La prévalence du diabète de type 2 augmente à travers le monde du fait de l’obésité et du vieillissement de la population. En France, cette prévalence est estimée à 14 % chez les plus de 65 ans et à 25 % pour les plus de 75 ans. Les médecins généralistes sont les médecins de premier recours dans la prise en charge du diabète. Les récentes recommandations de prise en charge du diabète de type 2 chez les sujets âgés préconisent d’ajuster la cible thérapeutique (niveau d’HbA1c) à l’état de santé du patient. Cependant, il peut s’avérer difficile pour les médecins généralistes d’estimer cet état de santé dans leur pratique courante. Une façon de faire est d’estimer l’âge apparent des patients par rapport à leur âge chronologique (font-ils plus vieux ou plus jeunes que leur âge, font-ils leur âge ?).Les objectifs de ce travail étaient 1) d’analyser la prise en charge médicale en soins primaires de sujets âgés diabétiques, en particulier l’association entre l’atteinte de la cible d’HbA1C personnalisée recommandée et la survenue d'événements cliniques majeurs ; 2) de déterminer si l’estimation de l'âge apparent est prédictive de la mortalité sur 3 ans de suivi.La cohorte S. AGES est une étude prospective multicentrique de patients de plus de 65 ans non institutionnalisés ayant une fibrillation auriculaire, un diabète de type 2 ou des douleurs chroniques. Trois ans de suivi étaient prévus. Des modèles logistiques mixtes ont été utilisés pour la plupart des analyses.D'avril 2009 à juin 2011, 760 médecins généralistes ont inclus 3434 patients : 1379, 983, 1072 dans la sous-cohorte douleurs chroniques, diabète et fibrillation auriculaire respectivement. Leur âge moyen était de 77,6 ± 6,2 ans et 56,6 % étaient des femmes. La plupart étaient autonomes, 70% n’avaient pas de troubles cognitifs et 20% des patients avaient un niveau d'études supérieur au baccalauréat.Dans la sous-cohorte diabète, la durée du diabète était de 11,3 ± 8,7 ans avec un taux d'HbA1c moyen de 6,9± 1,0% ; 20 % des patients avaient une complication macrovasculaire, 33 % une insuffisance rénale. La metformine était le premier traitement antidiabétique utilisé et 18 % des patients étaient sous insuline.Parmi les 747 patients analysés à l’inclusion, 551 (76,8 %) atteignaient leur cible d'HbA1C personnalisée recommandée. Au cours du suivi, 391 (52,3%) ont présenté un événement majeur. Parmi les patients qui n'ont pas atteint leur cible d'HbA1C personnalisée (par rapport à ceux qui l'ont atteint), le risque (OR) d'un événement clinique majeur était de 0,95 [IC 95% 0,69 - 1,31], p = 0,76. Les risques de décès, d'événements artériels et d'hospitalisations étaient respectivement de 0,88 [IC à 95% 0,40-1,94], p = 0,75, 1,14 [IC à 95% 0,71-1,83], p = 0,59 et 0,84 [IC à 95% 0,60 - 1,18], p = 0,32.Nos résultats n'ont montré aucune différence, de risque d’événement clinique majeur au cours du suivi entre les patients, qu'ils aient ou non atteint leur cible d’HbA1c recommandée.Parmi les 3434 patients inclus dans les 3 sous-cohortes, 3427 ont été classés en 3 catégories : faire leur âge, faire plus âgés ou plus jeunes. La dépression, la perte d’autonomie, l’insuffisance cardiaque et l’obésité était associés à un risque plus élevé de faire plus âgé, alors que l’absence de dépression, une autonomie conservée et un niveau d’études élevé était associé à un risque plus élevé de faire plus jeune. L'âge apparent était associé au risque de décès au cours du suivi de trois ans : les patients faisant leur âge ou plus âgés avaient un risque de décès plus élevé que ceux faisant plus jeunes : HR=1,27 (0,93-1,73) et 1,79 (1,16-2,76), respectivement (p = 0,008).Nos résultats soutiennent l'hypothèse qu'une stratégie plus permissive pour traiter le diabète de type 2 chez les patients âgés peut être mise en œuvre sans augmenter le risque d'événement clinique majeur. L'âge apparent peut être considéré comme un marqueur de l'état de santé rapide et facile en soins primaires. / Prevalence of type 2 diabetes mellitus is increasing worldwide and this trend is projected to persist because of the demographic shift (ageing population) and the obesity pandemic. Diabetes prevalence increases with age attaining 14% in people aged 65 years and over. Recent guidelines for the management of type 2 diabetes in the elderly recommend adjusting the therapeutic targets according to the patients’ health status. General practitioners (GPs) are the leading health professionals in charge of people with diabetes. In order to deliver appropriate medical care, GPs need to accurately assess the health status of their patients. However, in clinical practice it might be difficult for GPs to assess the health status of their patients routinely and they often rely on their intuitive clinical impression. The aim of this work was to describe the medical management of people aged 65 and older with type 2 diabetes followed up in the primary care. We particularly sought to assess the association between achieving the recommended personalized glycaemic targets (HbA1C) and the occurrence of major clinical events. Also, we sought to explore the relationship between GP estimation of the patient’ apparent age, as a simple tool to assess health status, and the risk of death in the next three years.Average age of all patients was 77.6±6.2 years and 56.6% were women. Most patients were independent and without cognitive impairment. Around 20% of patients had a high level of education. In the diabetes sub-cohort, the duration of diabetes was 11.3±8.7 years and the average HbA1c was 6.9±1.0%; 20% of patients had macrovascular complications and 33% had renal failure at baseline. Metformin was the most commonly used medication (62%) while insulin was used in 18% of patients. Concerning the association between glycaemic targets and major clinical events, data were available for 747 patients of whom 551 (76.8%) were in their recommended target. During the 3-year follow-up, 391 patients (52.3%) experienced a major clinical event but there was no difference between those who did not achieve their target and those who achieved it: odds ratio 0.95, 95% CI 0.69-1.31, p=0.76. These results suggest that a more permissive strategy to treat diabetes in the elderly could be implemented without increasing the risk of major clinical events. Among the 3434 included, 3427 patients were classified into one of three categories according to whether they looked their age or older or younger than their chronologic age. Depression, poor functional ability, heart failure and obesity were associated with a higher risk to look older whereas absence of depression, normal functional ability, higher educational level were associated with a higher risk of looking younger. Patients who looked their age or older had a higher risk of death than those who looked younger: hazard ratios 1.27 (95% CI 0.93–1.73) and 1.79 (95% CI 1.16–2.76), respectively (p=0.008). These results suggest that GPs integrate past medical history and deep knowledge of their patients to ascertain an apparent age, which may be considered as a marker of health status.

INTRODUCTION : La majorité des cancers survient chez la personne âgée. Cette population est hétérogène du fait de la prévalence de comorbidités, d’incapacités et de syndromes gériatriques contribuant à la fragilité. Ces éléments rendent complexe le choix de la stratégie thérapeutique à adopter. L’évaluation gériatrique approfondie (EGA) est recommandée pour évaluer la fragilité de ces patients. L’objectif général était d’identifier parmi les patients âgés de 70 ans et plus atteints de cancer, ceux qui présentaient un haut risque de morbi-mortalité afin de limiter les thérapeutiques agressives et proposer une prise en charge adaptée. Les objectifs spécifiques étaient : 1/d’identifier les facteurs oncologiques et paramètres de l’EGA conjointement associés au décès à 1 an, 2/d’identifier des profils de santé et de les valider sur la morbi-mortalité, 3/ d’évaluer la concordance entre 4 classifications de fragilité et de comparer leurs performances pronostiques. METHODES : ces travaux ont été réalisés à partir de la cohorte dynamique prospective ELCAPA (Elderly CAncer PAtient) qui inclut consécutivement tous les patients âgés de 70 ans et plus, avec un diagnostic de cancer solide ou hématologique et adressés en consultation d’oncogériatrie, dans 2 centres hospitalo-universitaires parisiens. Entre 2007 et 2012, 1 021 patients ont été inclus. Les critères de jugements étaient la mortalité globale à 1 an, les hospitalisations non programmées à 6 mois et la décision finale de traitement (curative, palliative). Nous avons analysé les facteurs associés au décès à 1 an de 993 patients à l’aide de modèles de Cox. Nous avons ensuite réalisé une analyse en classes latentes (ACL) sur cas-complets (n=821), avec analyses de sensibilité incluant les données manquantes (n= 1 021), puis selon le statut métastatique et validé cette typologie sur 375 nouveaux patients inclus dans la cohorte. La dernière étude a été réalisée sur 763 patients avec données complètes pour 4 classifications étudiées à l’aide de modèles de Cox (décès) et régression logistique (hospitalisations).RESULTATS: L’âge moyen était de 80,2 ans, 51,2% étaient des hommes, 21,4% avaient un cancer colorectal et 45% des métastases. Le nombre de comorbidités sévères (P≤0,05), la dénutrition (P<0,001), l’âge >80 ans (P≤0,05), le site tumoral et statut métastatique (P<0,001) étaient associés au décès à 1 an indépendamment de la perte d’autonomie (ADL ou PS) et de l’altération de la mobilité (GUG) (P<0,001). L’ACL nous a permis d’identifier 4 profils: ceux relativement en bonne santé [LC1, 28,3%], dénutris [LC2, 35,8%], avec troubles cognitifs et humeur [LC3, 15,1%] et globalement altérés [LC4, 20,8%]. Les comparaisons 2 à 2 ajustées montraient que les patients LC2, LC3 et LC4 avaient un risque de décès, d’hospitalisations et de décision palliative plus élevé que les LC1. Les patients LC4 avaient un risque de décès et de décision de traitement palliatif plus élevé que les patients LC2 et LC3. Aucune différence entre les LC2, LC3 et LC4 n’était observée pour les hospitalisations. La distribution des patients variait selon les 4 classifications, i.e., la typologie en classes latentes, la classification de Balducci, et les classifications SIOG 1 et 2 (P<0,001). La concordance entre ces 4 classifications était globalement faible à modérée. Pour le décès, la discrimination était bonne pour les 4 modèles (C≥0,70) avec des performances légèrement supérieures pour la classification SIOG 1. Pour les hospitalisations, les performances de ces 4 classifications étaient bonnes et similaires (C≥0,70). Aucune classification n’a montré de meilleures performances pour l’ensemble des cancers les plus fréquents. CONCLUSIONS : Nous avons montré l’utilité de l’EGA notamment de certains paramètres pour identifier parmi les patients âgés atteints de cancer, ceux qui sont « fragiles ». Des études sont nécessaires pour évaluer l’impact de l’EGA sur la morbi-mortalité et la qualité de vie de ces patients. / INTRODUCTION: The majority of cancers are diagnosed in the elderly. This population is heterogeneous due to the prevalence of comorbidities, disability and geriatric syndromes that contribute to frailty. These elements make the decision complex as well as the choice of the optimal therapeutic strategy. Geriatric assessment (GA) is recommended to assess frailty in older patients with cancer. The aim of this thesis was to identify among patients aged ≥70 years who had solid or hematologic malignancies, those with a higher risk of morbidity and mortality, to limit aggressive treatments, and improve their management. Specific objectives were : 1/ to identify both cancer-related factors and CGA findings associated with 1-year mortality, 2/ to identify health profiles based and validate these profiles on morbimortality, and 3/ to compare agreement among four frailty classifications based on GA findings and to compare their performance in predicting 1-year overall mortality and 6-month unscheduled admissions.METHODS: These various works were carried out from the prospective ELCAPA (ELderly CAncer PAtient) cohort study that includes consecutive patients aged 70 years or older who had newly diagnosed solid or hematologic malignancies and were referred to two geriatric oncology clinics in teaching hospitals in the Paris urban area, France. Between 2007 and 2012, 1021 patients were included. The primary outcomes included 1-year overall mortality, 6-month unscheduled hospitalizations, and the final planned treatment decision (curative, palliative). We assessed factors associated with 1-year overall mortality among 993 patients using Cox models. Then, we performed a complete-cases latent class analysis (LCA, n=821) with the following sensitive analyses: among patients with missing data (n=1 021), according to metastatic status, and then validating our typology in a different patient sample of the ELCAPA cohort (n=375). Finally, the last study included 763 patients with complete data for the 4 studied classifications using Cox models (mortality) and logistic regression models (hospitalizations).RESULTS: Mean age was 80.2 years, 51.2% were male, 21.4% had a colorectal cancer and 45% a metastatic disease. A higher number of severe comorbidities (P<0.05), malnutrition (P<0.001), age >80 years (P<0.05), tumor site and metastatic status (P<0.001) were associated with death independently from impaired ECOG-PS (P<0.001), ADL (P<0.001), and GUG (P<0.001). LCA displayed 4 health profiles: those relatively healthy [LC1, 28.3%], malnourished [LC2, 35.8%], with cognitive and/or mood impairments [LC3, 15.1%], and gloablly impaired [LC4, 20 8%]. In adjusted pairwise comparisons, compared to LC1, the three other LCs were associated with higher risks of palliative treatment, death, and unplanned admission. LC4 was associated with 1-year mortality and palliative treatment compared to LC2 and LC3. For unplanned admissions, no differences were demonstrated across these three LCs. Patient distribution differed significantly across the four classifications, i.e., Latent class Typology, Balducci, SIOG1 and SIOG2 (P<0.001). Agreement between these four classifications was globally poor to moderate. For mortality, discrimination was good for the 4 models (C-index ≥0.70) with slightly better performance for SIOG 1-model. For hospitalizations, performance was good and close between the four models (C-index ≥0.70). None of the four classifications performed best for all the three tumor sites.CONCLUSIONS: We showed the usefulness of GA and especially some GA-parameters to identify among older patients, those who are frail. Intervention studies are needed to assess the impact of GA on morbi-mortality and quality of life of those patients.

Les sujets résidant dans les établissements d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) sont fréquemment exposés à une polypathologie et sont polymédiqués, ce qui augmente le risque de prescriptions potentiellement inappropriées (PPI) et ainsi le risque d'événements iatrogènes tels que le décès et l'hospitalisation. La plupart des études réalisées en France sur la PPI se sont focalisées sur des classes médicamenteuses précises, et peu ont évalué l'impact des caractéristiques structurelles et organisationnelles des EHPAD sur la PPI des résidents, indépendamment des caractéristiques individuelles. Cette thèse a eu pour objectif de développer un nouvel indicateur de PPI, reflétant au mieux la prise en charge médicamenteuse globale des résidents d'EHPAD. Les travaux de thèse ont été réalisés sur un échantillon issu de l'étude IQUARE (Impact d'une démarche QUAlité sur l'évolution des pratiques et le déclin fonctionnel des REsidents), étude quasi expérimentale (NCT01703689) évaluant l'impact d'une intervention basée sur l'éducation gériatrique du personnel de l'EHPAD sur des indicateurs de qualité des soins. Dans un premier temps, nous avons construit un outil original de détection de PPI, combinant des critères explicites et implicites, identifiant 71% des résidents avec une PPI à l'inclusion. Des caractéristiques organisationnelle (accès à un avis psychiatrique) et structurelle (présence d'une unité de soins spécialisée) de l'EHPAD expliquaient une part de cette PPI. Dans un second temps, afin de valider la pertinence de cet outil, nous avons évalué l'impact clinique de la PPI sur la survenue d'événements indésirables au cours du suivi. Nous n'avons pas retrouvé de risque augmenté de décès ou d'hospitalisation. Enfin, l'intervention gériatrique générale de l'étude IQUARE a significativement réduit la PPI des résidents à 18 mois. Ces travaux ont fourni des éléments importants à prendre en considération, lors de la construction de nouvelles études visant à modifier les pratiques de prescription et à réduire le nombre de médicaments prescrits chez les résidents d'EHPAD, mais aussi pour déterminer l'impact clinique de ces changements. / Older people living in nursing homes (NHs) suffer from numerous comorbidities and functional decline. Polymedication is frequent in this population. This increases the risk of potentially inappropriate drug prescribing (PIDP), which can lead to adverse drug events such as falls and hospitalization. Most French studies did not examine PPI with a global perspective, but focused on specific drug classes. Moreover, few studies have investigated, irrespective of the individual characteristics of residents, the structural and organizational characteristics of nursing homes on the quality of drug prescribing. Thesis work aimed to develop a new indicator of PIDP, which best reflects the global medication use of residents. Thesis works have been performed using the data of the IQUARE study (Impact d'une démarche Qualité sur l'évolution des pratiques et le déclin fonctionnel des REsidents), a quasi-experimental study (trial registration number: NCT01703689) investigating the impact of an intervention based on geriatric education with NH staff on quality indicators of care. First, we developed an indicator of PIDP, combining explicit and implicit criteria, identifying 71% of PIDP in NH residents at baseline. NH organizational (access to psychiatric advice and/or to hospitalization in a psychiatric unit) and structural (presence of a special care unit for dements) variables explained part of PIDP. In a second part, in order to validate the usefulness of this PIDP detection tool, we verified the long-term clinical impact of PIDP on adverse outcomes (death, number of hospitalizations...). We did not find any significant association between PIDP and death, nor between PIDP and number of hospitalizations. Finally, the general intervention implemented in the IQUARE study significantly reduced PIDP among NH residents at 18-month follow-up. Our research has provided important aspects that should be consider when constructing further new studies seeking to change prescribing patterns and to reduce the total number of drugs taken, but also to determine the final impact of these changes on clinical outcomes.

Les bases de données des plans d’assurance maladie permettent de reconstruire l’évolution des patients dans le système de soins sans influencer le comportement du prescripteur ou du patient. Les troubles dépressifs sont largement étudiés en population générale, ils ont cependant fait l’objet d’une attention tardive chez le sujet âgé. Malgré les singularités de la dépression chez les sujets âgés, les traitements demeurent efficaces dans cette population. L’objectif de ce travail était d’utiliser une base de données de remboursements afin de comparer la prise en charge de la dépression chez les sujets âgés de 65 ans et plus et les adultes plus jeunes. Nous avons comparé 6 316 sujets dépressifs âgés à 25 264 sujets dépressifs adultes plus jeunes, en termes d’initiation et de durée de traitement antidépresseur. Comparé à l’échantillon plus jeune, notre échantillon de sujets âgés est apparu sous-traité alors que les sujets âgés initiant un traitement semblaient mieux y adhérer. La présence de comorbidités favorisait l’initiation d’un traitement sans être associé à une durée de traitement différente. De plus, une amélioration du remboursement des médicaments dans notre population fut concomitante d’un allongement de la durée de traitement chez les sujets âgés. Ces résultats, supportés par d’autres études plus classiques, suggèrent que la déviation ? de données collectées à des fins autres que la recherche épidémiologique est une approche permettant d’étudier des cohortes de patients en conditions réelles de prescription, de décrire des groupes spécifiques de patients et de mesurer des expositions médicamenteuses ainsi que de potentiels impacts de politiques de santé. / Healthcare databases allow exhaustive and strictly observational follow-up of patients in the healthcare system. Mood disorders are well described in the literature, but depressed elderly raised less concern. In this work, we have developed methods and strategies allowing the comparison of the management of depression between elderly people and their younger adult counterpart. Aging was associated with lower treatment rates and higher comorbidities. Conversely, in both age groups, the presence of comorbid condition mitigated the risk of being untreated. Besides, in any age group, having comorbid condition was not found associated with difference in persistence rate to antidepressants. Implementation of Medicare Part D was associated with substantial improvement in treatment of older adults with depression. Supported by other field studies, our results show that valuable data can be derived from healthcare databases. The full potential of this rich computerized database has yet to come.

L'objectif de ce travail était d'étudier l'évolution des symptômes dépressifs (SD) chez 2590 sujets âgés français, issus de la population générale et suivis pendant 20 ans entre 1988 et 2008. Une méthode d'analyse du changement fondée sur l'identification de trajectoires individuelles de développement a été utilisée afin de tenir compte de l'hétérogénéité pressentie dans cette population. Les facteurs et évènements évolutifs associés aux trajectoires de SD ont été étudiés. Nous avons identifié cinq trajectoires d'évolution de SD entre 1988 et 2008 et trois trajectoires entre 65 et 104 ans. La majorité des individus ne présentait pas ou peu de SD au cours des 20 ans de suivi. Cependant, environ une personne sur dix suivait une trajectoire compatible avec un diagnostic de dépression chronique. Les antécédents psychiatriques, la polymédication, les comorbidités somatiques et la perte d'autonomie étaient des facteurs fortement prédictifs de dépression " émergente " ou " persistante ". Le veuvage apparaissait être un facteur protecteur d'appartenance à la trajectoire de dépression " persistante " pour les femmes uniquement. L'entrée en institution et le décès étaient plus fréquents dans les trajectoires les plus défavorables. Les trajectoires de SD étaient significativement associées aux trajectoires de consommation d'antidépresseur. Notre travail confirme l'hétérogénéité de l'évolution des symptômes dépressifs en population âgée. Il alerte sur la prévalence préoccupante de la chronicité et aide à déterminer des sujets à plus haut risque d'évolution défavorable qui pourraient faire l'objet d'actions de prévention.

La duodenopancréatectomie céphalique (DPC) représente le seul traitement potentiellement curateur des adénocarcinomes de la tête du pancréas, qui sont souvent révélés par un ictère. La chirurgie chez le patient ictérique est grevée d'une morbi-mortalité conséquente. Dans des études animales il a été retrouvé un bénéfice au drainage biliaire pré-opératoire ; bénéfice qui reste controversé chez l'homme. Le but de notre premier travail était d'analyser l'impact du drainage biliaire préopératoire sur les complications globales et infectieuses après DPC. C'est en 1935 que Whipple a rapporté les premiers résultats de l'intervention qui porte son nom. Depuis le taux de mortalité opératoire est inférieur à 4% dans la plupart des grandes séries, mais le taux de complication reste élevé, avoisinant les 50%. Notre deuxième travail s'est intéressé aux facteurs de risques des deux principales complications après DPC, la fistule pancréatique et la gastroparésie. Le bénéfice de la DPC chez le sujet âgé est une question récurrente dans la littérature : est-il licite de proposer une intervention chirurgicale avec un taux de complications non négligeable et dont le bénéfice attendu est faible chez un groupe de patients ayant une espérance de vie limitée ? Le but de notre troisième travail était de déterminer si un âge supérieur à 70 ans pouvait influencer les suites opératoires de la DPC. L'ensemble de ce travail nous a permis de mieux comprendre les conséquences d'une technique chirurgicale particulière. Par ailleurs il est nécessaire à tout chirurgien de connaître les complications inhérentes à tout geste chirurgical afin d'en prévenir la survenue et surtout d'en informer le patient.

L’immunité cellulaire T est probablement la plus affectée par le vieillissement de l’être humain avec un retentissement sur les déficiences immunitaires au niveau humoral comme au niveau cellulaire. Elle contribue à une augmentation de la susceptibilité des sujets âgés aux maladies infectieuses, à l’auto-immunité, au cancer et à la baisse de la réponse vaccinale mais son intrication avec les pathologies notamment chroniques est mal connue.Notre travail s’est intéressé aux temps précoces de l’activation cellulaire T et à la mise au point d’un modèle permettant l’évaluation de la capacité d’activation des lymphocytes T vis-à-vis de surfaces recouvertes d’anticorps activateurs (Ac antiCD3) ou non (Ac antiHLA-ABC), observés en microscopie IRM.Ce modèle nous permet de montrer que l’étalement des lymphocytes T sur les surfaces est précédé d’ondulations verticales de la membrane générant des contacts transitoires durant environ 1 minute et que la cinétique d’étalement est ensuite sept à huit fois plus rapide sur les surfaces supposées activatrices. D’autre part, avec des dilutions successives des Ac antiCD3 sur les lamelles, l’aire moyenne de la zone de contact des lymphocytes T est fortement corrélée aux réponses prolifératives mesurées avec le test de prolifération lymphocytaire standard au CFSE.Ce modèle permet également l’observation en microscopie à fluorescence de différentes protéines phosphorylées des cascades de signalisation. L’étude de la fluorescence des cellules T purifiées, fixées et marquées par l’Ac anti-phospho-Erk en fonction des dilutions d’Ac antiCD3 sur la lamelle permet d’objectiver une décroissance de la moyenne de fluorescence avec les dilutions.Notre modèle a l’avantage d’étudier les temps précoces de l’activation. Il pourrait s’appliquer à l’étude de l’immunosénescence. Ainsi l’étude du contact entre une cellule T et des surfaces activatrices pourrait s’avérer être une méthode simple et utile d’exploration précoce de l’activation de lymphocytes T en pratique clinique.L’application de notre modèle à l’étude de l’immunité du sujet âgé est en cours dans le cadre d’une étude prospective comparative de sujets âgés malades et de sujets âgés « sains » recrutés selon les critères du « senieur protocole ».En conclusion, il s’agit d’un travail d’approche mixte à la fois fondamentale et clinique permettant d’étudier les phénomènes d’immunosénescence et leur lien avec la pathologie. / Our work was focused on early events in T cell activation and has proposed a model system for the Interference reflection microscopy-based monitoring of T lymphocytes activation by antibodies coated-surfaces, either with activating anti-CD3 or control anti-HLA-ABC.Our system has allowed to observe that T cell spreading on surfaces is preceded by vertical membrane undulations, generating transient contacts with the underlying surface for approximately 1 minute, and that spreading kinetics of are seven to eight times faster when activating antibodies are involved. At increasing dilutions of antiCD3 Ab on surfaces, the contact area formed between T lymphocytes and activating surfaces is linearly correlated to proliferative responses, as measured by CFSE labelling. Our system allowed also the direct observation, by fluorescent microscopy, of signaling-dependent protein phosphorylation. T cells exposed to decreasing concentrations of antiCD3 had lower phospho-Erk levels, as shown upon fixation and anti-phospho-Erk labeling. Allowing the study early events in T cell activation, our model could be applied to the study of immunosenescence. To monitor contacts between T cells and activating surfaces could be a simple and useful method for early exploration of T lymphocytes activation in clinical practice.We are currently carrying out a comparative prospective study on old sick and healthy subjects, recruited according to " senior protocol " criteria. In conclusion, our work represents a fundamental and clinical mixed approach for the study of immunosenescence-related phenomena and their link with pathologies.

Rationnel : La vitesse d'onde de pouls (VOP) est une méthode non invasive d'estimation de la rigidité artérielle. Les recommandations internationales établissent que la VOP est un marqueur puissant du risque cardiovasculaire (CV). La corrélation entre la pression artérielle périphérique et la VOP et leurs influences respectives sur la mortalité ont été peu étudiés chez les sujets âgés. Notre objectif était d'analyser cette corrélation chez les sujets institutionnalisés de plus de 80 ans. Méthodes : PARTAGE (valeur prédictive de la pression artérielle et de la rigidité artérielle chez institutionnalisé la population très âgée) est une étude de cohorte suivant pendant 2 ans 1130 sujets de plus de 80 ans institutionnalisés dans 72 centres en France et en Italie. La corrélation entre pression artérielle systolique et diastolique (PAS et la PAD) et la VOP (mesuré avec un tonomètre PulsePen ®) a été étudié chez 1071 sujets ayant des données de VOP. Résultats : La corrélation entre la PA et la VOP dans notre étude est significative mais faible. Les coefficients de corrélation sont de 0,24 pour la corrélation PAS clinique-VOP, 0,26 pour la corrélation PP-VOP, et 0,30 pour la corrélation PA automesure-VOP. La corrélation est systématiquement plus élevée chez les femmes mais sans atteindre la significativité. Le niveau de corrélation est inversement proportionnel à l'âge : les corrélations les plus fortes sont retrouvées dans la population la plus jeune. Le traitement antihypertenseur n'a pas d'impact sur la corrélation. Conclusion : La faiblesse de la corrélation montre que la PA et la VOP expriment différents phénomènes physiopathologiques de la rigidité artérielle. L'analyse longitudinale de l'étude PARTAGE, mise en perspective avec ceux trouvés dans nos travaux, pourraient permettre de proposer la VOP comme une méthode complémentaire, voire alternative, à la mesure de la PA dans l'évaluation du risque CV dans la population des sujets très âgés / Background: Carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) provides a comprehensive non-invasive assessment of arterial stiffness. PWV is now established as a strong marker of cardiovascular disease. The correlation between peripheral blood pressure and PWV and their respective influences on mortality have been poorly studied in the elderly. Our objective was to analyze this correlation in nursing home residents over 80 years of age. Results could ultimately be helpful in implementing strategies for diagnosis and long-term follow-up of the very elderly population. Methods: The PARTAGE (Predictive value of blood pressure and ARTerial stiffness in institutionalized very AGEd population) study is a 2-year cohort study of 1130 subjects living in 72 nursing homes in France and Italy. The correlation between baseline systolic and diastolic blood pressure (SBP and DBP) and baseline PWV (measured with a PulsePen® tonometer) was studied in 1071 subjects with available PWV measurements. Results: Correlations between peripheral blood pressure and PWV were significant but weak: r=0.24 for self-measured SBP, r=0.30 for casual SBP, r=0.11 for self measured DBP, r=0.14 for casual DBP and r=0.26 for casual pulse pressure (PP). A trend for a weaker correlation was observed in the higher age group for self measured SBP and in the lower ADL group for self measured SBP and DBP. The correlations were systematically higher in women compared to men (but did not reach statistical significance) and lower with advanced age group. The correlation was not impacted by antihypertensive. Conclusion: These findings suggest that SBP, DBP and PWV provide different information in the very elderly. The prospective, longitudinal, long term PARTAGE study results will allow further insight; provide additional in-depth information regarding the respective prognostic value of these two measurement methods. NCT00901355

Contexte : Les sujets âgés représentent un groupe d’âge dont la proportion ne cesse d’augmenter. Ainsi, la lutte contre la sédentarité et la pratique d’une activité physique régulière demeure l’une des principales mesures qui devrait être privilégiée chez les seniors. L’objectif principal de ce travail était de déterminer les effets d’un nouveau protocole de réentraînement en endurance sur ergocycle alternatif « le Programme d’Entraînement Personnalisé sur Cycle à charge constante avec Récupération intermittente » (PEP’C-R) sur les paramètres d’endurance et cardio-respiratoires maximaux chez des seniors de plus de 70 ans. Les objectifs secondaires étaient de déterminer les effets du PEP’C-R sur la fonction vasculaire et les performances cognitives. Résultats : le PEP’C-R permet une amélioration significative des paramètres d’endurance et cardio-respiratoires maximaux et permet aussi d’améliorer la fonction vasculaire et les performances cognitives. Conclusion : Les résultats apportés par ce travail permettront de diffuser le PEP’C-R chez les seniors en bonne santé et ceci dans le cadre de la prescription de programmes de réentraînement à l’effort. / Background: Older adults constitute one of the most rapidly growing population groups. Consequently, avoiding an inactive lifestyle and encouraging regular physical activity remains one of the main measures that should be promoted for older adults. The main objective of our study was to determine the effects of a new lightweight protocol including recovery bouts called: “The Intermittent Aerobic Training Program with Recovery bouts” (IATP-R - PEP’C-R in French) for seniors over 70 on maximal cardiorespiratory and endurance parameters. The secondary objectives were to determine the effects of IATP-R on vascular function and cognitive performances. Results: Our results showed that this new “IATP-R” training protocol permits to achieve a significant improvement in both endurance parameters and maximal cardio-respiratory parameters. In addition, the IATP-R permits to improve the vascular function and cognitive performances. Conclusion: The results of this study could be useful to implement this new IATP-R protocol for healthy older adults over 70. This would also be within the framework of prescribing training programs.

Contexte : Un accès adéquat aux aliments sains dans les environnements résidentiels peut contribuer aux saines habitudes alimentaires. Un tel accès est d’autant plus important pour les personnes âgées, où les changements associés au vieillissement peuvent accentuer leur dépendance aux ressources disponibles dans le voisinage. Cependant, cette relation n’a pas encore été établie chez les aînés. Objectifs : La présente thèse vise à quantifier les associations entre l’environnement alimentaire local et les habitudes alimentaires de personnes âgées vivant à domicile en milieu urbain. La thèse s’est insérée dans un projet plus large qui a apparié les données provenant d’une cohorte d’aînés québécois vivant dans la région métropolitaine montréalaise avec des données provenant d’un système d’information géographique. Trois études répondent aux objectifs spécifiques suivants : (1) développer des indices relatifs de mixité alimentaire pour qualifier l’offre d’aliments sains dans les magasins d’alimentation et l’offre de restaurants situés dans les quartiers faisant partie du territoire à l’étude et en examiner la validité; (2) quantifier les associations entre la disponibilité relative de magasins d’alimentation et de restaurants près du domicile et les habitudes alimentaires des aînés; (3) examiner l’influence des connaissances subjectives en nutrition dans la relation entre l’environnement alimentaire près du domicile et les habitudes alimentaires chez les hommes et les femmes âgés. Méthodes : Le devis consiste en une analyse secondaire de données transversales provenant de trois sources : les données du cycle 1 pour 848 participants de l’Étude longitudinale québécoise « La nutrition comme déterminant d’un vieillissement réussi » (2003-2008), le Recensement de 2001 de Statistique Canada et un registre privé de commerces et services (2005), ces derniers regroupés dans un système d’information géographique nommé Mégaphone. Des analyses bivariées non paramétriques ont été appliquées pour répondre à l’objectif 1. Les associations entre l’exposition aux commerces alimentaires dans le voisinage et les habitudes alimentaires (objectif 2), ainsi que l’influence des connaissances subjectives en nutrition dans cette relation (objectif 3), ont été vérifiées au moyen d’analyses de régression linéaires. Résultats : Les analyses ont révélé trois résultats importants. Premièrement, l’utilisation d’indices relatifs pour caractériser l’offre alimentaire s’avère pertinente pour l’étude des habitudes alimentaires, plus particulièrement pour l’offre de restaurants-minute. Deuxièmement, l’omniprésence d’aspects défavorables dans l’environnement, caractérisé par une offre relativement plus élevée de restaurants-minute, semble nuire davantage aux saines habitudes alimentaires que la présence d’opportunités d’achats d’aliments sains dans les magasins d’alimentation. Troisièmement, un environnement alimentaire plus favorable aux saines habitudes pourrait réduire les écarts quant à la qualité de l’alimentation chez les femmes ayant de plus faibles connaissances subjectives en nutrition par rapport aux femmes mieux informées. Conclusion : Ces résultats mettent en relief la complexité des liens entre l’environnement local et l’alimentation. Dans l’éventualité où ces résultats seraient reproduits dans des recherches futures, des stratégies populationnelles visant à résoudre un déséquilibre entre l’accès aux sources d’aliments sains par rapport aux aliments peu nutritifs semblent prometteuses. / Context: Adequate access to healthful foods in residential environments may contribute to healthful dietary practices. Such access is important for older adults where changes associated with aging may accentuate their dependence on resources available in their residential neighborhood. However, this relationship has not been established for seniors. Objectives: This thesis aims to quantify associations between the local food environment and dietary patterns of independent urban-dwelling older adults. The thesis is part of a larger project involving the linkage of data from a cohort of Québec seniors living in the Montréal metropolitan area and data from a geographic information system. Three studies addressed the following specific objectives: (1) to develop relative indices of local-area food sources outlets to qualify stores potentially selling healthful foods and supply of restaurants in neighborhoods that were part of the study area, (2) to quantify associations between the relative availability of food stores and restaurants in residential area and dietary patterns of members of the cohort, (3) to examine the influence of subjective nutrition knowledge in the relationship between the residential food environment and dietary patterns among older men and women. Methods: Cross-sectional analysis of data from three different sources was performed: (1) person-level data on 848 participants from cycle 1 of the Québec Longitudinal Study on Nutrition and Successful Aging , (2) 2001 Census data from Statistics Canada and (3) data from private businesses and services registry (2005), these two gathered in a geographic information system called Megaphone. Nonparametric bivariate analyses were applied to address objective 1. Associations between exposure to residential-area food sources and dietary patterns (objective 2), as well as moderating effect of nutrition knowledge (objective 3), were tested using linear regression analyses. Results: Analyses revealed three important results. First, the use of relative indices to characterize availability of local-area food sources is relevant to the study of dietary patterns, particularly regarding the supply of fast food restaurants. Second, the ubiquity of unfavorable aspects in the food environment, characterized by relatively higher fast food restaurants offer seem more detrimental to healthful eating habits that the presence of opportunities to buy healthful foods in food stores. Third, a residential food environment more favorable to healthful dietary patterns could reduce disparities in diet quality between women with low nutrition knowledge compared to women more knowledgeable. Conclusion: These results highlight the complex links between local environment and diet. If findings can be replicated in future research, population-based strategies to address an imbalance between accessibility to healthful food sources relative to unhealthful food sources, would be promising.