INTRODUÇÃO: A falência intestinal constitui uma grave entidade patológica. Uma das opções para estes casos complexos, como a síndrome de Gardner e a dismotilidade intestinal, é o transplante multivisceral modificado (TxMvm). A literatura científica ainda carece de um modelo experimental animal para o TxMvm, além do estudo de seus efeitos hemodinâmico e metabólico. A análise foi feita em dois dos três tipos de TxMvm: na evisceração maior e no modelo de preservação esplênica. Essas técnicas levam a grandes modificações anatômicas e hemodinâmicas que, somadas ao processo de evisceração esplâncnica, contribuem para redução da pré-carga e consequentemente do débito cardíaco (DC). O objetivo geral é descrever um modelo de evisceração das duas técnicas utilizadas no TxMvm em porco. O específico é descrever e comparar as alterações hemodinâmicas e metabólicas sistêmicas e regionais da evisceração abdominal nestas duas técnicas. MÉTODO: Foram utilizados 14 suínos (Landrace), pesando de 28 a 30 kg, que foram anestesiados, submetidos à ventilação mecânica e monitorizados hemodinamicamente. Os animais foram divididos aleatoriamente em dois grupos: grupo 1 (n=8), submetido à evisceração completa dos órgãos intra-abdominais, com exceção do fígado, e grupo 2 (n=6), submetidos à mesma evisceração com preservação esplênica. As variáveis hemodinâmicas foram obtidas através de cateter na aorta torácica e um cateter de Swan-Ganz. A avaliação da perfusão esplâncnica foi realizada com cateteres posicionados nas veias porta e hepática, e através de fluxômetro ultra-sônico. A oferta, o consumo e as taxas de extração sistêmica, hepática e esplâncnica de oxigênio foram calculados por meio de fórmulas padrão. Amostras de histologia hepática para avaliação mitocondrial, de apoptose e de imunohistoquímica foram colhidas durante todo o protocolo experimental, assim como sangue para análises gasométrica e bioquímica. RESULTADOS: Embora não tenha havido diferença significativa entre os grupos na análise transversal, na longitudinal a DO2 apresentou diferença significativa no grupo 1 a partir do T120, e no grupo 2, a partir do T60. Houve queda sustentada do consumo de oxigênio (VO2) em ambos os grupos. A extração de oxigênio hepático (TEO2 hep) também decaiu, mas com recuperação em T180 no grupo 2, enquanto no grupo 1, o VO2 hepático apresenta queda significativa. A variável S4 apresenta alteração significativa ao fim do estudo. Não houve diferença quanto às análises histológicas e imunohistoquímica. CONCLUSÃO: O modelo descrito nesta tese foi efetivo em observar as alterações hemodinâmicas, metabólicas e histopatológicas da evisceração em ambas as técnicas do TxMvm. A evisceracão abdominal foi associada a alterações hemodinâmicas sistêmicas e regionais significativas. Apesar da redução do DC, os marcadores metabólicos e bioquímicos de lesão hepática permaneceram inalterados ao final do estudo / INTRODUCTION: Intestinal failure is a very severe pathology consequence of some diseases such as Gardner\'s syndrome and intestinal motility disorder. There are some treatment options, one of them is the modified multivisceral transplantation (TxMvm). There is no description in scientific literature about an experimental animal model for TxMvm and the study of its hemodynamic and metabolic effects. This assignment was done in two of the three types of TxMvm: in major evisceration and in splenic preservation model. These techniques lead to major anatomical and hemodynamic modifications that, together with the splanchnic evisceration process, contribute to reduction in preload and consequently cardiac output (CO). The general objective is to describe a model of evisceration of two techniques used in TxMvm in pork. The specific objective is to describe and compare the hemodynamic and systemic and regional metabolic changes of abdominal evisceration in these two techniques. METHOD: Fourteen pigs (Landrace) weighing 28 to 30 kg were used, which were anesthetized, submitted to mechanical ventilation and monitored hemodynamically. The animals were randomly assigned to two groups: group 1 (n = 8), submitted to complete evisceration of intra-abdominal organs, with the exception of liver, and group 2 (n = 6), submitted to the same evisceration with splenic preservation. Systemic and regional hemodynamics were evaluated using Swan-Ganz, ultrasonic flowprobes, and arterial catheters. Serial blood samples were collected for blood gas, electrolyte and serum chemistry analysis. Systemic, hepatic and splanchnic O2-derived variables were also calculated. Liver histological samples for mitochondrial evaluation, apoptosis and immunohistochemistry were collected throughout the experimental protocol. RESULTS: Although there was no significant difference between the groups in the transversal analysis, in the longitudinal one, DO2 (oxygen delivery) presented a significant difference in group 1 from T120, and in group 2, from T60. There was a sustained decrease in oxygen consumption (VO2) in both groups. Hepatic oxygen extraction (TEO2 hep) also declined, but recovered in T180 in group 2, whereas in group 1, hepatic VO2 presented a significant decrease. Variable S4 presented a significant change at the end of the study. There was no difference regarding histological and immunohistochemical analyzes. CONCLUSION: The model described in this thesis was effective in observing the hemodynamic, metabolic and histopathological changes of evisceration in both TxMvm techniques. Abdominal evisceration was associated with significant systemic and regional hemodynamic changes. Despite the reduction in CO, the metabolic and biochemical markers of liver injury remained unchanged at the end of the study

La transplantation d'organe est le meilleur traitement en cas de défaillance terminale d'un organe vital. Cependant, la survie sur le long terme est limitée par la perte inexorable de la fonction des greffons. Cette dernière est attribuée à l'inflammation microvasculaire (1MV) causée par la réponse anticorps contre les alloantigènes (rejet humoral chronique (RHC)). En analysant une cohorte de 129 transplantés rénaux présentant de l'1MV sur une biopsie de greffon, nous avons trouvé que, dans la moitié des cas, les lésions n'étaient pas médiées par les anticorps. Chez ces patients, des études génétiques ont révélé une prévalence plus élevée de « mismatches » entre les molécules HLA de classe 1 (HLA-1) du donneur et les « Killer-cell immunoglobulin-receptors » (K1R) inhibiteurs des NK du receveur. Nous avons émis l'hypothèse que la nature allogénique de l'endothélium du greffon pouvait créer un « pseudo-missing-self ». De ce fait, les NK du receveur, exposés à des stimuli inflammatoires, ne reçoivent plus les signaux inhibiteurs transmis par le HLA-1 de la part des cellules endothéliales du donneur. Dans un modèle de co-culture de cellules endothéliales et de NK humains, nous avons démontré que l'absence d'un ligand HLA-1 du soi sur la cellule endothéliale peut activer les NK. Cette activation dépend de la voie mTOR dans les NK, qui peut être bloquée par la rapamycine, un inhibiteur de mTORC1 disponible en clinique. Enfin, nous avons confirmé l'existence de rejets NK induit par le « missing-self » et leur sensibilité à la rapamycine dans un modèle murin de transplantation cardiaque. Notre travail identifie un nouveau type de rejet chronique, exclusivement médié par l'immunité innée, les NK, ayant le même impact délétère sur la survie des greffons que le RHC. Cependant, alors qu'il n'y a pas de traitement disponible pour le RHC, les inhibiteurs de mTOR préviennent efficacement le développement de lésions dans un modèle murin de rejet vasculaire chronique induit par le « missing self » / Organ transplantation is the best treatment for terminal organ failure. However, long-term outcome of organ transplantation remains limited by inexorable loss of graft function, which the prevalent dogma links to the microvascular inflammation (MVI) triggered by the recipient's antibody response against alloantigens (antibody-mediated chronic rejection, AMR). Analysing a cohort of 129 renal transplant patients with MVI on graft biopsy, we found that, in half of the cases, histological lesions were not mediated by antibodies. In these patients, genetic studies revealed a higher prevalence of mismatches between donor HLA-I and inhibitory Killer-cell immunoglobulin-receptors (KIR) of recipient's NK cells. We hypothesized that the allogeneic nature of graft endothelium could create a "pseudo-missing self" situation, thereby the recipient's NK cells exposed to inflammatory stimuli would not receive HLA I-mediated inhibitory signals from donor endothelial cells. In co-culture experiments with human NK cells and endothelial cells, we demonstrated that the lack of self HLA-I on endothelial cells can activate NK. This activation triggers mTOR pathway in NK, which can be blocked by rapamycin, a commercially available inhibitor of mTORC1. Finally, we confirmed the existence of missing self-induced rejection and its sensitivity to mTOR inhibition in a murine heart transplantation model. Our work identifies a new type of chronic rejection, exclusively mediated by innate NK cells, with the same detrimental impact on graft survival as AMR. However, while no therapy is available for AMR, mTOR inhibitors efficiently prevent the development of lesions in murine models of NK cell-mediated chronic vascular rejection

L’ischémie/reperfusion (I/R) induit des lésions impliquées dans la physiopathologie de la transplantation cardiaque où elles contribuent à augmenter le rejet de greffe. Le stress induit par l’ischémie entraîne la libération d’ATP conduisant à l’activation de récepteurs purinergiques (P2R) dont l’expression est établie au niveau cardiaque et immunitaire. L’objectif de ce travail a été d’explorer l’effet de la signalisation P2R sur le phénotype des cellules dendritiques (DCs) et la réponse des cardiomyocytes (CM) à l’I/R. Nous avons montré que la récepteur P2Y11 (P2Y11R) avait une action immunomodulatrice sur les DCs en diminuant la sécrétion d’IL-6 et IL-12 et en inhibant la polarisation de la réponse adaptative vers Th1. Le post-conditionnement pharmacologique ciblant P2Y11R a apporté une protection efficace sur les CM en limitant le stress oxydant et en activant la PKCe connue pour inhiber l’ouverture du mPTP. Les effets protecteurs et immunomodulateurs de P2Y11R se sont confirmés in vivo en diminuant le rejet allogénique dans un modèle murin de transplantation cardiaque hétérotopique. Nos résultats suggèrent que P2Y11R pourrait être une cible thérapeutique apportant des effets bénéfiques en transplantation cardiaque. / Ischemia/reperfusion (I/R) injuries are involved in the pathophysiology of heart transplantation where they will increase graft rejection. Ischemia generates cellular stress leading to ATP release in the extracellular medium that may activate purinergic receptors (P2R) expressed by cardiomyocytes and immune cells. Therefore, these receptors may play important regulatory roles. The aim of this study was to investigate the effect of P2R signaling on dendritic cells phenotype (DCs) and cardiomyocyte (CM) response to I/R. We showed that P2Y11 receptor (P2Y11R) exhibited an immunomodulatory role in DCs by decreasing release of IL-6 and IL-12 and inhibiting polarization of the adaptive response towards Th1. Pharmacological post-conditioning targeting P2Y11R provided effective protection to CM by limiting oxidative stress and activating PKCe known to inhibit the opening of the mPTP. The protective and immunomodulatory effects of P2Y11R stimulation were confirmed in vivo by the decrease of allogeneic acute rejection in a murine model of heterotopic heart transplantation. In conclusion, our results strongly suggest that P2Y11R may be a promising therapeutic target providing beneficial effects in cardiac transplantation.

A inflamação é um evento intrínseco ao transplante que é desencadeado após o dano causado pela cirurgia. No presente trabalho realizou-se a caracterização fenotípica e funcional das células inflamatórias presentes no enxerto, após o transplante alogênico ou singênico de pele em camundongos. Os resultados obtidos mostraram diferenças significativas na produção de citocinas pró e anti-inflamatórias entre o transplante alogênico e singênico, diferenças já detectáveis nas primeiras 24 horas pós-transplante. Mostrou-se que existe produção aumentada de IL-10 no transplante singênico em relação ao transplante alogênico indicando que a produção de IL-10 no enxerto possui um importante papel para o aceite de transplantes de pele. Além disso, na ausência de IL-10, a rejeição de enxertos alogênicos apresentou-se acelerada e surpreendentemente uma grande parcela dos enxertos singênicos não foi aceita e apresentava aspecto de fibrose com grande deposição de colágeno. O conjunto dos dados indica que a IL-10 possui um importante papel regulatório na inflamação local do enxerto. / Inflammation is an intrinsic event of transplantation that occurs due to to damage caused by surgery. In this study, phenotypic and functional characterization of inflammatory cells present in the graft was performed, after allogeneic or syngeneic skin transplantation in mice. Our results show significant differences in the production of pro and anti-inflammatory cytokines between the syngeneic and allogeneic grafts, detectable as early as 24 hours after transplantation. Higher production of IL-10 was shown in the syngeneic grafts in comparison to allogeneic grafts, indicating that production of IL-10 in the graft is important for acceptance. This is reinforced by data that shows that in the absence of IL-10, rejection of allografts is accelerated and that, surprisingly, a high percentage of the syngeneic grafts is not accepted as well, or shows fibrosis with high deposition of collagen. Taken together, this data indicates that IL-10 has an important regulatory function in the local inflammation of the graft.

Lesões da cartilagem articular podem ser tratadas por meio de cirurgia de transplante osteocondral autólogo. Esta cirurgia baseia-se na colocação de cilindros osteocondrais em áreas de lesão da cartilagem articular. O objetivo principal deste estudo foi avaliar as consequências histológicas das variações de posicionamento de enxertos osteocondrais cilíndricos: no mesmo nível e desnivelados (salientes ou profundos) em relação à superfície articular. Neste estudo, foram utilizados vinte coelhos fêmeos adultas, albinos, da raça Nova Zelândia. Defeitos cilíndricos osteocondrais de três milímetros de diâmetro e três milímetros de profundidade foram tratados por esta técnica cirúrgica. Os enxertos foram posicionados aleatoriamente em três formas: ao mesmo nível da superfície articular, profundos e salientes em relação à superfície articular. Realizou-se análise macroscópica e histológica após doze semanas de evolução. Como resultados, observamos que as avaliações macroscópicas e histológicas mostraram diferenças entre os três tipos de posicionamentos. Os enxertos posicionados ao mesmo nível da superfície articular obtiveram melhores resultados. Os resultados dos enxertos posicionados salientes à superfície articular foram melhores do que os dos enxertos posicionados profundos em relação ao nível articular / The treatment of symptomatic chondral lesions aims to restore function similar to that observed before the lesion. Autologous osteochondral transplantation is a surgical procedure that consists of filling a full-thickness articular cartilage defect with normal cartilage. The main objective of this study was to evaluate the histological consequences of the positional incompatibilities of cylindrical osteochondral grafts placed either flush with the articular surface or protruding/recessed. Two experimental groups of 10 rabbits each were randomly established regarding the positioning of the osteochondral autograft: in 1 knee, the graft was implanted either protruding or recessed with respect to the articular surface, and the graft was implanted at the level of the articular surface in the other graft. The protruding graft was placed 2 mm above the level of the articular cartilage, and the recessed graft was placed 1 mm below the level of the articular cartilage. After euthanasia, the articular cartilage was macroscopically evaluated according to the scale published by Goebel et al. and histologically evaluated by haematoxylin-eosin and safranin-O staining according to the International Cartilage Repair Society (ICRS) II classification. The evaluated parameters did not significantly differ between the protruding and recessed groups, whereas flush positioning resulted in better scores according to the Goebel et al. scale and the ICRS II classification. Recessed and protruding positioning relative to the articular surface did not produce different results

Introdução: A cirrose hepática é uma patologia crônica grave e irreversível. Ela causa debilidades variadas que afetam de forma significativa a qualidade de vida (QV), além de provocar constante vulnerabilidade emocional. O transplante é a única terapêutica capaz de reverter o estado de saúde do paciente em estágio terminal e de promover o retorno a uma vida potencialmente saudável. As taxas de sobrevida são satisfatórias e os benefícios deste tipo de cirurgia sobre a QV são demonstradas em alguns estudos. No entanto, não é raro encontrar ressalvas quanto aos ganhos em saúde mental após o transplante de fígado. Mensurar os efeitos desse tratamento sobre a vida do paciente tem sido um importante indicador para decisões e intervenções no campo da medicina, mas também para outras especialidades, entre elas, a psicologia da saúde. Objetivo: Avaliar a QV de pacientes em lista de espera e após seis meses de realizado o transplante hepático, identificar os fatores de maior influência sobre a QV e analisar a percepção do impacto do adoecimento e do transplante na vida dos doentes. Método: Participaram da pesquisa 42 pacientes que estavam em acompanhamento ambulatorial pelo Serviço de Transplante de Órgãos Abdominais do HC-FMUSP. O estudo teve um desenho prospectivo longitudinal, exploratório e descritivo, com abordagem metodológica mista (quantitativa e qualitativa). Foram aplicados dois questionários de QV (SF-36 e LDQOL), uma escala sobre autopercepção de saúde (EQ VAS) e uma entrevista em profundidade. Os dados quantitativos foram avaliados de acordo com as normas propostas por cada instrumento e submetidos à análise estatística (teste de Mann-Whitney). Para a realização da análise multivariada, foi aplicada a técnica de análise fatorial. A amostra da análise qualitativa foi composta por 10 pacientes e definida por critério de saturação. As entrevistas foram gravadas, transcritas, decompostas em categorias e submetidas à análise temática, conforme o método de análise de conteúdo proposto por Bardin. Resultados: A amostra total foi composta por 27 (64,3%) homens e 15 (35,7%) mulheres, com idade entre 21 e 70 anos. O perfil clínico dos pacientes abrangeu diferentes categorias diagnósticas, sendo a hepatite pelo vírus C a mais frequente (36,73%). Complicações graves associadas à hepatopatia apareceram em 90,47% dos casos. Os resultados obtidos por meio dos instrumentos SF-36 e LDQOL e da escala EQ VAS registraram expressiva melhora da QV após o transplante hepático, na maior parte dos domínios avaliados. Apenas os domínios \'limitações por aspectos emocionais\' (p= 0,083), do SF-36, e \'interação social\' (p= 0,087), do LDQOL, não atingiram significância estatística. A análise fatorial permitiu identificar as dimensões que mais interferiram sobre a percepção da QV, e a entrevista em profundidade possibilitou discutir, de forma mais ampla, as limitações impostas pela condição crônica da doença hepática, bem como as transformações trazidas pelo transplante. Conclusão: A melhora da qualidade de vida após o transplante foi confirmada por todos os instrumentos utilizados. Entretanto, verificou-se ressalvas quanto a melhora da qualidade da saúde psíquica do paciente transplantado, não ocorrida na mesma proporção que a expressiva reconquista do bem-estar físico / Background: Liver cirrhosis is a serious and irreversible chronic disease. It causes varied weaknesses that significantly affect quality of life (QOL), as well as causing constant emotional vulnerability. Transplantation is the only therapy capable of reversing the patient\'s state of health in the terminal stage and of promoting a return to a potentially healthy life. Survival rates are satisfactory and the benefits of this type of surgery on QOL are demonstrated in some studies. However, it is not uncommon to find caveats regarding gains in mental health after liver transplantation. Measuring the effects of this treatment on the patient\'s life has been an important indicator for decisions and interventions in the field of medicine, but also for other specialties, among them, health psychology. Aims: To assess the QOL of patients on the waiting list and after six months of liver transplantation, to identify the factors that have a greater influence on QoL and to analyze the perception of the impact of illness and transplantation on patients\' lives. Method: A total of 42 patients who underwent ambulatory follow-up by the Abdominal Organ Transplantation Service of HC-FMUSP participated in the study. The study has a prospective longitudinal, exploratory and descriptive design, with a mixed methodological approach (quantitative and qualitative). Two QOL questionnaires (SF-36 e LDQOL) were applied, one scale of self-perceived health (EQ VAS) and one in-depth interview. The quantitative data were evaluated according to the norms proposed by each instrument and submitted to statistical analysis (Mann-Whitney test). For the multivariate analysis the factorial analysis technique was applied. The sample of the qualitative analysis was composed by 10 patients and defined by saturation criterion. The interviews were recorded, transcribed, broken down into categories and submitted to thematic analysis, according to the method of content analysis proposed by Bardin. Results: The total sample consisted of 27 (64.3%) men and 15 (35.7%) women, aged between 21 and 70 years. The clinical profile of patients covered different diagnostic categories, being hepatitis C virus the most frequent (36.73%). Severe complications associated with hepatopathy appeared in 90.47% of the cases. The results obtained using the SF-36 and LDQOL instruments and the EQ VAS scale showed a significant improvement in QOL after liver transplantation in most of the evaluated domains. Only the domains \'limitations by emotional aspects\' (p = 0.083), SF-36, and \'social interaction\' (p = 0.087), LDQOL, did not reach statistical significance. Factor analysis allowed us to identify the dimensions that most interfered with the perception of QoL, and the in-depth interview made it possible to discuss, in a broader way, the limitations imposed by the chronic condition of the liver disease, as well as the transformations brought about by the transplant. Conclusions: The improvement in the quality of life after transplantation was confirmed by all the instruments used. However, there were reservations regarding the improvement in the quality of the psychic health of the transplanted patient, not occurring in the same proportion as the expressive reconquest of physical well-being

Objetivo: Na maxila anterior em indivíduos com fissuras labiopalatinas, estabelecer medidas quantitativas dos tecidos moles (qualidade e quantidade da mucosa ceratinizada e medida do vestíbulo bucal) antes e após o enxerto ósseo alveolar secundário tardio (EOAS) com e sem a realização de vestíbuloplastia associada ao enxerto gengival autógeno livre (EGL), prévio ao EOAS tardio. Material e Métodos: O grupo A compreendeu 24 indivíduos com fissuras transforame incisivo unilaterais e o grupo B, 14 indivíduos totalizando 20 fissuras (8 com fissuras transforame incisivo unilaterais e 6 bilaterais). Antes da vestibuloplastia e EGL (grupo B), e pré e 2 meses após o EOAS (grupos A e B), foram medidas a espessura e largura da mucosa ceratinizada e a profundidade do vestíbulo bucal. Resultados: Após a vestibuloplastia e EGL, foram obtidas medidas satisfatórias no grupo B para a realização do EOAS, e após o EOAS, ambos os grupos demonstraram redução dessas medidas. Conclusão: A vestibuloplastia e o EGL antes do EOAS tardio produziram melhora em todos os parâmetros clínicos avaliados, sugerindo benefícios de sua realização neste período; entretanto, a decisão clínica, considerando a particularidade anatômica de cada fissura labiopalatina, deve ser o critério primordial para estabelecer a realização ou não destes procedimentos periodontais. / Objective: To establish quantitative measurements of soft tissues (quality and quantity of keratinized mucosa and measurement of buccal vestibule) in the anterior maxilla in individuals with cleft lip and palate before and after late secondary alveolar bone graft (SABG) with or without accomplishment of vestibuloplasty associated with free autogenous gingival graft (FGG), before the late SABG. Material and Methods: Group A was composed of 24 individuals with complete unilateral cleft lip and palate and Group B included 14 individuals adding up to 20 cleft sites (8 with complete unilateral cleft lip and palate and 6 with complete bilateral cleft lip and palate). Before vestibuloplasty and FGG (group B) and before and 2 months after SABG (groups A and B), the thickness and width of keratinized mucosa and depth of buccal vestibule were measured. Results: After vestibuloplasty and FGG satisfactory measurements were obtained for group B, for accomplishment of SABG, and after SABG both groups presented reduction of these measurements. Conclusion: Vestibuloplasty and FGG before late SABG improved all clinical parameters analyzed, suggesting benefits of its accomplishment in this period. However, the clinical decision considering the anatomical particularity of each cleft lip and palate should be the main criterion for indication of these periodontal procedures.

Transplantate von nichtverwandten Lebendspendern zeigen unabhängig von der immunologischen Kompatibilität eine signifikant bessere Kurzzeit- und Langzeitfunktion im Vergleich zu Transplantaten von hirntoten Organspendern. Die Tatsache, dass das Überleben von Nierentransplantaten von nichtverwandten Lebendspendern identisch mit dem Organüberleben von verwandten Lebendspendern ist, demonstriert die Bedeutung Antigen-unabhängiger Faktoren und relativiert die Rolle von HLA-Unterschieden. Die Vermutung, dass das unterschiedliche Organüberleben nach Transplantation von Leichen- und Lebendspenderorganen auf pathophysiologischen und weniger auf genetischen Unterschieden beruht, führte zu Untersuchungen funktioneller und struktureller Veränderungen, assoziiert mit unspezifischer Organschädigung. Unsere Untersuchungen zeigten, dass Transplantate sowohl von marginalen Spendern als auch von hirntoten Organspendern zum Zeitpunkt der Entnahme immunologisch aktiviert sind. Somit initiieren oder amplifizieren sie zum Zeitpunkt der Transplantation die Immunantwort des Organempfängers. Das potenziell aktivierte Organ provoziert eine Interaktion zwischen unspezifischen proinflammatorischen Schäden und der zum Zeitpunkt der Reperfusion einsetzenden Immunantwort. Die Trigger dieser Interaktion können Spender-assoziierte Risikofaktoren wie z.B. Alter, Hypertension, Diabetes mellitus oder die systemischen Effekte des Spender-Hirntodes darstellen. Der Hirntod stellt einen Antigen-unabhängigen Leichenspender-spezifischen Risikofaktor dar, der bislang unzureichend berücksichtigt wurde. In nahezu allen experimentellen Studien zu transplantationsrelevanten Fragestellungen dienen junge, gesunde Lebendspendertiere als Organspender, im Gegensatz zur klinischen Situation, in der überwiegend Organe hirntoter Organspender zur Transplantation zur Verfügung stehen. Der hirntote Organspender erleidet typischerweise eine plötzliche, irreversible und ausgeprägte Schädigung des zentralnervösen Systems. In Tiermodellen wurde demonstriert, dass die Funktion und Struktur peripherer Organe durch den Faktor Hirntod signifikant beeinflusst wird und von der Genese des Hirntodes abhängt. In einer Serie experimenteller Arbeiten wurden die Mechanismen der Schädigung und die Auswirkungen des Hirntodes auf die Transplantatqualität sowie auf das Ergebnis nach Transplantation untersucht. Diese Studien trugen wesentlich zum Verständnis des Risikofaktors Hirntod bei. Wir zeigten erstmalig in experimentellen Modellen, dass der Hirntod des Spenders den Ischämie/Reperfusionsschaden sowie die Frequenz und Intensität sowohl der akuten als auch der chronischen Abstossungsreaktion nach allogener Nierentransplantation signifikant beeinflusst. Pathophysiologisch konnte ein Prozess postuliert werden, bei dem der unspezifischen Aktivierung durch den Spender-Hirntod eine verstärkte immunologische Empfängerantwort nach Transplantation folgt. Dieser Mechanismus zeigt die enge Interaktion zwischen Antigen-unabhängigen und -abhängigen Faktoren in der Destruktion des Transplantates. Die vorgestellten experimentellen Ergebnisse werden durch eine Reihe klinischer Untersuchungen bestätigt. Morphologische Untersuchungen nach klinischer Nierentransplantation demonstrieren anhand von Biopsien, dass die Frequenz akuter Abstossungsreaktionen nach Transplantation von Leichennieren im Vergleich zu Lebendspendernieren signifikant höher ist. Eigene klinische Untersuchungen an sequentiellen humanen Leberbiopsien bestätigen ebenfalls die experimentellen Beobachtungen. In einem Konzept der Vorbehandlung des hirntoten Spenders wurden erste experimentelle Therapieansätze zur Optimierung der Spenderorganqualität untersucht. Hierbei zeigten sich vielversprechende Ergebnisse bei der Vorbehandlung mit Steroiden, der Blockade von Adhäsionsmolekülen und der Induktion protektiver Gene. Durch Vorbehandlungsstrategien kann die Organqualität signifikant verbessert werden, jedoch nicht der optimale Organstatus nach Lebendspende erreicht werden. Zur Zeit erfolgt die Evaluierung der Therapieansätze in klinischen Studien. Zusammengefasst trugen unsere Untersuchungen wesentlich zu einem besseren Verständnis der Transplantatqualität bei. Unsere Befunde erklären teilweise die klinische Beobachtung, dass Transplantate von Lebendspendern trotz eines ausgeprägteren MHC-mismatches einen besseren Kurz- und Langzeitverlauf zeigen. Die Definition der durch den Spenderhirntod verursachten Veränderungen sowie deren Therapie ermöglichen eine gezielte Verbesserung der Transplantatqualität und somit des Transplantationsergebnisses. / The ultimate goal in transplantation - to provide long-term treatment for an irreversible process - has not been achieved; the rate of attrition over time has not changed appreciably throughout the entire experience. Although recurrent disease, de novo infections, malignancies and other factors may contribute to late graft deterioration, brain death of the donor remains one of the factors which is not investigated yet. Despite well-characterized functional and morphological changes, the mechanisms leading to chronic rejection remain poorly understood. Its pathophysiology has been conceptualized as stemming from both antigen-dependent and independent risk factors. Whereas immune-mediated events are considered to be primarily responsible for the late graft changes it appears increasingly that the influence of non-immunological events has been underestimated. This concept has been emphasized by recent pooled UNOS data which show that the survival rates of kidneys from living unrelated and one haplotype-matched living related donors are identical despite potentially important differences in genetic relationship with the given recipient. In addition, organs from all living donors demonstrate consistently superior results to those from cadaver sources over both the short-and long-term. Various non-immunological factors which might explain this striking discrepancy include the effects of initial ischemia/reperfusion injury, inadequate functioning nephron mass, viral infections and drug toxicity. Brain death is a rarely considered risk factor uniquely relevant to the cadaver donor, the primary source of solid organs for transplantation. Such individuals have suffered extensive and irreversible central nervous system damage secondary to trauma, hemorrhage or infarction. Multivariate analysis has emphasized that both initial and long-term results of engrafted cadaver organs may be dependent upon donor demographics and the etiology of the central injury. The observation that insults occurring around the time of organ transplantation, regardless of whether they are antigen-dependent or independent, become risk factors for late allograft failure suggests that the long-term changes may be programmed early in the process. It has been conceptualized that the events surrounding brain death, occurring before organ removal, may be important. In addition, non-specific events relating to circumstances surrounding the donor and the perfusion and storage of organs, may initiate an inflammatory response which in turn may acutely increase host immunological activity. We showed that as a consequence, organs from brain-dead donors could experience increased and more severe episodes of acute rejection after transplantation due to increased cytokine expression after brain death induction. This assumption would explain the apparent correlation noted clinically between the effects of initial delayed graft function and acute rejection episodes, as well as the different outcome of organs originating from brain-dead in comparison to living donors. In further experiments we investigated the effects of donor treatment on the outcome and the frequency of acute rejections after kidney transplantation. In summary our experiments partly explaine the observed difference in survival and function between living- and brain-dead donor grafts. Definition and understanding of these potential alterations may suggest therapeutic approaches that could be initiated even before the transplantation procedure itself.

A mucosite oral, também chamada recentemente de mucosite do trato gastrointestinal, continua sendo um importante efeito colateral que pode comprometer o resultado do transplante de células tronco hematopoéticas. Ela pode ocorrer em 100% dos pacientes submetidos ao transplante alogênico de células-tronco e a maior incidência neste pode ser atribuída à administração de metotrexate. A ocorrência de mucosite ulcerativa está relacionada ao aumento dos custos hospitalares, a redução da sobrevida em 100 dias e infecção sistêmica aumentando o risco de sepse. A última década foi muito importante para a compreensão da mucosite oral, incluindo a predisposição genética dos indivíduos e alterações nas enzimas responsáveis a metabolização de quimioterápicos. Recentemente, o polimorfismo C677T no gene metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) têm ganhado enfoque na relação com a incidência da mucosite. Esta enzima metaboliza o metotrexate e a ela é atribuída maior ou menor atividade levando a modificações na metabolização do fármaco. Poucos trabalhos prospectivos e caso-controle são encontrados na literatura corrente com relação ao polimorfismo C677T e a incidência da mucosite. O objetivo deste estudo foi uma análise prospectiva caso-controle da relação do polimorfismo MTHFR C677T com a incidência da mucosite. Além disso, a influência da condição de saúde bucal (presença de placa dental e inflamação gengival) com a incidência de mucosite oral foi analisada. Foram inseridos 97 pacientes divididos em 2 grupos: 35 pacientes submetidos ao transplante alogênico e 62 pacientes submetidos ao transplante autólogo. A mediana de idade foi de 41,5 anos. O regime de condicionamento consistiu de busulfano e melfalano ou regime BEAM - becenum, etoposide, citarabina e melfalano (para a Doença de Hodgkin e Linfoma não Hodgkin). A profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro foi feita com ciclosporina e metotrexate, no transplante alogênico. Não foi feito resgate com ácido folínico durante a administração de metotrexato. Os resultados mostraram que o polimorfismo C677T não foi significativo no grupo de estudo em comparação com o grupo controle na previsão de incidência e severidade da mucosite oral. No entanto, a incidência e gravidade da mucosite oral foram influenciadas pela condição de saúde bucal. Em conclusão, o polimorfismo C677T da MTHFR não foi relacionado ao oral mucosite, mas o estado de saúde oral foi um fator importante no desenvolvimento da mucosite. Estes resultados reforçam a importância de um dentista na equipe multiprofissional de assistência a estes pacientes. / Oral mucositis remains an important side-effect and life-threatening complication of hematopoietic stem cell transplantation. It can occurs in 100% of patients underwenting allogeneic stem cell transplantation. The differences in incidence between allogeneic and autologous transplantation may be due to methotrexate administration in the first. Ulcerative mucositis is related to increase hospitalar costs, reduced 100-days survival and systemic infections leading to sepsis risk. The last decade was very important to the understanding of oral mucositis, including genetics changes in enzymes responsible to drug metabolization, as the C677T polymorphism in the methylenetethrahidrofolate reductase gene (MTHFR). A prospective evaluation of oral mucositis in relation to the C677T MTHFR polymorphism was done. Also, the influence of oral health condition (presence of dental plaque and gingival inflammation) with the incidence of oral mucositis was analyzed. A cohort of 97 patients (35 allogeneic-study group and 62 autologous-control group) with median age of 41.5 years was evaluated. Conditioning regimen comprised busulfan and melphalan or becenum based conditioning regimen (BEAM becenum, etoposide, cytarabin and melphalan. GVHD prophylaxis comprised cyclosporine A plus short course of methotrexate in allogeneic transplantation. No rescue with folinic acid was done in the methotrexate administration. Results showed that C677T polymorphism was not significant in the study group compared with control group in predicting incidence and severity of oral mucositis. However, the incidence and severity of oral mucositis was influenced by oral health condition. In conclusion, C677T MTHFR polymorphism was not related to oral mucositis, but oral health status was an important factor in developing mucositis. These findings reinforce the importance of a dentist in the multiprofessional team to assist these patients.

Introdução: a escassez de órgãos e tecidos continua sendo um dos maiores obstáculos para as equipes de transplantes em todos os países. Diante desse cenário, ressalta-se a importância do trabalho realizado pelos enfermeiros na viabilização de órgãos e tecidos para transplante. Objetivo: esta pesquisa teve como objetivo compreender o significado da ação de enfermeiros no processo de doação para viabilizar órgãos e tecidos para transplante. Método: optou-se por realizar uma pesquisa qualitativa, com a abordagem da fenomenologia social de Alfred Schutz. Os dados foram coletados entre setembro de 2011 e junho de 2012, por meio de entrevistas com as seguintes questões norteadoras: você poderia me contar sua experiência no processo de doação de órgãos e tecidos para transplante? O que você espera com sua atuação nesse processo? Como você considera que deve ser esse processo? Participaram do estudo dez enfermeiros com diferentes tempos de formação e atuação de três Serviços de Procura de Órgãos e Tecidos da cidade de São Paulo. Após a obtenção dos discursos, estes foram analisados individualmente, seguindo procedimentos organizados de modo sistemático, preconizados por pesquisadores da Fenomenologia Social. Resultados: o contexto do significado da ação dos enfermeiros no processo de doação foi desvelado, tendo como base a vivência desses profissionais nesse cenário, representado pelas categorias: obstáculos vivenciados, intervenções realizadas e contribuição do trabalho. A intencionalidade da ação para viabilizar órgãos e tecidos para transplante está descrita pelas categorias: mudar paradigmas, humanizar o processo de doação, ser reconhecido, aumentar a doação e salvar vidas. Para os enfermeiros participantes do estudo, o processo de doação é marcado por obstáculos nas diversas etapas e frente a essas dificuldades realizam intervenções para aperfeiçoar esse campo da saúde, reconhecendo a importância do trabalho no âmbito pessoal, profissional e social. Ao refletirem sobre seus atos, os enfermeiros percebem que seu papel como agentes de transformação é essencial, e as ações são projetadas com o intuito de mudar os paradigmas da equipe multidisciplinar, e a educação é utilizada, como um instrumento relevante na promoção de um novo modo de ver e pensar essa especialidade da área da saúde. Diante da possibilidade de mudança de atitude, esses atores sociais vislumbram a oportunidade de humanizar a assistência oferecida aos familiares do doador falecido e esperam ser reconhecidos como interlocutores, articuladores e facilitadores no processo de doação e transplante, intencionando com suas ações aumentar a doação e, com isso, salvar vidas. Considerações finais: o que se mostrou como típico na ação social dos enfermeiros, com base nos dados obtidos da vivência desses sujeitos, indicou caminhos para superar as barreiras no processo de doação e para a realização de futuras pesquisas, que possibilitarão a construção do conhecimento nesse campo da enfermagem. / Introduction: the shortage of organs and tissues remains a major obstacles for transplant teams in all countries. Given this scenario, it emphasizes the work done by nurses in the viability of organs and tissues for transplantation. Objective: this research aimed to understand the significance of the nurses actions in the donation process for procuring organs and tissues for transplantation. Method: a qualitative research approach, with the social phenomenology of Alfred Schutz, was selected. Data was collected from September 2011 to June 2012, through interviews containing the following questions: could you tell me your experience in the process of donating organs and tissues for transplantation? What do you expect in your performance in this process? How do you think this process should be? Ten nurses participated in this study from different graduation timeframes and working at three Services for Procurement of Organs and Tissues in the city of São Paulo. After obtaining the statements, each was individually analyzed, following procedures systematically organized, and advocated by researchers of Social Phenomenology. Results: The context of the significance of the nurses actions in the donation process was revealed, based on the experience of these professionals, in this scenario, represented in categories: obstacles experienced, interventions and labor contribution. The intentionality of actions to procure organs and tissues for transplantation is described through the following categories: changing paradigms, humanizing the donation process, recognition, increasing donations and saving lives. For nurses participating in this study, the donation processes is marked by obstacles in the various stages and in order to face these difficulties, perform interventions to improve this field of health, recognizing the importance of their work in a personal, professional and social context. When reflecting on their actions, nurses perceive their role as agents of change and essential and therefore actions are designed to change the paradigms of the multidisciplinary team, and that education should be used as an important tool in promoting a new way of seeing and thinking for this healthcare specialty. Facing the possibility of attitude changes, these social actors envision an opportunity to humanize the assistance offered to the families of the deceased donor and expect to be recognized as speakers, organizers and facilitators in the process of donation and transplantation with the intention, through these actions, to establish a new way of increasing donations and thereby saving lives. Final Considerations: What proved to be typical in the social action of these nurses, derived from the data obtained about their experiences with this subject, indicated ways to overcome barriers in the donation process as well as indicated a necessity to conduct further research, to aid in the construction of a knowledge base in this particular field of nursing