There's a good adherence to the vaccination of children, about 98% of all two year olds are vaccinated. Despite this, there are cases of whooping cough and measles in Sweden. The purpose of the study was to describe what motivates parents to not vaccinate and reflections and attiudes about vaccinations. The study had a descriptive design with qualitative approach. Eight parents who had chosen not to follow the National Board of Health’s vaccination program or whom had decided to completely abandon, participated in the study. Data was collected with an interview guide with semi-structured questions. The results of the present study showed that it was not an easy decision to make whether to vaccinate or not, according to the parents. Parents also described that their perception was that the vaccine and its additives harms the body more than it will benefit. Parents also described that they see the body as a structure capable of handling childhood diseases without vaccination. The respons parents received in connection with the vaccination offer, influenced the decision if their children would get the vaccine or not. Parents also told us that they distrust the medical and pharmaceutical industries in which the information was understood as "one-sided" and directed. Conclusion; The parents said that they were inadequate and biased information in connection with the discussion of vaccination. It resulted in the parents took away from health care. Parents expected that healthcare professionals should be updated on what is written about the pros and cons of vaccines and adverse effects. This is important in order for healthcare professionals to provide the most adequate and honest information as possible and help the parents to decide on the issue. / Det finns en god följsamhet till vaccination av barn, ca 98 % av alla tvååringar är vaccinerade. Men trots detta så förekommer det fall med kikhosta och mässling i Sverige. Syftet med studien var att beskriva vad som motiverar föräldrar att inte vaccinera samt reflektioner och åsikter om vaccinationer. Studien hade en beskrivande design med kvalitativ ansats. Åtta föräldrar som inte har valt att följa socialstyrelsens framtagna vaccinationsprogram eller avstått helt deltog i studien. Med hjälp av en intervjuguide med semistrukturerade frågor samlades data in. Resultatet i föreliggande studie visade att det inte var ett lätt beslut att ta om att vaccinera eller inte enligt föräldrarna. Föräldrarna beskrev även att deras uppfattning var att vaccin och dess tillsatser skadar kroppen mer än det gör nytta. Föräldrarna beskrev också att de ser kroppen som en konstruktion som klarar av barnsjukdomar utan vaccin. Bemötandet föräldrarna fick i samband med vaccinationserbjudandet påverkade beslutet om deras barn skulle få vaccin eller inte. Föräldrarna beskrev även en misstro mot sjukvården och läkemedelsindustrin då informationen uppfattades som ”ensidig” och riktad. Slutsats; Föräldrarna beskrev att de fick otillräcklig och vinklad information i samband med diskussionen om vaccinering. Det resulterade i att föräldrarna tog avstånd från hälso- och sjukvården. Föräldrarna förväntade sig att hälso- och sjukvårdspersonal ska vara uppdaterad om vad som skrivs om för- och nackdelar av vaccin och biverkningar. Detta för att hälso- och sjukvårdspersonal ska kunna ge så adekvat och uppriktig information som möjligt och hjälpa föräldrarna att ta ställning i frågan.

Cirka 100 000 personer i Sverige har sjukdomen Alzheimer. Gun, Salvo och Kerstin är några av dem. Bengt Winblad och Miia Kivipelto forskar om den. Möt personerna som har en sak gemensamt: Alzheimers sjukdom.

La diversité génétique du virus de l'immunodéficience humaine, le VIH-1 responsable de la pandémie du SIDA, représente un challenge dans le développement d'un vaccin qui doit conférer une protection contre différentes formes du virus pour être efficace. L'identification de populations de lymphocytes T CD8+ (CTL) capables de reconnaître des variants peptidiques d'un épitope est donc une étape importante. Dans le modèle singes rhésus, j'ai montré en utilisant des tétramères spécifiques de 9 variants peptidiques d'un épitope qu'une même population de CTL générés par la vaccination, peut reconnaître l'épitope relatif à l'immunogène et un certain nombre de ses variants provenant de diverses formes du VIH-1. Ces études ont également permis de caractériser les populations de CTL spécifiques de chaque variant de cet épitope en analysant l'expression des différents gènes codant pour la chaîne variable β du TCR (Vβ répertoire) et par un large séquençage des régions complémentaires déterminantes 3 (CDR3) du TCRβ. Ces travaux ont montré qu'une vaccination utilisant la séquence du clade C de l'enveloppe du VIH-1 conduit à des réponses divergentes chez 2 singes rhésus Mamu-A*01+. De plus, ces résultats ont mis en évidence que l'usage de certainβes nVe permet pas de déterminer le potentiel cross-réactif des CTL. Par ailleurs, une immunisation utilisant des séquences de l'enveloppe du clade B du VIH-1 peut générer des CTL capables de reconnaître un large nombre de variants de l'épitope testé. L'analyse de 8112 séquences CDR3 du TCRβ a permis de les caractériser. Cependant, les tests fonctionnels ont démontré que bon nombre de ces variants peptidiques stimulent une production suboptimale de cytokines par les CTL générés après vaccination. Ces résultats démontrent que la reconnaissance de variant peptidiques d'un épitope est nécessaire mais pas suffisante pour protéger contre différentes formes du VIH-1 exprimant ces séquences. L'identification de variants peptidiques capables d'induire une réponse fonctionnelle des CTL pourrait contribuer au développement d'un vaccin efficace contre le VIH-1.

Bakgrund Humant papillomvirus (HPV) orsakar vårtor och är en vanligt förekommande könssjukdom världen över. Vaccination mot de vanligaste HPV-typerna som kan orsaka kondylom och leda till cancer ingår sedan 2012 i det allmänna vaccinationsprogrammet för flickor och unga kvinnor. Tidigare forskning visar att unga kvinnor trots låg kunskap om viruset, har en positiv inställning till vaccination. Syfte Att undersöka unga vaccinerade kvinnors kunskap om HPV samt deras kunskap om och inställning till HPV-vaccination. Metod En kvalitativ explorativ studie. The Health Belief Model användes som teoretisk modell. Individuella intervjuer med åtta unga kvinnor som vaccinerats mot HPV. Data analyserades med innehållsanalys. Resultat Totalt genomfördes åtta intervjuer med unga kvinnor födda 1993-1998. Tre kategorier skapades: 1) Bristande kunskap om HPV 2) Tillförlitligt skydd mot cancer samt 3) Vaccinet är tillgängligt. Kunskapen om HPV och HPV-vaccin var låg hos de unga kvinnorna. Den främsta anledningen till att de valde att vaccinera sig var rädsla för cancer, andras inflytande till vaccinering, främst från mödrar, en tilltro till hälso- och sjukvården och till vaccinet samt att vaccinet är tillgängligt. Slutsats Det är tydligt att kunskapen om HPV och vaccinet är låg bland de deltagande unga kvinnorna. Inför framtiden behövs anpassad information till unga kvinnor om viruset och vaccinet för att tillgodose behovet av information. Det är viktigt att unga kvinnor som vaccineras mot HPV har kunskap om vaccinet för att veta hur de skyddar sig mot HPV och att de även ska förstå vikten av att gå på gynekologisk cellprovskontroll som en del av prevention av HPV. / Background Human papillomavirus (HPV) cause warts and is a common sexually transmitted infection worldwide. Vaccination against the most common HPV types that can cause genital warts and cancer is implemented in the national vaccination programme for girls and young women since 2012. Previous research shows that young women, despite low knowledge about the virus, are in favour of the vaccine. Objective To explore young vaccinated women’s knowledge about HPV and knowledge and attitudes towards HPV-vaccination. Method An qualitative explorative study. The Health Belief Model was the  theoretical framework. Individual interviews were conducted with young women vaccinated against HPV. Data were analyzed with content analyses. Results In total eight interviews were undertaken with young women born in 1993-1998. Three categories were revealed through the interviews: 1) Lack of knowledge about HPV 2) Reliable protection against cancer and 3) The vaccine is available. The young women had low knowledge about HPV and HPV vaccine. The main reasons for vaccination were; fear of cancer, influence from others, especially the mothers, trust in the healthcare and the vaccine and the vaccine is available. Conclusion The knowledge of HPV and the vaccine was low among the included women. In the future the iformation about the virus and the vaccine needs to be adapted to the young women to provide the need of information. It is important that young women who are vaccinated against HPV have knowledge about the vaccine to be able to protect themselves against HPV and that they are aware of the importance of attending future cervical cancer screening controls as a part of the prevention against HPV.

Inledning: Trots ansträngningar från nationella och internationella myndigheter har följsamheten till det rekommenderade vaccinet mot mässling minskat. Detta har resulterat i ett ökat antal rapporterade fall av mässling i världen, vilket riskerar ha allvarliga konsekvenser för befolkningen. Syfte: Studiens syfte är att undersöka och sammanställa den vetenskapliga litteraturen om vilka faktorer som ligger bakom föräldrars beslut gällande att inte låta sina barn vaccineras mot mässling. Metod: Litteraturstudie med deskriptiv design. Systematiska sökningar genomfördes i databaserna Academic Search Elite, Cinahl & PubMed. Data analyserades och kategoriserades under fem teman. Resultat: De flesta av föräldrarna var ovetandes om riskerna med att drabbas av mässling och oroades istället över konsekvenserna av eventuella bieffekter till följd av vaccinet. Deras attityd till vaccinet var även starkt påverkad av deras individuella tro och livsstil, likväl deras sociala omgivning. Föräldrarna rapporterade även brist i tillförlitlig information samt en oförmåga att fatta informerade beslut. Diskussion: Bristen i överensstämmelse med aktuella riktlinjer för vaccination av små barn mot mässling är ett multifaktoriellt samhällsproblem och som varierar mellan olika befolkningsgrupper. Föreliggande studier understryker behovet av effektivare kommunikationsstrategier för att hjälpa föräldrar att förstå fördelarna med barnvaccination. / Introduction: Despite intense efforts made by national and international health authorities to promote the importance of measles vaccination, the prevalence of vaccinated children has been decreased.Aim: The aim of this study was to perform a systematic review of the scientific literature to describe the factors supporting parental decision to refuse childhood measles vaccination.Method: A systematic review of qualitative studies was conducted in the following databases: Academic Search Elite, Cinahl and PubMed. Data was analyzed and the results were classified into five categories. Result: Most parents were unaware of the risks connected to measles and were instead more concerned about the consequences of potential side effects of the vaccine. The parents’ attitude to vaccination was strongly influenced by their individual beliefs and lifestyle, as well as by the interaction with the social environment. The parents also reported a lack of reliable information and the consequent inability to take an informed decision.Discussion: The lack of compliance to the guidelines for the vaccination of young children against measles is influenced by factors varying between different population groups. Notably, this study highlighted the need for more effective communication strategies to help parents understand the advantages connected to children’s vaccination.

De études récentes suggèrent une forte relation entre susceptibilité au paludisme et réponse allergique. Des niveaux élevés d’histamine plasmatique et tissulaire ont été associés à la sévérité de la maladie chez l’homme infecté par P. falciparum et dans de nombreux modèles animaux. Histamine releasing factor (HRF), une protéine pro-inflammatoire libérant l'histamine au cours des processus allergiques, est produite par le parasite au cours des infections palustres modérées et sévères, suggérant l’implication du HRF dans l’altération des réponses immunitaires et dans la pathogenèse. Les objectifs de ce travail consistaient à évaluer le rôle de la protéine parasitaire HRF dans le développement de la réponse immunitaire et à déterminer si son expression est associée à la sévérité de la maladie en étudiant deux parasites murins, PbANKA et PbNK65, déficients pour la protéine HRF (hrfΔ). Les souris infectées avec des sporozoïtes PbANKA-hrfΔ ont montré une diminution de la fréquence du neuropaludisme associée à un déficit du développement des parasites mutants au cours du stade hépatique et à une augmentation précoce systémique d’IL-6. En outre, l'infection par les parasites PbNK65-hrfΔ est caractérisée par l’élimination du parasite conduisant à une protection durable et au développement d’une mémoire immunitaire caractérisée par une augmentation d’IL-6, une diminution de l’expression de PD-1 sur les cellules T et une amélioration de la phagocytose dépendante des anticorps, confirmant l'importance de la protéine HRF dans la virulence du parasite. HRF est le premier gène de parasite Plasmodium dont l’effet direct sur la réponse immunitaire de l’hôte est démontré. / Recent findings have raised the hypothesis that clinical susceptibility to malaria may be related to allergy-type response. In human infection with P. falciparum, as well as in murine models of malaria, increased levels of histamine have been shown to be associated with disease severity. Histamine releasing factor (HRF), shown to be implicated in the release of pro-inflammatory histamine during late-phase allergy, was demonstrated to be produced by the parasite during mild and severe malaria infections suggesting that Plasmodium HRF may affect host immune responses and contributes to the pathogenesis. The objectives of this work were to evaluate the role of Plasmodium HRF in the development of the immune response and to determine whether its expression is associated with the severity of malaria disease by studying two HRF-deficient (hrfΔ) murine parasites (PbANKA and PbNK65). Infection with PbANKA-hrfΔ sporozoites showed a decrease in the frequency of ECM due to the impairment of the development of the mutant parasites in liver stages as a consequence of the up-regulation of IL-6. Infection with PbNK65-hrfΔ parasites confirmed the importance of HRF in enhancing the virulence of the parasite. Indeed, PbNK65-hrfΔ infection results in parasite clearance leading to a long-lasting protection and immune memory as reflected by an up-regulation of IL-6, a down-regulation of PD-1 expression on T cells and in the enhancement of Ab-mediated phagocytosis. HRF is the first parasite gene which directly modulates the host immune response.

Les maladies diarrhéiques sont la deuxième cause de mortalité chez les enfants de moins de cinq ans. Les entérobactéries Shigella flexneri sont les principales responsables de la forme endémique de la shigellose, une maladie diarrhéique importante dans les pays en développement et pour laquelle de nombreuses stratégies vaccinales sont à l’étude. La partie polysaccharidique (antigène O, Ag-O) du lipopolysaccharide de surface est l’une des cibles majeures d'immunité protectrice contre la réinfection. Une grande variété d’Ag-Os, reflétant la diversité sérotypique, a été identifiée. De façon intéressante ces Ag-Os se différencient par la nature des substituants portés par le tétrasaccharide ABCD qui définit leur squelette commun. Afin de développer un vaccin issu de sucres de synthèse à large couverture sérotypique contre S. flexneri, des stratégies de synthèse hautement convergente d’analogues orthogonalement protégés du tétrasaccharide ABCD ont été explorées. Elles prennent en compte les sites de -D-glucosylation et de O-acétylation spécifiques de sérotypes. Les approches mises en place s’appuient sur la synthèse d’une diversité de précurseurs en série L-rhamnopyranose et 2-N-acétyl-2-désoxy-D-glucopyranosamine et leurs combinaisons optimisées. Quelques exemples de glucosylation 1,2-cis régiosélective, chimique et/ou enzymatique, valident le concept. / Diarrhoeal diseases are the second cause of death among children under five. Shigella flexneri enterobacteria are the main causative agents of the endemic form of shigellosis, a diarrhoeal disease of high prevalence in developing countries and one for which numerous vaccine strategies are under studied. The polysaccharide part (O-antigen, O-Ag) of the bacterial lipopolysaccharide is a major target of protective immunity against reinfection. A large variety of O-Ags, expressing serotypic diversity, has been identified. Interestingly, these O-Ags differ by the nature of the substitutions occurring on the ABCD tetrasaccharide, which defines their common backbone. In order to develop a synthetic carbohydrate-based vaccine with broad serotype coverage against S. flexneri, highly convergent synthetic strategies towards orthogonally protected analogs of tetrasaccharide ABCD were investigated, while taking into account serotype-specific -D-glucosylation and O-acetylation sites. The selected approaches feature the synthesis of a variety of suitable L-rhamnopyranose and 2-N-acetyl-2-deoxy-D-glucopyranosamine precursors and their optimized combinations. The concept is supported by selected examples of 1,2-cis chemical and/or enzymatic glucosylation.

De nombreux obstacles freinent le développement d'un vaccin efficace contre le VIH. Pour franchir ces barrières, le recours aux adjuvants est une option prometteuse. Dans ce contexte, l'objectif de ce doctorat est l'évaluation de combinaisons de ligands de PRR et de particules biodégradables pour la vaccination muqueuse. La première partie de l'étude vise à analyser la valeur ajoutée de molécules hybrides composée de deux ligands de PRR comparée à la co-administration des deux agonistes. Des molécules stimulant TLR7 et TLR2 puis TLR7 et NOD2 ont été évaluées. Nous avons démontré l'intérêt de l'association de ligands de PRR au sein d'une même molécule, pour l'induction de réponses immunitaires systémiques et muqueuses. Des études récentes ont montré l'intérêt d'agonistes de STING comme adjuvant vaccinaux. Nous avons étudié l'induction de réponses immunitaires par les agonistes de STING, administrés par voie parentérale ou muqueuse. Nous avons démontré le fort potentiel de ligands de STING pour l'induction de réponses cellulaires et muqueuses. Lors de ces études, nous avons démontré que l'intérêt de la vectorisation d'agonistes de PRR dépend de la molécule. En effet, bien que la vectorisation d'une molécule hybride TLR7/TLR2 n'ait pas d'impact sur la réponse immunitaire induite, la vectorisation d'agonistes de STING potentialise leur effet immunostimulant. Pour finir, nous avons montré que la voie d'administration a un impact sur la réponse immunitaire induite. Afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu, une étude de biodistribution des formulations de NP de PLA après administration par voie systémique ou muqueuse a été réalisée / There are many barriers to the development an effective HIV vaccine. The use of adjuvants is a promising option to overcome these obstacles. In this context, the objective of this PhD is the evaluation of combinations of PRR ligands and biodegradable particles for mucosal vaccination.The first part of this study aimed at assessing the added value of hybrid molecules composed of two PRR ligands compared to the co-administration of the two agonists. TLR7 and TLR2 stimulating molecules followed by TLR7 and NOD2 were evaluated. We demonstrated the interest of the association of PRR ligands within the same molecule for the induction of systemic and mucosal immune responses.Recent studies showed the interest of STING agonists as a vaccine adjuvant. We investigated the induction of immune responses by STING agonists administered parenterally or mucosally. We confirmed the strong potential of STING ligands for the induction of cellular and mucosal responses.In these studies, we demonstrated that the interest of vectorization of PRR agonists depends on the molecule. Indeed, although the encapsulation of a TLR7/TLR2 hybrid molecule has no impact on the induced immune response, the vectorization of STING agonists potentiates their immunostimulatory effect.Finally, we showed that the route of administration has an impact on the immune response induced. In order to better understand the mechanisms involved, a biodistribution study of PLA NP formulations after systemic or mucosal administration was performed

Résumé français confidentiel / Résumé anglais confidentiel

Ce travail a eu pour objectif de caractériser les parasites P. falciparum, infectant les femmes enceintes et responsables du paludisme associé à la grossesse. Dans la première partie de ce travail, le phénotype d’adhérence et le profil d'expression des gènes var chez les parasites infectant les femmes enceintes ont été étudiés. Ces analyses ont été réalisées sur des isolats parasitaires collectés dans deux études menées au Bénin entre 2008 et 2013. La première étude, sur des isolats prélevés dans le cadre d'une étude de cohorte de femmes enceintes dans les zones rurales au Bénin, a montré que les parasites qui infectent les femmes dans le premier trimestre de la grossesse expriment déjà un phénotype placentaire. Dans une deuxième étude, portant sur les isolats prélevés en prospective chez des femmes enceintes se présentant en consultations prénatales dans les centres de santé à Cotonou, une analyse plus détaillée des propriétés d'adhérence des hématies parasitées par P. falciparum, a confirmé nos premiers résultats. Cette étude a souligné une plus grande complexité dans les propriétés d’adhérence des isolats obtenus pendant le premier trimestre de grossesse qui adhèrent sur plusieurs récepteurs. Tout au long de la grossesse cette diversité phénotypique s’affine vers des phénotypes typiquement placentaires. Ce travail a également démontré, qu'au-delà de la parasitémie, l'adhérence à la CSA est un facteur important au regard de l’issue défavorable de la grossesse ; les parasites qui infectent les primigestes adhèrent en moyenne plus à la CSA que ceux provenant des multigestes. Conformément aux travaux antérieurs, les études menées au Bénin ont montré que le gène var2csa est le membre de la famille des gènes var qui est préférentiellement transcrit par les parasites infectant la femme enceinte. L’expression de la protéine correspondante à la surface des érythrocytes infectés a été démontrée grâce à des anticorps spécifiques. Cette expression a été étroitement associée à la capacité des isolats à adhérer, in vitro, à la CSA. La deuxième partie de ce travail a examiné le potentiel vaccinal de VAR2CSA par l’exploration des régions peptidiques impliquées dans l'acquisition d'anticorps « anti-adhérence ». En utilisant une approche d'immunisation génétique chez la souris, nous avons été en mesure d'identifier la région minimale de VAR2CSA située dans son extrémité N-terminale comme étant le site qui concentre les épitopes anti-adhérence. Les IgG induites contre la région NTS-DBL2X de VAR2CSA ont été capables d’inhiber l'adhérence de plus de 60% ??des isolats naturels de P. falciparum à la CSA. Cette étude a par ailleurs mis en évidence des propriétés fonctionnelles des IgG qui seraient souche-spécifique ainsi qu’a aidé à formuler une hypothèse concernant la combinaison antigénique des variants de VAR2CSA nécessaires pour garantir une activité optimale sur des isolats de terrain. La dernière partie de ce travail a porté sur l'analyse du polymorphisme des séquences de VAR2CSA dans sa partie N-terminale chez les isolats de terrain. Ces analyses ont démontré l'existence d'une région dimorphique dans le domaine structurellement critique ID1, qui a révélé une association très intéressante avec la survenue d'infections à très forte densité de parasite. Le travail développé dans cette thèse a permis de mettre à jour les connaissances sur les parasites qui infectent les femmes pendant la grossesse et de formuler des hypothèses sur les pistes d'optimisation moléculaire, nécessaires au développement d'un vaccin efficace à base de VAR2CSA. / This thesis aimed to characterize the P. falciparum parasites infecting pregnant women and causing pregnancy-associated malaria (PAM). In the first part of this work, cytoadherence phenotype and var genes expression profile of pregnant women parasites have been investigated on parasite isolates collected in two studies conducted in Benin between 2008 and 2013. The first study on isolates collected as part of a cohort study of pregnant women in rural areas in Benin, showed that parasites which infect women in the first trimester of pregnancy already express placental phenotype. In a second study on isolates collected prospectively from pregnant women attending antenatal clinics in health centers in Cotonou, the analysis of the adhesion phenotype using multiple host receptors described so far confirmed the first results and highlighted a greater complexity of the binding properties in isolates collected during the first trimester and those obtained from multigravidae. This study also demonstrated that beyond parasitaemia, adhesion to CSA is a major factor for poor pregnancy outcomes. Consistent with previous reports, studies in Benin showed that var2csa was the most transcribed var gene by PAM-isolates and its surface expression on infected erythrocyte (IE) was demonstrated with specific antibodies. This was closely linked to the ability of isolates to adhere to CSA in vitro. The second part of the work investigated the vaccine potency of VAR2CSA by exploring the region of var2csa involved in the acquisition of anti-adhesion antibodies. Using a DNA immunization approach performed in mice, we were able to identify the var2csa minimal region located in its N-terminus as the site that concentrates the anti-adhesion epitopes. The NTS-DBL2X region of VAR2CSA has been found to induce cross-reactive antibodies that inhibit adhesion of more than 60% of field P. falciparum isolates to CSPG. This study highlighted some strain-specific properties in functionality of the antibodies induced and helped formulate a hypothesis of antigenic FCR3 and 3D7 variants combination for optimal activity on field isolates. The last part of this work focused on the analysis of sequence polymorphism in the N-terminal part of VAR2CSA expressed by field isolates. The analysis demonstrated the existence of a dimorphic region within the structurally critical ID1 domain that revealed a very interesting association with the occurrence of infections with very high parasite density. The work developed in this thesis updates knowledge on parasites infecting women during pregnancy and formulates hypotheses on the molecular optimization tracks necessary for the development of an effective VAR2CSA-based vaccine.