Orientador: Ligia Yukie Sassaki / Resumo: Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo amplo, usado para a Doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCUI), ambas caracterizadas pela inflamação crônica do intestino. A DII pode alterar permanentemente a qualidade de vida (QV) dos pacientes, sobretudo em seu período de exacerbação. Os sintomas apresentados pelos portadores da doença podem gerar mudanças de grande impacto nas atitudes e condutas, assim como nos aspectos emocionais, sociais, físicos e sexuais. Frente à escassez de estudos científicos, achamos oportuno estudar as consequências da DII sobre a sexualidade dos pacientes e a prevalência de disfunção sexual. Os objetivos foram avaliar a prevalência de disfunção sexual nos pacientes com DII e identificar os fatores clínicos e psicológicos associados com a disfunção sexual nos pacientes. Metodologia: foi realizado um estudo observacional, de corte transversal. Foram avaliados 99 pacientes com DII atendidos no Ambulatório DII do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu e os resultados foram comparados com dados de 118 indivíduos não cônjuges que acompanhavam os pacientes no Ambulatório de DII e no Pronto Socorro Adulto. Foi utilizado um protoloco para obtenção de dados sociodemográficos, clínicos e de estilo de vida. A atividade da doença foi classificada através do Escore de Mayo (RCUI) e do Índice de atividade da Doença de Crohn (CDAI). Os instrumentos para avaliação da QV, sintomas pscicológicos e autoestima foram: Inflammatory Bowel ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD) is an ample term used for Crohn's disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC), both characterized by chronic inflammation of the gastrointestinal tract. Inflammatory Bowel Disease can permanently change the quality of life (QOL) of these patients, especially during periods of exacerbation. The symptoms presented by patients with the disease can have strong effects of changes in attitudes and behaviors, as well as the emotional, social, physical and sexual. Faced by the shortage of scientific studies, we thought that was interesting to study the impact of IBD on sexuality of patients and the prevalence of sexual dysfunction. The aims were to assess the prevalence of sexual dysfunction in patients with IBD and to identify the clinical and psychological factors associated with sexual dysfunction in patients. Methodology: It was an observational study, of transversal cut, where 99 patients with IBD were evaluated and seen in the Inflamatory Bowel Diseases Ambulatory of the Medicine School’s Clinic Hospital of Botucatu and 118 controls paired by gender and age. A protocol was used to obtain demographic data, clinical and lifestyle Disease activity was classified by the score of Mayo (RCUI) and the DC Activity Index (CDAI). The instruments for evaluation of psychological symptoms and quality of life (QOL) were: Hospital Scale Anxiety and Depression (HAD), Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) and The Medical Outcomes Study 36 Item Short-Form ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A terapia celular utilizando células tronco-mesenquimais (MSCs) surge como alternativa para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII). Atualmente, os métodos terapêuticos consistem principalmente na utilização de fármacos que visam produzir e manter estados de remissão da colite ulcerativa e, muitas vezes, apresentam efeitos colaterais. Considerando a capacidade de modular células do sistema imune e de regenerar tecidos doentes, as MSCs podem ser consideradas uma alternativa para o tratamento de DII, como a colite ulcerativa. Além disso, muito tem se investigado a respeito do homing de MSCs exógenas infundidas por diversas vias em resposta a um insulto inflamatório e tem-se visto a capacidade de migração para tecidos afetados. A primeira etapa do trabalho consistiu na caracterização e desenvolvimento do modelo animal de colite ulcerativa aguda. Para isso, foram testados diferentes pesos moleculares e concentrações do reagente Dextran Sulfato de Sódio (DSS), a fim de verificar qual o melhor método de indução da doença. Após determinar o adequado modelo animal, que utilizou 2% DSS (36 000 – 50 000 Da), foi iniciado o experimento de terapia celular. Na tentativa de compreender como as MSCs podem influenciar a inflamação intestinal, o estudo avaliou o efeito do transplante de MSCs derivadas do tecido adiposo em duas diferentes vias de infusão, intraperitoneal e intravenosa, em modelo murino experimental de colite aguda. Foram avaliados os seguintes parâmetros: atividade clínica da doença, aspecto macroscópico e histopatológico do cólon, dosagem de citocinas inflamatórias, taxas de apoptose e parâmetros de estresse oxidativo. Os resultados obtidos no trabalho mostraram que o transplante celular intravenoso melhorou a severidade clínica de colite, como perda de peso, diarreia e presença de sangue nas fezes. Na avaliação histológica, observou-se a diminuição da inflamação colônica através da redução de perda de criptas e de infiltração de células inflamatórias. Ainda, os fatores secretados pelas MSCs parecem poder reduzir os níveis de IL-6 e aumentar os níveis de IL-10 e IL-4 do soro. Um aumento de células apoptóticas foi observado nos animais tratados com MSCs por via intravenosa, sugerindo que as MSCs induzem morte celular em células T resistentes à apoptose. Além disso, a terapia intravenosa foi capaz de aumentar os níveis de glutationa reduzida, um importante antioxidante natural, revertendo o dano causado pelo estresse oxidativo no cólon. Em conjunto, nossos resultados demonstram que a melhor via para a terapia celular na colite ulcerativa foi a intravenosa e que o tratamento proposto foi eficaz no que se refere à redução da inflamação do cólon. / Mesenchymal stem cell (MSC) therapy is an alternative for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Currently, therapeutic methods consist primarily on the use of drugs which aim to produce and maintain state of ulcerative colitis remission and often present side effects. Considering the ability to modulate the immune system cells and regenerate injuried tissues, MSCs can be considered an alternative for treating IBD, such as ulcerative colitis. Moreover, there is many research investigating the homing of exogenous MSCs infused through different routes in response to an inflammatory insult, and has demonstrated the migration capacity of these cells into the affected tissues. The first stage of this study consisted in the characterization and development of acute animal model of ulcerative. For this, different molecular weights and concentrations of Dextran Sulfate Sodium (DSS) reagent were tested in order to verify the best method for disease induction. After determining the appropriate animal model, that uses 2% DSS (36000-50000 Da), the cell therapy experiment was initiated. In an attempt to understand how MSCs can influence intestinal inflammation, the study evaluated the effect of MSCs transplantation using two different infusion routes, intraperitoneal and intravenous, in an acute colitis murine model. The following parameters were evaluated: clinical disease activity, colon macroscopic and histological analysis, serum inflammatory cytokine, determination apoptosis rates and oxidative stress parameters. Results show that MSC intravenous transplantation has improved the clinical severity of colitis, such as weight loss, diarrhea, and blood stool. Histological evaluation demonstrated a decreased colonic inflammation by reducing colonic crypt loss and infiltration of inflammatory cells. Also, MSCs secreted factors which seem to reduce levels of IL-6 and increase levels of IL-10 and IL-4 in the serum. In addition, an increase of apoptotic cells was observed in animals treated with intravenous MSCs, suggesting that MSCs induce cell death in T cells resistant to apoptosis. Furthermore, intravenous therapy was able to increase the levels of reduced glutathione, an important natural antioxidant, reversing the damage caused by oxidative stress in the colon. Taken together, our results demonstrate that the best route for cell therapy in ulcerative colitis was intravenous and the proposed treatment was effective with regards to reducing colon inflammation.

O termo doença inflamatória intestinal engloba duas doenças inflamatórias crônicas, imunologicamente mediadas, envolvendo o trato gastrointestinal: a doença de Crohn e a retocolite ulcerativa. Os sintomas intestinais são predominantes, porém, durante o curso da doença, podem ocorrer manifestações extraintestinais, incluindo o envolvimento da cavidade oral. O envolvimento oral na doença inflamatória intestinal pode se dar por diferentes tipos de lesões, sendo o tipo mais comum a afta. Lesões menos frequentes incluem, entre outras, a pioestomatite vegetante e as lesões granulomatosas da doença de Crohn. Apresentamos dez casos de doentes com manifestações orais de doença inflamatória intestinal, sendo que, em alguns desses casos, essas foram essenciais para o diagnóstico definitivo da doença, além de revisão detalhada da literatura. O envolvimento da cavidade oral pode ser prévio ou simultâneo aos sintomas gastrointestinais. Porém, na maior parte dos casos, a doença inflamatória intestinal precede o início das lesões orais em meses ou anos. Em muitos doentes, a sintomatologia intestinal pode ser mínima ou mesmo ausente, o que justifica exame minucioso do trato gastrointestinal em todos os doentes com lesões orais suspeitas, mesmo na ausência de sintomas evidentes. Geralmente, o curso clínico das lesões orais é paralelo à atividade da doença inflamatória intestinal, por isso as manifestações orais são consideradas bons marcadores cutâneos da doença / Inflammatory bowel disease comprises two chronic, tissue-destructive, clinical entities: Crohns disease and ulcerative colitis, both immunologically based. Bowel symptoms are predominant, but extra-intestinal complications may occur, including involvement of the oral cavity. Oral involvement during Inflammatory bowel disease includes several types of lesions: the most common are aphthae; uncommon lesions include, among others, pyostomatitis vegetans and granulomatous lesions of Crohns disease. Starting with a presentation of ten patients with oral manifestations, which were crucial for the final diagnosis of inflammatory bowel disease, a review on the subject is presented. Oral involvement in inflammatory bowel disease may be previous or simultaneous to the gastrointestinal symptoms. However, in the majority of cases, bowel disease precedes the onset of oral lesions by months or years. In many patients, the intestinal symptoms may be minimal and can go undetected; thus, most authors believe that the bowel must be thoroughly examined in all patients with suspected inflammatory bowel disease even in the absence of specific symptoms. Usually, the clinical course of oral lesions is parallel to the activity of inflammatory bowel disease; therefore, oral manifestations are a good cutaneous marker of inflammatory bowel disease

A terapia celular utilizando células tronco-mesenquimais (MSCs) surge como alternativa para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII). Atualmente, os métodos terapêuticos consistem principalmente na utilização de fármacos que visam produzir e manter estados de remissão da colite ulcerativa e, muitas vezes, apresentam efeitos colaterais. Considerando a capacidade de modular células do sistema imune e de regenerar tecidos doentes, as MSCs podem ser consideradas uma alternativa para o tratamento de DII, como a colite ulcerativa. Além disso, muito tem se investigado a respeito do homing de MSCs exógenas infundidas por diversas vias em resposta a um insulto inflamatório e tem-se visto a capacidade de migração para tecidos afetados. A primeira etapa do trabalho consistiu na caracterização e desenvolvimento do modelo animal de colite ulcerativa aguda. Para isso, foram testados diferentes pesos moleculares e concentrações do reagente Dextran Sulfato de Sódio (DSS), a fim de verificar qual o melhor método de indução da doença. Após determinar o adequado modelo animal, que utilizou 2% DSS (36 000 – 50 000 Da), foi iniciado o experimento de terapia celular. Na tentativa de compreender como as MSCs podem influenciar a inflamação intestinal, o estudo avaliou o efeito do transplante de MSCs derivadas do tecido adiposo em duas diferentes vias de infusão, intraperitoneal e intravenosa, em modelo murino experimental de colite aguda. Foram avaliados os seguintes parâmetros: atividade clínica da doença, aspecto macroscópico e histopatológico do cólon, dosagem de citocinas inflamatórias, taxas de apoptose e parâmetros de estresse oxidativo. Os resultados obtidos no trabalho mostraram que o transplante celular intravenoso melhorou a severidade clínica de colite, como perda de peso, diarreia e presença de sangue nas fezes. Na avaliação histológica, observou-se a diminuição da inflamação colônica através da redução de perda de criptas e de infiltração de células inflamatórias. Ainda, os fatores secretados pelas MSCs parecem poder reduzir os níveis de IL-6 e aumentar os níveis de IL-10 e IL-4 do soro. Um aumento de células apoptóticas foi observado nos animais tratados com MSCs por via intravenosa, sugerindo que as MSCs induzem morte celular em células T resistentes à apoptose. Além disso, a terapia intravenosa foi capaz de aumentar os níveis de glutationa reduzida, um importante antioxidante natural, revertendo o dano causado pelo estresse oxidativo no cólon. Em conjunto, nossos resultados demonstram que a melhor via para a terapia celular na colite ulcerativa foi a intravenosa e que o tratamento proposto foi eficaz no que se refere à redução da inflamação do cólon. / Mesenchymal stem cell (MSC) therapy is an alternative for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Currently, therapeutic methods consist primarily on the use of drugs which aim to produce and maintain state of ulcerative colitis remission and often present side effects. Considering the ability to modulate the immune system cells and regenerate injuried tissues, MSCs can be considered an alternative for treating IBD, such as ulcerative colitis. Moreover, there is many research investigating the homing of exogenous MSCs infused through different routes in response to an inflammatory insult, and has demonstrated the migration capacity of these cells into the affected tissues. The first stage of this study consisted in the characterization and development of acute animal model of ulcerative. For this, different molecular weights and concentrations of Dextran Sulfate Sodium (DSS) reagent were tested in order to verify the best method for disease induction. After determining the appropriate animal model, that uses 2% DSS (36000-50000 Da), the cell therapy experiment was initiated. In an attempt to understand how MSCs can influence intestinal inflammation, the study evaluated the effect of MSCs transplantation using two different infusion routes, intraperitoneal and intravenous, in an acute colitis murine model. The following parameters were evaluated: clinical disease activity, colon macroscopic and histological analysis, serum inflammatory cytokine, determination apoptosis rates and oxidative stress parameters. Results show that MSC intravenous transplantation has improved the clinical severity of colitis, such as weight loss, diarrhea, and blood stool. Histological evaluation demonstrated a decreased colonic inflammation by reducing colonic crypt loss and infiltration of inflammatory cells. Also, MSCs secreted factors which seem to reduce levels of IL-6 and increase levels of IL-10 and IL-4 in the serum. In addition, an increase of apoptotic cells was observed in animals treated with intravenous MSCs, suggesting that MSCs induce cell death in T cells resistant to apoptosis. Furthermore, intravenous therapy was able to increase the levels of reduced glutathione, an important natural antioxidant, reversing the damage caused by oxidative stress in the colon. Taken together, our results demonstrate that the best route for cell therapy in ulcerative colitis was intravenous and the proposed treatment was effective with regards to reducing colon inflammation.

Neste trabalho realizou-se a avaliação de pacientes com doenças inflamatórias intestinais (DII) - doença de Crohn (DC) e retocolite ulcerativa idiopática (RCUI) quanto às variáveis psicológicas estresse e modos de enfrentamento utilizado frente à situação de doença. Investigaram-se, ainda, as relações entre estas variáveis e diferentes aspectos clínicos das DII. Os grupos de pacientes com DC e RCUI foram compostos por 25 integrantes cada, que foram comparados com igual número de controles doentes (CD) e saudáveis (CS), sendo estes últimos selecionados dentre os acompanhantes dos pacientes. Empregaram-se instrumentos padronizados e validados de avaliação psicológica: escala de eventos vitais e inventário de enfrentamento. Os resultados mostraram que proporções elevadas e semelhantes (64 80%) dos integrantes dos quatro grupos apresentaram-se sob estresse intenso, ocorrendo, porém, diferenças entre os grupos quanto aos tipos de eventos vitais estressantes experimentados. O estresse intenso se mostrou maior e associado significativamente à idade mais avançada na DC e à doença em atividade na RCUI. Quanto aos modos de enfrentamento, na DC e na RCUI, verificaram-se proporções semelhantes e significativamente superiores à do grupo CD de casos utilizando a estratégia de confronto (40% vs. 12%; p=0,01). Na DC, a proporção de pacientes utilizando a estratégia de resolução de problemas foi significativamente maior que na RCUI (96% vs. 80%; p=0,05). Na RCUI, a proporção de pacientes utilizando a estratégia de fuga/esquiva (96%) foi significativamente maior (p=0,05) que nos grupos CD (80%) e CS (76%). A utilização das várias estratégias de enfrentamento parece ser afetada, na DC, por sexo, escolaridade e estado de atividade da doença. Na RCUI, houve efeito das variáveis: escolaridade, estado de atividade e duração da doença e estresse intenso. Estes dados indicam a ocorrência de estresse intenso nos pacientes, independente do tipo de doença e, também nos acompanhantes. A DC e a RCUI se diferenciam quanto às estratégias de enfrentamento mais utilizadas e pelos fatores que as afetam, o que deve ser levado em consideração no estabelecimento de medidas de intervenção psicológica necessárias ao cuidado integral ao paciente. / This work aimed at assessing emotional stress and coping strategies in patients with inflammatory bowel diseases (IBD): Cohns disease (CD) and ulcerative colitis (UC), as well as studying the relationships between this psychological variables and demographical and clinical characteristics. Groups of patients with CD and UC (N=25) were compared with equal number of subjects from two control groups: healthy caregivers (HC) and patients with other digestive diseases (DC). Validated and standardized psychological tools, such as a stressful live events scale and a ways of coping questionnaire were utilized. Results showed that substantial proportions (64 80%) of subjects pertaining to each of the four groups were under severe stress, with a number of inter-group differences regarding the most quoted stressful event. Severe stress was associated with older age in CD patients, and with disease activity in UC patients. Regarding coping strategies, IBD patients showed an increased proportion of utilization of confrontation (40% vs. 12%; p=0.01), when compared to the DC group. In the CD group, there was a higher proportion of patients utilizing the problem solving strategy, than in the UC group (96% vs. 80%; p=0.05). In the UC group, the proportion of patients utilizing the avoidance strategy (96%) was significantly greater (p=0.05) than in both DC (80%) and HC (76%) groups. In IBD patients, coping styles seemed to be affected by sex (only in the CD group), educational level and disease activity, as well as by disease duration and severe stress (only in the UC group). Our data therefore show that severe emotional stress occurs not only in IBD and other digestive disease patients but also in their caregivers. CD and UC patients show different coping styles, which seems also to be affected by distinct demographical and clinical variables. These findings should be taken into account when designing psychological interventions, which are needed for a more comprehensive health care.

A adesão ao tratamento medicamentoso é um importante fator determinante no sucesso terapêutico. A adesão do paciente pode ser influenciada por fatores diversos, ligados à doença, ao tratamento, ao paciente, às condições sociais e econômicas, como também, relacionada ao sistema de saúde que o atende. Ainda que existam inúmeros estudos sobre a adesão ao tratamento em portadores com doenças crônicas, são escassas as investigações sobre este tema nas doenças inflamatórias intestinais. O presente trabalho teve o objetivo de avaliar a adesão ao tratamento medicamentoso e os possíveis fatores que a influenciam, em pacientes portadores de doenças inflamatórias intestinais (DII): doença de Crohn (DC) e retocolite ulcerativa (RCU), do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (HCFMRP), da Universidade de São Paulo. Como controles, foram investigados pacientes portadores de pancreatite crônica e insuficiência pancreática (PC), com medicação fornecida pelo hospital, tal como os pacientes portadores de DII. Foram também investigados pacientes portadores de afecções digestivas variadas (ADV), grupo no qual a medicação prescrita não era fornecida pelo hospital. Por meio de estudo transversal e indireto, foi realizada entrevista estruturada para avaliar a adesão de 110 pacientes, que foram caracterizados como apresentando maior ou menor grau de adesão. Esta classificação foi baseada no cotejo entre os dados do prontuário e os informados pelo paciente em entrevista, considerando a afirmação do paciente que usava a medicação e que conhecia o nome da droga em uso. Utilizou-se, também, o teste de Morisky, que permite avaliar o padrão de comportamento do paciente em relação ao uso diário do medicamento. Este teste consiste de quatro perguntas padronizadas relacionadas ao esquecimento, descuido com o horário de tomada do medicamento, percepção de efeitos colaterais e ausência de sintomas. Na análise dos medicamentos utilizados pelo paciente, foram observadas as seguintes proporções de pacientes classificados como menos aderentes: 15,4% em pacientes portadores de DC, 13,3% na RCU, 8,4% na PC e 16,6% nos pacientes do grupo ADV. Porém, o teste de Morisky mostrou as seguintes proporções de menos aderentes: 50% de pacientes portadores de DC, 63,3% na RCU, 54,2% na PC e 63,4% na ADV. Não houve diferenças estatisticamente significativas, entre os grupos de pacientes, tanto na análise dos medicamentos utilizados pelo paciente como pelos resultados do teste de Morisky. Em análise univariada, nenhum dos fatores demográficos, sociais, clínicos ou referentes ao tratamento medicamentoso apresentou relação estatisticamente significativa, comum a todos os grupos, que indicasse influência sobre a adesão ao tratamento. Apesar do alto grau de adesão, de acordo com a análise dos medicamentos utilizados, detectou-se alto percentual de não-adesão ao tratamento medicamentoso ligado ao comportamento habitual e independente do diagnóstico, ou do acesso gratuito aos medicamentos. Isto pode indicar a existência de um padrão específico de comportamento dos usuários do serviço, o que sugere a necessidade de maior atenção dos profissionais de saúde para o problema, bem como medidas de educação do paciente quanto ao uso dos medicamentos. / Compliance to drug therapy is an important factor determining a successful treatment. Patient compliance may be influenced by various factors related to the disease, to treatment, to the patient himself, to his socioeconomic condition, as well as to the health system. Although many studies have assessed compliance to treatment in patients with chronic diseases, few investigations are available in inflammatory bowel diseases (IBD). The objective of the present study was to assess compliance to drug therapy in patients with IBD - Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), seen at the University Hospital, Faculty of Medicine of Ribeirão Preto (HCFMRP), University of São Paulo, Brazil. Patients with chronic pancreatitis (CP) and pancreatic insufficiency who received free medication supplied by the hospital, like the IBD patients, were used as controls. Patients with various digestive affections (VDA) whose prescribed medication was not supplied by the hospital were also investigated. In a transverse and indirect study, a structured interview was applied to assess the compliance of 110 patients, who were characterized as presenting a higher or lower degree of compliance. This classification was based on a comparison of data in the medical records to the information provided by the patient in the interview, considering the patient’s statements that he/she actually used the medication and was capable of produce correctly its name. The Morisky test was also used to assess the behavioral pattern of the patient regarding the daily use of the medication. This test consists of four standardized questions that evaluate forgetfulness, carelessness regarding the time when the medication should be taken, the perception of side effects, and the absence of symptoms. In the analysis of patient statements on medication in use, the proportions of patients regarded as less compliant were as follows: 15.4% of patients with CD, 13.3% of those with UC, 8.4% of those with CP, and 16.6% of those with VDA. However, the Morisky test revealed the following proportions of less compliant patients: 50% of patients with CD, 63.3% of those with UC, 54.2% of those with CP, and 63.4% of those with VDA. No statistically significant differences were observed between the four groups regarding evaluation according to either the analysis of patient statements or the results of the Morisky test. Univariate analysis revealed that none of the demographic, social, or clinical factors or the variables related to drug therapy showed statistically significant relationships, common to all groups, that would indicate their influence on compliance to treatment. Despite the high degree of compliance evaluated by patient statements on medication in use, a high degree of noncompliance to treatment linked to habitual behavior was detected. Those findings were independent on either disease type or free access to medication. This may indicate the existence of a specific behavioral pattern common to the local health system users, which suggests the need for better consideration of the problem on the part of the health professionals, as well as the need for measures of patient education regarding medication use.

Introdução: Citomegalovírus (CMV) é um DNA vírus de alta prevalência, e tem uma capacidade peculiar de infectar e permanecer integrado ao DNA das células do hospedeiro, mantendo-se na forma de infecção latente. O vírus também pode ocasionar doença, o que normalmente ocorre em pacientes imunocomprometidos, promovendo o aumento da morbidade e mortalidade nestes pacientes. As doenças inflamatórias intestinais (DII), doença de Crohn (DC) e retocolite ulcerativa (RCU), são enfermidades crônicas que afetam o trato gastrointestinal. A fisiopatologia e o tratamento destas doenças, muitas vezes, pode induzir um estado de imunossupressão. Isso incitou a ideia de que os pacientes com DII são mais susceptíveis à infecção e doença por CMV. Ainda há dúvidas e controvérsias sobre a relação entre a doença inflamatória intestinal e o CMV. Objetivos: Avaliar a frequência de infecção por CMV em pacientes com doença inflamatória intestinal, e se existe associação entre replicação viral do CMV com a atividade da DII, mediante índices clínicos e laboratoriais. Metodologia: Pacientes com DII previamente diagnosticada foram submetidos à entrevista, revisão de registros e coleta de amostras de sangue e fezes. Foram realizados os seguintes exames: pesquisa de citomegalovírus por IgG e IgM no sangue, pela técnica de reação em cadeia por polimerase (PCR) em tempo real no sangue e pela técnica de PCR qualitativa nas fezes. Estes resultados foram correlacionados com os valores de hemoglobina, proteína C-reativa, velocidade de hemossedimentação, calprotectina fecal e índices clínicos. Resultados: Quatrocentos pacientes foram elegíveis, sendo 249 com DC e 151 com RCU. No grupo de pacientes com DC, 67 apresentavam doença moderada ou grave pelo índice clínico, porém 126 se mostravam com doença ativa mediante a avaliação da calprotectina fecal. No grupo de pacientes com RCU, 21 exibiam doença moderada pelo índice clínico, mas 76 se encontravam com doença ativa, mediante a avaliação da calprotectina fecal. Drogas imunossupressoras foram amplamente utilizadas pelos pacientes, 143 pacientes com DC faziam uso de azatioprina e, destes, 48 usavam terapia combinada (anti TNF-alfa + azatioprina). Na RCU, a azatioprina foi usada por 41 pacientes e, destes, sete faziam uso de terapia combinada. Avaliando os dois grupos, 90,9% dos pacientes apresentaram anticorpos IgM contra o CMV no sangue e dez pacientes também exibiram IgG. A detecção do DNA CMV PCR em tempo real no sangue apresentou valores abaixo do limite inferior (150 cópias/mL) em todos os 400 pacientes. Enquanto isso, o DNA CMV PCR qualitativo, realizado na amostra fecal, indicou nove pacientes expressando valores positivos. Com efeito, nos 400 pacientes, identificaram-se 332 infectados sem replicação viral, 19 pacientes com replicação viral e 24 não infectados. Os pacientes com DII em uso de terapia combinada apresentaram uma chance maior de replicação viral 3,63 vezes em comparação aos pacientes que não fizeram uso deste tratamento. Conclusão: A infecção latente pelo CMV foi bastante prevalente, mas a infecção ativa foi rara. A utilização de terapia combinada, entretanto, em doentes com DII, tem associação com a replicação viral do CMV, mas sem indicar relação com a atividade inflamatória da DII / Background: Cytomegalovirus (CMV) is a highly prevalent DNA virus that has a peculiar ability to infect the host and remains integrated to his DNA as a latent infection. The virus can also appear in the form of disease, which most commonly occurs in immunocompromised patients, increasing their morbidity and mortality. Inflammatory bowel diseases (IBD), Crohn\'s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are chronic diseases that affect the gastrointestinal tract. The pathophysiology and treatment of these diseases often induce a state of immunosuppression, hence the assumption that patients with inflammatory bowel disease may be at greater risk for cytomegalovirus disease. However, there are still doubts and controversies about the relationship between IBD and CMV. Aim: Evaluate the frequency of CMV infection in patients with IBD correlating it with clinical and laboratorial activity indices of IBD. Methods: Patients with a previous diagnosis of IBD underwent interviews, a medical record review and collection of blood and fecal samples. The search of CMV was performed by IgG and IgM blood serology, real-time PCR in blood and qualitative PCR in feces. These results were correlated with red blood cell levels, Creactive protein, erythrocyte sedimentation rate and fecal calprotectin. Patients with CD were evaluated by Crohn\'s disease activity index and UC patients, by Truelove & Witts index. Results: Four hundred patients were eligible: 249 patients with CD and 151 with UC. In the CD group, using clinical index, 67 patients had moderate or severe disease, but 126 patients presented with active disease by evaluating fecal calprotectin. In patients with UC, 21 exhibited moderate disease by clinical index, but 76 patients presented with active disease by evaluating fecal calprotectin. Immunosuppressive drugs were widely used by patients. On CD, 143 patients of them were using azathioprine, and of these, 48 were using combo therapy (anti TNFalpha + azathioprine). On the UC, azathioprine was used in 41 patients, and seven of these were taking combo therapy. The great majority of patients (90,9%) had positive CMV IgG, ten patients had positive CMV IgM, nine patients had positive qualitative detection of CMV DNA by PCR in faeces, and in all 400 patients quantitative detection of CMV DNA by real-time PCR in blood was negative. In the 400 patients, we identified 332 CMV infected without viral replication, 19 patients CMV infected with viral replication (active infection) and 24 non-infected CMV patients. Analyzing the 19 patients with active infection, we only found an association with the use of combo therapy (anti TNF-alpha + azathioprine), and patients on combo therapy have a viral replication chance 3.63 times compared to patients who do not use this treatment. Conclusion: Latent cytomegalovirus infection is extremely frequent in the inflammatory bowel disease population, but the active cytomegalovirus infection is rare; and the use of combination therapy in patients with IBD is associated with viral replication of CMV, but without presenting relation to inflammatory activity of IBD

Submitted by Rosangela Silva (rosangela.silva3@unioeste.br) on 2018-05-14T14:55:58Z No. of bitstreams: 2 Suelen Eloise Simoni.pdf: 965660 bytes, checksum: 4e663d56433a3c0d625376f602d694d5 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-14T14:55:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Suelen Eloise Simoni.pdf: 965660 bytes, checksum: 4e663d56433a3c0d625376f602d694d5 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-03-09 / The development of new technologies for the treatment of inflammatory bowel diseases, such as 5-aminosalicylic acid (5-ASA) multi matrix, becomes increasingly important because they are alternatives in unsuccessful treatments or even influence adaptation to a simpler dosing regimen. However, there is no clear conclusion as to its superiority or efficacy in modified release coated tablets, which are applied in clinical treatment protocols, nor on their safety and tolerability. For this reason, the objective of this dissertation was to perform a systematic review, searching through predefined keywords in database (Pubmed, Science Direct, Embase, Scopus, Web of Science and Clinical Trials) and also by research manual, from March 2016 to December 2017, studies comparing matrix technology with delayed release coated tablets in order to gather evidence that showed the equivalence or superiority of efficacy of this formulation in the parameters of clinical and endoscopic remission in patients suffering from of ulcerative colitis. In all, three studies fit into the inclusion criteria and were added to this study, all of them being a multicenter, double-blind, randomized methodological design, with matrix tablet concentrations varying from 1.2 g to 4.8 g daily, while the dose range of the coated tablets ranged from 800 mg to 2.4 g divided in two to three administrations daily. In summary, the efficacy of the two dosage forms is extremely similar in endoscopic remission parameters, however, when clinical remission is considered, the results indicate that better indices are achieved in the use of matrix technology, regardless of the concentration used. / O desenvolvimento de novas tecnologias para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais, como o ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) em sua forma matricial torna-se cada vez mais importante, porque surgem como alternativas em tratamentos sem sucesso ou ainda, influenciam na adaptação a um esquema posológico mais simples. No entanto, não se tem uma conclusão clara sobre a sua superioridade ou equiparação de eficácia aos comprimidos revestidos de liberação modificada, os quais são aplicados em protocolos clínicos de tratamento, nem tampouco sobre a sua segurança e tolerabilidade. Por essa razão, o objetivo dessa dissertação foi realizar uma revisão sistemática, buscando-se através de palavras-chave pré-definidas em base de dados (Pubmed, Science Direct, Embase, Scopus, Web Of Science e Clinical Trials) e também por pesquisa manual, de março de 2016 a dezembro de 2017, trabalhos que comparassem a tecnologia matricial com comprimidos revestidos de liberação retardada, a fim de reunir evidências que demonstrassem a equiparação ou superioridade de eficácia dessa formulação nos parâmetros de remissão clínica e endoscópica nos pacientes que sofrem de colite ulcerativa. No total, três estudos se enquadraram nos critérios de inclusão e foram adicionados a esse trabalho, sendo todos eles de desenho metodológico multicêntrico, duplo-cego e randomizado, tendo as concentrações dos comprimidos matriciais variando de 1,2 g a 4,8 g diários, enquanto que a variação das doses dos comprimidos revestidos variou de 800 mg a 2,4 g divididos em duas a três administrações diárias. Em síntese, a eficácia das duas formas farmacêuticas mostra-se extremamente semelhante nos parâmetros de remissão endoscópica, no entanto, quando se considera a remissão clínica os resultados apontam que melhores índices são alcançados na utilização da tecnologia matricial, independente da concentração utilizada do medicamento.

As doenças inflamatórias intestinais são caracterizadas por uma desregulação na resposta imune contra a microbiota. O zebrafish, tem emergido como um novo modelo para o estudo de doenças inflamatórias. Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) são produtos da microbiota intestinal, que possuem papéis antiinflamatórios e aparecem como uma das possíveis terapias contra doenças inflamatórias. A implementação do modelo de inflamação intestinal induzido pelo ácido trinitrobenzenesulfônico (TNBS) em larvas de zebrafish aumentou a mortalidade de forma dose-dependente. Se observou dilatação do lúmen com alisamento das vilosidades intestinais. Não se detectaram mudanças na produção de muco nem no número de células caliciformes mas teve um leve aumento da apoptóse e diminuição da proliferação, nos expostos ao TNBS. Teve aumento de células mielóides infiltrantes e de citocinas inflamatórias, assim como disbiose da microbiota. O tratamento com AGCCs gero alta mortalidade a concentrações acima de 10 mM, mas existe ação anti-inflamatória a esta mesma concentração. / Inflammatory bowel diseases are characterized by a dysregulation in immune response against microbiota. The zebrafish has emerged as a new model for the study of inflammatory diseases. Short chain fatty acids (SCFAs) are products of the intestinal microflora, which have anti-inflammatory roles and appear as a possible therapy against inflammatory diseases. The implementation of intestinal inflammation model induced by trinitrobencenesulfonic acid (TNBS) in zebrafish larvae, increased mortality in a dose-dependent manner. Was observe dilatation lumen and straightening of the intestinal villi. No changes were detected in the production of mucus or in the number of goblet cells but had a slight increase in apoptosis and decreased proliferation in exposed to TNBS. Also has, increased cytokines and infiltrating myeloid cells, and dysbiosis of the microbiota. Treatment with SCFAs generate high mortality above 10 mM concentrations, but there anti-inflammatory action to this same concentration.

A determinação dos marcadores sorológicos P-ANCA (anticorpo perinuclear contra estruturas citoplasmáticas do neutrófilo) e ASCA (anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae) auxilia de forma menos invasiva no diagnóstico da doença inflamatória intestinal (DII). O padrão de associação mais relacionado à retocolite ulceratica inespecífica (RCUI) ocorre com ASCA- (negativo) e P-ANCA + (positivo). Na doença de Crohn (DC) ocorre o contrário, ou seja, ASCA+ e P-ANCA-. O P-ANCA é determinado por imunofluorescência indireta usando neutrófilos fixados em etanol, e o ASCA através de ELISA. De forma geral, a prevalência do P-ANCA em pacientes com RCUI tem variado entre 50 e 80% e em pacientes com DC entre 10 e 30%. Controles sadios têm revelado prevalência menor que 4% e controles patológicos em torno de 8%. Alguns trabalhos mostraram ampla variação nos resultados, sugerindo além de variação genéticas, variações metodológicas de acordo com a população estudada. Foram realizadas análises no soro de 200 pacientes para pesquisa de P-ANCA e ASCA, sendo 98 com RCUI e 102 com DC. O grupo controle foi representado por 54 indivíduos sadios. Os pacientes com DII foram oriundos do ambulatório de Gastroenterologia ? Grupo de Intestino do Hospital das Clínicas Faculdade da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). A prevalência encontrada do P-ANCA na RCUI, DC e grupo controle correspondeu a 61,2%, 16,7% e 5,6% respectivamente, enquanto que a do ASCA para a DC, RCUI e grupo controle correspondeu a 52,9%, 27,6% e 5,6% respectivamente. A sensibilidade e especificidade encontrada com o padrão ASCA+/P-ANCA- para DC foi de 45,1% e 89,% respectivamente, enquanto que para o padrão P-ANCA+/ASCA- para RCUI foi de 43,9% e 91,2% respectivamente. No que diz respeito às características clínicas e demográficas, nenhuma associação com a presença dos anticorpos foi estabelecida no presente estudo, exceto quando avaliado o uso de drogas imunossupressoras e infliximab em pacientes com DC e ASCA+ , a qual se mostrou aumentada (p=0,008). Assim sendo, a determinação dos anticorpos P-ANCA e ASCA na DII possui baixa sensibilidade, mas níveis elevados de especificidade como demonstrado em outros estudos publicados. A correlação dos anticorpos P-ANCA e ASCA com características clínicas ainda permanece controversa. / The determination of serologic markers P-ANCA (perinuclear antineutrophil cytoplasmic autoantibodies) and ASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies) assists as non-invasive way on the inflammatory bowel disease (IBD) diagnosis. The most associated pattern to ulcerative colitis (UC) occurs with ASCA- (negative) and P-ANCA + (positive). In the Crohns disease (CD) is the opposite, that is, ASCA+ and P-ANCA-. Determination of P-ANCA is performed by an indirect immunofluorescence assay, using ethanol-fixed neutrophil slides and ASCA is measured by ELISA. Usually, the prevalence of P-ANCA in patients with UC has varied between 50 and 80% and in patients with CD between 10 and 30%. Healthy controls have disclosed lesser prevalence than 4% and pathological controls around 8%. Some studies had shown a wide variation in the results, suggesting both genetic and methodologic variations, according to the studied population. Serum samples were obtained from 200 patients for analysis of P-ANCA and ASCA, being 98 with UC and 102 with CD. The control group was represented by 54 healthy individuals. Patients with IBD were selected from the Department of Gastroenterology - Intestine Group of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo (HCFMUSP). P-ANCA prevalence found in UC, CD and control group were 61,2%, 16,7% e 5,6%, respectively, but ASCA prevalence in UC, CD and control group were 52,9%, 27,6% e 5,6%, respectively. Sensitivity and specificity achieved using ASCA+/P-ANCA- pattern for CD were 45,1% e 89,%, respectively, but P-ANCA+/ASCA- pattern for UC were 43,9% e 91,2% respectively. In this study, the current data did not support a relationship between the serological markers and clinical and demographic characteristics, except when evaluated the use of immunosuppresive drugs and infliximab in patients with CD and ASCA+, which were increased (p=0,008). Thus, the determination of antibodies P-ANCA and ASCA in the IBD gets low sensitivity, but high levels of especificity as demonstrated in other published reports. The correlation of antibodies P-ANCA and ASCA with clinical characteristics appears to be limited.