Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-11-17T03:11:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335901.pdf: 4870376 bytes, checksum: 73e7dcac4a62522fd32b800ac7070dd8 (MD5) Previous issue date: 2015 / De acordo com a classificação da OMS (2008), as neoplasias de células maduras B (NCLM-B) abrangem os linfomas de células B (LCB) e as neoplasias de células plasmocitárias (NCP). O diagnóstico das NCLM-B é baseado nos exames morfológicos, fenotípicos e genéticos, associados aos dados clínicos do paciente. No entanto, mesmo com essas ferramentas diagnósticas, em alguns casos não é possível definir o subtipo de NCLM-B. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar os casos de NCLM-B diagnosticados entre 2011 e 2014 e acompanhados no HU-UFSC a fim de traçar o perfil desses pacientes. Foram incluídos no estudo 93 pacientes adultos portadores de NCLM-B. Os subtipos mieloma múltiplo (MM), leucemia linfocítica crônica de células B (LLC/LLP), linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma folicular (LF) e linfoma de Burkitt (LB) foram os mais frequentes, representando 23,7%, 15,1%, 12,9%, 11,8% e 7,5% dos casos, respectivamente. A idade mediana dos pacientes no momento do diagnóstico foi de 58 anos, com uma relação entre os gêneros masculino e feminino de 1,3:1. Foi observada diferença significativa entre os subtipos de LCB em relação aos parâmetros idade, atividade da LDH e expressão de Ki-67. De acordo com os índices prognósticos, observou-se que a maioria dos pacientes portadores de MM foi estratificada como de alto risco, enquanto que a maioria dos portadores de LLC/LLP foi estratificada como de baixo risco. Os pacientes portadores de LB foram os que apresentaram maiores índices de recidiva/progressão. Para todos os pacientes, a frequência de óbito durante o período de estudo foi de 31,2% e a média de sobrevida global (SG) foi de 27,6 meses. Foi observada diferença significativa entre os tempos de SG dos pacientes portadores de LB daqueles com LLC/LLP, LF e LDGCB. A concordância entre os exames de imunofenotipagem (IMF) e de imuno-histoquímica foi de 100%, 47,5%, 93,2%, 71,7% e 46,9%, para os subtipos MM, LLC/LLP, LDGCB, LF e LB, respectivamente. Em relação à expressão fenotípica, para auxílio diagnóstico, destaca-se a expressão dos marcadores CD200, CD81 e CD62L nas células de LLC/LLP; CD10, CD43 e CD81 nas células de LB; CD10 e CD95 nas células de LF; e CD39 nas células de LDGCB. Em conclusão, o perfil dos pacientes diagnosticados com NCLM-B no HU-UFSC é semelhante àquele observado na literatura e a IMF se mostrou uma excelente ferramenta diagnóstica, concordante com a IHQ.<br> / Abstract : According to the World Health Organization (WHO) classification (2008), mature B-cell neoplasms (MBCN) are a heterogeneous group of diseases that comprises B-cell lymphomas (BCL) and plasma cell disorders (PCD). MBCN current diagnosis is usually based on a combination of morphology, immunophenotype, recurrent cytogenetic aberration and clinical features. However, even with these diagnostic tools, in some cases aberrant and overlapping phenotypes often can make the definitive diagnosis difficult. In this view, the aim of this study was to assess the profile of patients diagnosed with MBCN and monitored at the University Hospital of UFSC between 2011 and 2014. The study included 93 adult patients with MBCN diagnosis. The most frequent subtypes were multiple myeloma (MM), chronic lymphocytic leukemia (CLL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), and Burkitt lymphoma (BL), representing 23.7%, 15.1%, 12.9%, 11.8%, and 7.5% of the cases, respectively. The median age at diagnosis was 58 years with a male-to-female ratio of 1.3:1. There were statistical differences in terms of age at diagnosis, LDH levels and Ki-67 expression among BCL subtypes. According to the prognostic indexes, it was observed that the majority of MM patients was stratified as high risk, while the majority of CLL patients was classified as low risk. LB patients showed the highest rates of recurrence/progression. Regarding all patients, the incidence of death during the study period was 31.2% and the average overall survival (OS) was 27.6 months. Statistical differences were found in terms of OS between BL and CLL, BL and FL, and BL and DLBCL. The concordance between immunophenotypic and immunohistochemical methods were 100%, 47.5%, 93.2%, 71.7% e 46.9%, for MM, CLL, DLBCL, FL, and BL, respectively. Regarding phenotypic expression, the expression of CD200, CD81 and CD62L markers by CLL cells; CD10, CD43 and CD81 by BL cells; CD10 and CD95 by FL cells; and CD39 by DLBCL cells, were considered as relevant in order to assist diagnosis. In conclusion, the profile of MBCN patients diagnosed and monitored at our Institution is similar to that observed in the literature, besides, immunophenotyping showed good concordance with immunohistochemistry.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:32:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 322398.pdf: 3326292 bytes, checksum: 02bbde41fd75f2339f55afa5823ff0eb (MD5) Previous issue date: 2013 / Fármacos pouco solúveis apresentam limitações na biodisponibilidade devido à baixa solubilidade e velocidade de dissolução. A modificação do hábito cristalino, utilizando diferentes técnicas de cristalização, tem sido empregada como estratégia para melhorar a velocidade de dissolução deste grupo de fármacos. O deflazacorte (DFZ) e a carbamazepina (CBZ) são fármacos que possuem baixa solubilidade em água. O método de cristalização por antissolvente, empregando diferentes condições, foi utilizado na cristalização do DFZ e CBZ, com o objetivo de obter cristais com hábitos modificados, realizar a caracterização e avaliar a influência da morfologia na velocidade de dissolução. A caracterização dos cristais obtidos foi realizada através da microscopia óptica, microscopia eletrônica de varredura (SEM), difração de raios X (XRPD), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e espectroscopia do infravermelho com transformada de Fourier (DRIFT). O método do antissolvente possibilitou a obtenção de cristais ocos para ambos os fármacos estudados. Existem poucos relatos de cristais ocos para fármacos, sendo que para nenhum destes relatos foi utilizado o método do antisolvente. Os cristais ocos de DFZ apresentaram a mesma estrutura cristalina que a matéria-prima inicial; no entanto, para a CBZ, além da formação dos cristais ocos, houve transformação polimórfica da forma III (matéria-prima inicial) para a forma I (cristais ocos). A quantificação da dissolução foi realizada por Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e espectroscopia no ultravioleta (UV). Os cristais ocos proporcionaram um aumento significativo no perfil e eficiência de dissolução quando comparados às demais formas cristalinas do DFZ e da CBZ. Foram realizados estudos com os cristais ocos do DFZ com o objetivo de elucidar o mecanismo formação dos mesmos, assim como avaliar a influência deste hábito na estabilidade e no efeito anti-inflamatório do fármaco. Os estudos do mecanismo de crescimento demonstraram que a formação do cristal oco está relacionada ao efeito Berg. Fatores como a quantidade de água e evaporação do solvente interferem diretamente na força impulsora, modificando a velocidade de crescimento, que é importante para a formação do cristal oco. Ensaios in vivo realizados com os cristais ocos de DFZ indicaram um maior efeito anti-inflamatório quando comparado com as demais formas cristalinas. Os cristais ocos foram estáveis por 6 meses a 40 ± 2 ºC/75 ± 5% Umidade Relativa, mas apresentaram sensibilidade à luz, quando irradiados sob luz UV 254 nm (1,2 milhões de Lux/hora). A caracterização do cristal irradiado indicou diminuiçãodo ponto de fusão; desaparecimento da banda de máxima absorção no UV e de banda correspondente ao grupamento OH no infravermelho; no entanto, ambos apresentaram a mesma massa e os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênios foram sobreponíveis, sugerindo que não houve alteração no esqueleto esteroidal. Os cristais ocos irradiado mostraram maior citotoxicidade e menor efeito anti-inflamatório in vitro. Os cristais ocos de DFZ permitiram um aumento na velocidade de dissolução e uma melhor atividade anti-inflamatória quando comparado às outras formas cristalinas do fármaco, mas apresentaram uma menor estabilidade à luz, devendo ser protegido deste fator durante armazenamento e uso. <br> / Abstract : Poorly soluble drugs have limited bioavailability due to their low solubility and dissolution rate. The modification of the crystal habit using different crystallization techniques has been employed as a strategy for improving the dissolution rate of this type of drug. Deflazacort (DFZ) and carbamazepine (CBZ) have low solubility in water. The antisolvent crystallization method, employing different conditions, was used in the crystallization of DFZ and CBZ, with the aim of obtaining crystals with modified habits, to characterize them and to evaluate the influence of the morphology on the dissolution rate. The characterization of the crystals obtained was carried out by optical microscopy, scanning electron microscopy (SEM), X-ray powder diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) and diffuse reflectance infrared Fourier transform (DRIFT) spectroscopy. The antisolvent method enabled the obtainment of hollow crystals for both drugs studied. There are few reports on the hollow crystal form of drugs and the antisolvent method was not used in any of these previous studies. Hollow crystals of DFZ have the same crystal structure as the initial raw material; however, for CBZ, besides the formation of hollow crystals there was a polymorphic transformation from form III (initial raw material) to form I (hollow crystals). The quantification of the dissolution was carried out by high performance liquid chromatography (HPLC) and ultraviolet (UV) spectroscopy. The hollow crystals provided a significant increase in the dissolution profile and efficiency compared with the other crystalline forms of DFZ and CBZ. Studies were carried out with hollow crystals of DFZ in order to elucidate the mechanism associated with their formation, as well as to evaluate the influence of this habit on the stability and on the anti-inflammatory effect of the drug. Studies on the growth mechanism demonstrated that the formation of hollow crystals is related to the Berg effect. Factors such as the quantity of water and evaporation of the solvent interfere directly with the driving force, modifying the growth rate, which is important for the formation of hollow crystals. In vivo tests carried out with hollow crystals of DFZ indicated a greater anti-inflammatory effect when compared with other crystallized forms. The hollow crystals were stable for 6 months at 40 ± 2°C/75 ± 5% relative humidity, but showed light sensitivity when irradiated under UV 254 nm light (1.2 million lux/h). The characterization of the irradiated crystals indicated a reduction in the melt point and the disappearance of the maximum absorption band in the UV region and of the band corresponding to theOH group in the infrared region; however, they presented the same mass and the proton nuclear magnetic resonance spectra were overlapping, suggesting that there was no alteration in the steroid skeleton. The irradiated hollow crystals showed greater cytotoxicity and an inferior anti-inflammatory effect in vitro. The hollow crystals of DFZ permitted an increase in the dissolution rate and an improvement in the anti-inflammatory activity compared with the other crystalline forms of the drug, but they had reduced stability in the presence of light and need to be protected from light during storage and use.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:54:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 326723.pdf: 12400631 bytes, checksum: c360d28aa8a9d54e1aa9e3b17ffed2d9 (MD5) Previous issue date: 2014 / Para fármacos com solubilidade aquosa limitada, estratégias farmacotécnicas visando a melhoria das propriedades biofarmacêuticas pode ser mais interessante do que a investigação de rotas alternativas de administração, o que não acontece para muitos dos fármacos que apresentam alta solubilidade aquosa. Neste estudo, prepararam-se dispersões sólidas de mesilato de saquinavir (MS) com o objetivo de aumentar a sua biodisponibilidade oral e também investigou-se a permeabilidade bucal deste fármaco bem como do cloridrato de donepezila (DPZ). Para o preparo das dispersões sólidas, utilizaram-se dois principais carreadores, o PEG 4000 e o GelucireTM 44/14 e, uma vez que observaram-se problemas de instabilidade físico-química, o PVP K30 foi também incluído na formulação (um agente bem conhecido por evitar/retardar a cristalização de fármacos). A formulação com PEG 4000 levou a uma precipitação de fármaco após a dissolução tendo em vista sua baixa capacidade de solubilização, aumentou ainda mais o efluxo mediado pela gp-P e, desta forma, baixa biodisponibilidade oral foi observada. Por outro lado, o sistema com GelucireTM proporcionou menor dissolução em meio gástrico, porém, foi capaz de inibir a glicoproteína-P, demonstrando maior capacidade de solubilização do fármaco quando da sua liberação da formulação, o que consequentemente explicaria sua maior biodisponibilidade oral, similar àquela da formulação comercial (SvirTM). Formulações preparadas com GelucireTM mostraram ser promissoras para fins comerciais em vista da similar taxa de absorção do fármaco em relação aquela proporcionada pelo SvirTM. Após a administração oral de MS (200 mg) na forma de dispersões sólidas contendo GelucireTM ou SvirTM, os perfis farmacocinéticos do MS nas duas formulações foram similares e melhor descritos a partir de um modelo de dois compartimentos e com tempo latência. A farmacocinética do MS após administração intravenosa (1 mg/Kg) foi melhor descrita por um modelo de três compartimentos. O MS não foi absorvido pela mucosa bucal devido o seu alto peso molecular, diferentemente do DPZ, que apresentou alta absorção bucal (± 20% da quantidade inicialmente administrada). Os reforçadores químicos de penetração transdérmica selecionados para o ensaio com o DPZ reduziram o seu coeficiente de permeabilidade bucal, o que é desejável tendo em vista a possibilidade de se controlar a liberação do DPZ, prolongando-a, o que reduziria os intervalos entre as dosagens (extremamente relevante para pacientes com Doença de Alzheimer uma vez que são mais suscetíveis a esquecerem da medicação).<br> / Abstract : Pharmacotechnical strategies aiming to improve the biopharmaceutical properties can be more interesting than the investigation of alternative administration routes for drugs presenting a limited aqueous solubility, unlike some highly water-soluble drugs. In this study, solid dispersions of saquinavir mesylate (SQVM) were prepared aiming to increase oral bioavailability and it was also investigated buccal permeability of this drug as well as donepezil hydrochloride (DPZ). Two major carriers (PEG 4000 and Gelucire® 44/14) were used to prepare solid dispersions, and given that chemical and physical instability problems had been shown, PVP K30 (a well-known polymer to prevent drug crystallization) was also included in the formulation. PEG 4000-based formulation led to precipitation of the drug its upon dissolution in view of its reduced capacity to solubilize the SQVM. It was also observed a significant efflux of SQVM mediated by P-gp which may account for the poor bioavailability of SQVM. On the other hand, Gelucire-based system provided lower drug dissolution in gastric medium, however, it was able to inhibit P-glycoprotein, showed higher solubilizing capacity of the SQVM upon release, which could explain the greater oral bioavailability of SQVM, similar to that of the commercial formulation (Svir®). Gelucire-based formulation is more promising for commercial applications given the similarity of SQVM absorption rate to that from the Svir®. Furthermore, a similar disposition of SQVM was obtained after oral administration of the lipid delivery systems (Gelucire®-based formulation vs Svir®, 200 mg/dose), which were best described by a two-compartment model with lag time. The pharmacokinetic of SQVM after intravenous administration (1 mg/Kg) were best described by a three-compartment model. SQVM was not absorbed through the buccal mucosa due to its high molecular weight, unlike the DPZ, which showed high buccal absorption (close to 20 % of the initial drug amount). Transdermal penetration enhancers selected for testing with DPZ reduced its buccal permeability coefficient, which is desirable in view of the possibility to control the release of DPZ, extending it, reducing the intervals between doses (this characteristic is extremely important for patients with Alzheimer's disease because they are more susceptible of forgetting to take medication).

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:09:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327152.pdf: 1393303 bytes, checksum: 6ae9b5f6dfed5a6216812c0c640c6327 (MD5) Previous issue date: 2014 / As enterobactérias são patógenos oportunistas responsáveis por cerca de 70% das infecções urinárias e 50% das septicemias. Além disso, têm se tornado um desafio no tratamento de doenças infecciosas, principalmente em hospitais, devido à facilidade com que adquirem genes de resistência. A produção de ß-lactamases de espectro estendido ESBL) é o mecanismo de resistência mais importante das enterobactérias. Dentre as diversas ESBLs descritas na literatura, as do tipo TEM, SHV e CTX-M são as mais disseminadas mundialmente. O objetivo deste estudo foi avaliar por meio de métodos fenotípicos e genotípicos, o perfil de resistência de estirpes de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter spp. produtoras de ESBL isoladas de pacientes internados no Hospital Universitário Professor Polydoro Ernani de San Thiago. Foram identificadas 145 amostras isoladas de sangue, urina, secreção traqueal e de ferida cirúrgica de pacientes internados. Foram realizados testes de suscetibilidade aos antimicrobianos e detecção fenotípica de ESBL pelo Teste de Disco Aproximação. A pesquisa genotípica de ESBLs foi feita para os genes blaTEM, blaSHV e blaCTX-M por duas reações de PCR multiplex. E a identidade dos produtos amplificados de cada gene foi confirmada por sequenciamento. A avaliação da similaridade genética entre os isolados foi realizada por meio de RAPD-PCR. Do total de isolados, foram identificados 66,9% de E. coli, 25,5% de K. pneumoniae, 4,1% de Enterobacter cloacae e 3,4% de Enterobacter aerogenes. Além disso, 73% das amostras de urina foram de E. coli, 22% de K. pneumoniae, 1,7% de E. cloacae 3,4% de E. aerogenes. Das amostras de sangue 57,1% foram de E. coli, 28,6% de K. pneumoniae, 7,1% de E. cloacae e 7,1% de E. aerogenes. E de ferida, 25% dos isolados foram de E. coli, 50% de K. pneumoniae e 25% de E. cloacae. A prevalência de ESBL nos isolados foi de 27,6%, sendo que 32,5% dos isolados foram de E. coli, 60 % de K. pneumoniae e 7,5% de E. cloacae. O gene blaTEM foi detectado em 82,5% (33) das amostras, blaSHV 60% (24) dos isolados e blaCTX-M em 42,5% (17), 17,5% (7) e 12,5% (5) para CTX-M Grupo 1, Grupo 2 e Grupo 9, respectivamente. Além disso, 77% dos isolados ESBL positivos expressavam mais de uma enzima. O sequenciamento confirmou a identidade de todos os produtos amplificados. Na genotipagem por RAPD, as amostras de K. pneumoniae foram mais semelhantes entre si que os isolados de E. coli, e duas das três estipes de E. clocae possuíam o mesmo perfil eletroforético. Entretanto, apesar de algumas diferenças pontuais, a maioria dos isolados foram classificadospelo menos como "possivelmente relacionados" segundo os critérios de Tenover. Portanto, com os resultados obtidos nesse estudo, sugere-se a existência de uma estirpe de K. pneumoniae endêmica no HU/UFSC, disseminada por todos os setores, situação semelhante à observada com as estirpes de E. coli.<br> / Abstract : Enterobacteriaceae are opportunistic pathogens responsible for approximately 70% of urinary infections and 50% of septicemia. Furthermore, it has become a challenge in the treatment of infectious diseases, especially in hospitals, due to the easiness with which acquire resistance genes. The production of Extended Spectrum ß-lactamase (ESBL) is the most important mechanism of resistance of Enterobacteriaceae. Among the several ESBLs described in the literature, ESBL like TEM, SHV and CTX-M are the most widespread worldwide. The aim of this study was to evaluate by phenotypic and genotypic methods, the resistance profile of strains of Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Enterobacter spp. ESBL-producing isolates from inpatients at the University Hospital Professor Polydoro Ernani San Thiago. 145 strains isolated from blood, urine, tracheal aspirates and wound inpatients were identified. Antimicrobial susceptibility test and phenotypic ESBL detection by Disk Approximation Test were performed. ESBLs Genotypic survey were taken for blaTEM, blaSHV and blaCTX-M genes by two multiplex PCR reactions. And the identity of the amplified product of each gene was confirmed by sequencing. The genetic similarity of isolates was performed by RAPD-PCR. The total isolates, 66.9% were E. coli, 25.5% were K. pneumoniae, 4.1% were Enterobacter cloacae and 3.4% were Enterobacter aerogenes. In addition, 73% of the urine samples were E. coli, 22% were K. pneumoniae, 1.7% were E. cloacae and 3.4% were E. aerogenes. Blood samples were 57.1% of E. coli, 28.6% of K. pneumoniae 7.1% of E. cloacae and 7.1% of E. aerogenes. And wound, 25% of the isolates were E. coli, 50% were K. pneumoniae and 25% were E. cloacae. The ESBL prevalence in isolates was 27.6% and 32.5% of these were E. coli, 60% were K. pneumoniae and 7.5% were E. cloacae. The blaTEM gene in 82.5% (33) samples, blaSHV was detected in 60% (24) isolates and blaCTX-M was detected in 42.5% (17) 17.5% (7) and 12.5% (5) for CTX-M group 1, group 2 and group 9, respectively. Additionally, 77% of ESBL-positive isolates expressing more than one enzyme type. The sequencing confirmed the identity of all PCR products. RAPD genotyping, K. pneumoniae samples were more similar to each otherthan E. coli isolates, and two of the three E. clocae stems had the same electrophoretic profile. However, despite some slight differences, most isolates were classified at least as "possibly related" according to the criteria of Tenover. Therefore, the results obtained in this study suggest the existence of a strain of K. pneumoniae endemic in HU / UFSC, spread across all sectors, similar to that observed with strains of E. coli situation.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:10:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 326970.pdf: 2559263 bytes, checksum: f6ddabd021001d36d6d6bc050fdafe9c (MD5) Previous issue date: 2014 / O câncer é caracterizado pelo crescimento descontrolado de células que invadem o tecido circundante e podem produzir metástases em locais distantes do órgão afetado. Entre os tipos de câncer destaca-se o melanoma que é caracterizado pela proliferação anormal dos melanócitos e possui predominância em indivíduos de pele e olhos claros. O melanoma representa 4% das neoplasias malignas da pele, considerado grave devido à elevada propensão para produzir metástases. Tem sido relatado que a enzima ácido graxo sintase (FASN), responsável pela síntese endógena do ácido graxo palmitato, está superexpressa em células de melanoma e esta alta expressão está associada a um pior prognóstico. Também é relatado que o aumento desta enzima parece ser necessário para a proliferação e sobrevivência das células tumorais. Recentemente demonstramos que as imidas cíclicas, mais especificamente as maleimidas e seus derivados, possuem relevante atividade antitumoral in vivo e que esta atividade parece estar relacionada a modulação adipogênica e portanto, pode exercer influência na atividade da enzima FASN. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a citotoxicidade dos derivados maleimídicos em diferentes linhagens celulares de melanoma humano (SK-MEL-19, SK-MEL-28, SK-MEL-147) como também a atividade antiadipogênica em pré-adipócitos murinos 3T3-L1. Como resultados, observou-se que os derivados do ácido N-fenil-maleâmico apresentaram uma concentração citotóxica que promove a morte em 50% das células, CC50 = 200, enquanto que os derivados da N-fenilmaleimida mostraram uma CC50 de 10 a 32 µM para todas as linhagens de melanoma analisadas, sugerindo que o anel imídico é responsável pela referida atividade. Além disso, os compostos denominados M2 e M7, maleimidas com susbstituintes -H e -OCH3, respectivamente, mostraram-se três vezes mais seletivos para a linhagem SK-MEL-147 do que na linhagem não-tumoral de melanócitos. Ainda, o M2 e o M7 induziram a fragmentação de DNA na SK-MEL-28 e na SK-MEL-147, com maior expressão na segunda linhagem, sugerindo morte celular por apoptose. Na linhagem SK-MEL-147 os compostos M2 e M7 induziram a apoptose, como também a diminuição da expressão da FASN. Com relação a atividade antiadipogênica, o M2 e o M7 diminuíram a diferenciação celular de pré-adipócitos evidenciado pela diminuição de lipídios intracelulares. A partir destes resultados, conclui-se que os derivados da N-fenilmaleimida M2 e M7 foram capazes de induzir a apoptose em células de melanoma humano e que este efeito pode estar relacionado, em parte, com a inibição da expressão gênica da enzima FASN.<br> / Abstract : Cancer is characterized by uncontrolled growth of cells that might invade surrounding tissues and metastasize to distant sites of the affected organ. Among cancers, melanoma is well known for abnormal proliferation that arises in melanocytes, which susceptibility correlates to a large degree with light skin, and eyes color. Melanoma represents 4 % of malignancies of the skin and is considered a severe disease due to intrinsic propensity to metastasize. It has been reported that the enzyme fatty acid synthase (FASN), responsible for the endogenous synthesis of fatty acids palmitate, is overexpressed in melanoma and this overexpression is generally correlated with poor prognosis. It is also reported that the increased expression of this enzyme seems to be necessary for the proliferation and survival of tumor cells. Recently, we demonstrated that cyclic imides, more specifically maleimides and derivatives, exerted important in vivo antitumoral activity. Likewise, we suggested that this activity seems to be related to modulations in adipogenic pathways and therefore, could alter the FASN activity. In view of this scenario, the aim of this study was to evaluate the cytotoxicity and the effect of the maleimides derivatives on FASN expression in different human melanoma cell lines (SK-MEL-19, SK-MEL-28, SK-MEL-147), as well as, a possible anti-adipogenic activity in murine preadipocytes 3T3-L1. As results, it was observed that derivatives of N-phenyl-maleamic acids showed CC50s = 200 while the derivatives of N- phenylmaleimide showed CC50s from 10 to 32 µM for all melanoma cell lines, suggesting that the imidic ring is responsible for that activity. Likewise, the compounds M2 and M7, derivatives with substituent -H and -OCH3 respectively, showed three-fold increment in selectivity for SKMEL-147 when compared with non-tumoral melanocytes. Furthermore, M2 and M7 induced DNA fragmentation in SK- MEL-28 and SK-MEL -147, more expressively in the last one, suggesting cell death by apoptosis. M2 and M7 also induced apoptosis in SK-MEL-147 cell line, as well as a decrease in FASN gene expression. Regarding anti-adipogenic activity, M2 and M7 decreased cell differentiation of pre-adipocytes by reducing the intracellular lipids amount. Taken together, we concluded that the derivatives M2 and M7 were capable to induce apoptosis in melanoma cell line and this activity is related, in part, to the inhibition FASN expression.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:10:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327156.pdf: 2195972 bytes, checksum: 2a0d83d081e638e4078220761599bde2 (MD5) Previous issue date: 2014 / O morangueiro (Fragaria x ananassa Duch.) é uma espécie destinada à produção de frutos, os quais são consumidos mundialmente, seja na forma in natura ou através de produtos derivados. Os frutos de morango são classificados como frutos vermelhos, além de serem considerados como alimentos funcionais, visto que possuem diversas atividades biológicas estão relacionadas à presença de metabólitos secundários, em especial aos compostos fenólicos e as antocianinas. O presente trabalho teve como objetivo identificar e quantificar as antocianinas majoritárias presentes nos frutos de diferentes cultivares de morangos (Albion, Aromas, Camarosa, Camino Real, Monte Rey, Portola e San Andreas) por CLAE/DAD e pelo método do pH diferencial, bem como quantificar os compostos fenólicos, empregando as técnicas de Folin-Ciocalteu e Fast Blue BB. Os resultados indicaram que os cultivares apresentaram diferenças significativas quanto aos teores de compostos antociânicos, sendo o cultivar Camarosa o que possui a maior concentração de antocianinas. Nas análises por CLAE, a antocianina majoritária detectada em todos os cultivares foi pelargonidina-3-O-glicosídeo, com teores acima de 80% do total de antocianinas. Os resultados indicaram também uma forte correlação entre as técnicas de CLAE e pH diferencial (r = 0,82) para a quantificação de antocianinas. Para a quantificação dos compostos fenólicos também foi observada uma forte correlação entre as técnicas utilizadas (r = 0,71), sendo verificada a existência de diferença significativa nos teores entre os cultivares, com o cultivar Monte Rey apresentando a maior concentração de compostos fenólicos. Os resultados obtidos foram correlacionados com a capacidade de captação de radicais livres (DPPH). Foi observada forte correlação (r = - 0,93) entre os teores de antocianinas totais e os valores de EC50. No entanto, a correlação entre os compostos fenólicos e a EC50 apresentou-se fraca (r = - 0,48). Com base nos dados apresentados a capacidade de captação de radicais livres está relacionada ao teor de antocianinas detectados nos cultivares.<br> / Abstract : The strawberry (Fragaria x ananassa Duch.) is a species used for the production of fruits, which are consumed worldwide, either fresh or processed products. Strawberry fruits are classified as red fruits in addition to being considered as functional food, due to the fact that they have several biological activities, which are related to the presence of secondary metabolites, especially phenolic compounds and anthocyanins. The present study aimed at identifying and quantifying the major anthocyanins present in the fruits of different strawberry cultivars (Albion, Aromas, Camarosa, Camino Real, Monte Rey, Portola and San Andreas) by HPLC/DAD and pH-differential method, as well as identifying the phenolic compounds, using Folin-Ciocalteu and Fast Blue BB techniques. Results indicate that the cultivars presented significant differences for the content of anthocyanin compounds, with the Camarosa cultivar the one with the highest concentration of anthocyanins. In the HPLC analysis, the major anthocyanin detected in all cultivars was pelargonidin-3-O-glucoside, with content above 80% of the total anthocyanin content. Results also indicated a strong correlation between HPLC and pH-differential techniques (r = 0,82) for anthocyanin quantitation. Quantification of the phenolic compounds also revealed a strong correlation between the used techniques (r = 0,71), with the existence of significant difference for the contents among the studied cultivars, with the Monte Rey cultivar presenting the highest concentration of phenolic compounds. Results were correlated with the free radicals scavenging capacity (DPPH). A strong correlation (r = - 0,93) between the total anthocyanins content and EC50 values ,was observed. However, the correlation between phenolic compounds and EC50 was weak (r = - 0,48). Based on the presented data, the capacity of free radical scavenging is related to the anthocyanins content of strawberry cultivars.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:31:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 328201.pdf: 2291315 bytes, checksum: e82c2fba3f7bff5908ddeb618461f1c9 (MD5) Previous issue date: 2014 / A leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo distinto de leucemia mieloide aguda (LMA), caracterizado pela presença de um acúmulo de promielócitos anormais na medula óssea e/ou sangue periférico, com risco de coagulopatia e a presença da translocação recíproca e balanceada entre os cromossomas 15 e 17 t(15;17)(q22;q12) e variantes. Nos últimos anos, o curso clínico da LPA tem sido modificado de uma leucemia aguda rapidamente fatal para um dos subtipos de LMA mais curáveis. A introdução de agentes terapêuticos que atuam diretamente na alteração molecular, como o ácido all-trans-retinóico (ATRA) e o trióxido de arsênico (ATO), tiveram um grande impacto na sobrevida dos pacientes com LPA. O diagnóstico presuntivo de LPA deve ser rápido, pois os pacientes correm risco de morte precoce. A incidência da LPA no Brasil é maior (20%) que nos Estados Unidos e Europa Ocidental (5 a 15%). As elevadas taxas de mortalidade, especialmente a mortalidade precoce, fazem com que estudos sejam feitos para o melhor entendimento dessa doença no nosso contexto. Alguns fatores de prognóstico adverso conhecidos têm sido usados como guia de intensificação de tratamento, tais como, o critério de Sanz (2000), o qual se baseia na plaquetopenia (<40x109/L) e principalmente na hiperleucocitose (>10x109/L). Porém, ainda se estudam fatores prognósticos adicionais que podem interferir negativamente no curso da doença, a citar: a expressão do CD34 por imunofenotipagem, alto valor da desidrogenase láctica (LDH), mutações no gene do FLT3, hemorragia grave, alto score de coagulação intravascular disseminada (CIVD), anemia (hemoglobina <10g/dL), LPA hipogranular, alterações cromossômicas adicionais (ACA), PML-RARa transcrito bcr3. Para isso, foram avaliados retrospectivamente os dados clínicos e laboratoriais de 44 pacientes portadores de LPA, diagnosticados e tratados no Serviço de Hematologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina (HU-UFSC) durante o período de 2001 a 2013. Com os dados obtidos, os pacientes foram classificados conforme categorias de risco (sistema PETHEMA), performance status, distúrbio da coagulação, score de CIVD e fatores prognósticos, como expressão do CD34, mutação FLT3, LPA hipogranular, ACA, valor de hemoglobina e LDH. A resposta do tratamento foi avaliada durante a indução, a consolidação e a manutenção. Além disso, foram analisados a presença de recidiva e o óbito. A LPA correspondeu a 25% dos casos de LMAs. Dos 44 pacientes estudados, 37 (87,8%) tiveram remissão completa. A sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD),40sobrevida livre de eventos (SLE) e o índice de recidiva hematológica (ICR) em 2 anos foram de 77,2%, 67,4%, 67,4% e 8,3%, respectivamente. A mortalidade precoce ocorreu em 15,9%, o que corresponde 78,9% do total de mortes. A maior causa de morte foi a hemorragia grave, especialmente no sistema nervoso central (SNC). Na regressão logística, o fator prognóstico que teve influência para a resposta terapêutica foi: a ausência de sepse (p=0.007) e o fator prognóstico que mais influenciou para morte, pela análise multivariada, foi a hemorragia grave (p<0.0001), com probabilidade de sobrevivência de 89% em 2 anos, ajustando com esse fator de mau prognóstico. A resposta terapêutica foi melhor alcançada em pacientes que não apresentaram sepse (razão de chance de 9,667). A mortalidade precoce representou quase a totalidade de mortes, sendo a hemorragia grave foi o evento mais importante para a ocorrência de morte nos pacientes com LPA. Reconhecer pacientes de alto risco é de suma importância a fim de se instalar medidas de suporte mais agressivas no intuito de evitar o desfecho desfavorável nesses pacientes. Portanto, conclui-se que o desfecho clínico dos pacientes portadores de LPA no HU-UFSC é adequado e comparável aos grandes centros.<br> / Abstract : Acute promyelocytic leukemia (APL) is a distinct subtype of acute myeloid leukemia (AML) characterized by the accumulation of abnormal promyelocytes in bone marrow and/or peripheral blood, with risk of coagulopathy and chromosomal alterations involving the gene locus for the retinoic acid receptor alpha (RARa) associated in most of cases with reciprocal and balanced translocation between chromosomes 15 and 17 t(15,17)(q22;q12) and their variants. The clinical course of APL has been modified in recent years, from rapidly fatal acute leukemia to one of the curable subtypes of AML. The introduction of therapeutic agents that act directly on the molecular changes, such as all-trans retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO) had a major impact on APL patient survival, which is around 70-90%. The presumptive diagnosis of APL should be quick, because these patients are at risk for early death. The incidence of ALP in Brazil is higher (20%) than in the United States and Western Europe (5-15%). The slightly high mortality rates, especially early mortality, motivate studies to understand this pathology in the Brazilian context. Some known adverse prognostic factors have been used as a guide for intensifying the treatment, such as the criterion by Sanz (2000), which is based on thrombocytopenia (<40x109/L) and especially on hyperleukocytosis (>10x109/L). Nevertheless, additional prognostic factors are still being studied that can negatively impact the course of the disease, namely: CD34 expression, high value of lactate dehydrogenase (LDH), mutations in the gene FLT3, severe bleeding, high disseminated intravascular coagulation (DIC) score, anemia (hemoglobin<10g/dL), hipogranular APL, additional chromosomal abnormalities (ACAs), PML-RARa transcript bcr3. For this, it was analyzed retrospectively the laboratory and clinical findings of 44 patients with APL diagnosed and treated at the hematology service of the University Hospital of the Federal University of Santa Catarina (HU-UFSC) between 2001 and 2013. The according with results, the patients were classified following: risk group (PETHEMA system), performance status, coagulation disturbance, DIC score, and prognostic factors such, expression of CD34, FLT3 mutations, APL hipogranular, ACAs, value of hemoglobin,42LDH. The response of treatment was evaluated during induction, consolidation and maintenance, and the occurrence of relapse and death. APL corresponded to 25% of all AML cases in this study. Of the 44 patients studied, 37 (87.8%) had complete remission. Over two years, overall survival (OS), disease-free survival (DFS), event-free survival (EFS) and risk of hematologic relapse (RR) were 77.2%, 67.4%, 67.4% and 8.3%, respectively. Early mortality occurred in 15.9%, representing 78.9% of total APL deaths. The greatest cause of death was severe bleeding, especially in the central nervous system (CNS). In multivariate analysis with logistic regression, the prognostic factor influencing response to therapy were the absence of sepsis (p=0.007). The prognostic factor that most influenced death was severe bleeding (p<0.0001). Adjusting for this adverse factor, the survival probability was 89% in two years. The best therapeutic response was achieved in patients without sepsis (odd ratio=9.667). Early mortality represents almost all deaths and severe bleeding was the most important event leading to death. Recognizing high-risk patients is crucial more aggressive support measures are implemented aiming to preventing an unfavorable outcome. Thus, it is concluded that the clinical outcomes of APL patients at HU-UFSC is adequate and comparable to large centers.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:39:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327520.pdf: 3433306 bytes, checksum: b576a1d72e11eea4a6be7bbf23518ddf (MD5) Previous issue date: 2014 / A pneumonia comunitária (PAC) é apontada pela Organização Mundial da Saúde como uma das maiores causas de morbimortalidade no mundo, principalmente entre crianças e idosos, sendo a causa de 2 milhões de mortes de crianças menores de 5 anos a cada ano. Sistemas microestruturados contendo azitromicina para inalação podem ser considerados uma estratégia promissora para o tratamento de infecções do trato respiratório como a PAC, visto que concentrações terapêuticas podem ser alcançadas diretamente no local de ação, com redução da distribuição sistêmica e, consequentemente, dos efeitos colaterais indesejáveis. Entretanto, pós para inalação devem apresentar características de tamanho e densidade adequados para que concentrações terapêuticas efetivas alcancem os pulmões. Neste sentido, o diâmetro aerodinâmico médio mássico (DAMM) é considerado o parâmetro mais confiável para prever o comportamento das partículas inaladas. Neste trabalho micropartículas poliméricas contendo azitromicina foram obtidas através da técnica de dupla emulsão/evaporação do solvente (A/O/A) a partir da policaprolactona para a liberação pulmonar. Agentes porogênicos foram testados a fim de produzir pós com densidade aparente reduzida. Um delineamento estatístico fatorial 23 foi empregado para avaliação de parâmetros de formulação sobre as características finais das partículas. Os fatores estudados foram: volume de fase orgânica (5 e 25 mL), pH (6 e 10) e saturação da fase aquosa secundária com solvente orgânico (sem e com saturação). As micropartículas obtidas apresentaram-se na forma de um pó branco e fino, com teor variando entre 3,5 e 23,1 % (m/m), e eficiência de encapsulação entre 9,4 e 61,5%. As formulações preparadas com menor volume de fase orgânica apresentaram maiores teores de azitromicina, sendo que estes valores foram estimados através de reação colorimétrica com a alizarina, desenvolvida neste trabalho. A saturação da fase aquosa teve efeito negativo sobre o teor. O diâmetro geométrico médio das partículas variou entre 4,0 e 15,4 µm, e baixos valores de span foram obtidos. As densidades aparente e compactada exibiram valores bastante reduzidos, abaixo de 0,2 g/mL, e o fluxo dos pós foi caracterizado como sendo bom a excelente, conforme índice de Carr. A MEV evidenciou que partículas esféricas e de superfície lisa e com ausência de poros foram obtidas. Entretanto, as fotomicrografias obtidas apóscriosecção das partículas revelou uma estrutura interna ?oca?, o que provocou a redução da densidade das mesmas. O DAMM foi calculado após determinação da densidade esquelética das partículas por picnometria, evidenciando diâmetros aerodinâmicos entre 2,3 a 8,9 µm. A simulação dos perfis de deposição pulmonar realizado com auxilio do software MPPD (v2.11) mostrou que as formulações MPD 5, 6 e 8 apresentaram as maiores frações de partículas depositadas nas regiões mais profundas dos pulmões. A análise térmica das micropartículas indicou a existência de interações entre fármaco e polímero e a análise de difração de raios-x mostrou que algumas formulações apresentavam fármaco na sua forma cristalina. O perfil de liberação da azitromicina a partir das micropartículas foi lento para todas as formulações, alcançando um platô de liberação após 12 horas de ensaio. Entretanto, os valores de eficiência de dissolução variaram de 34,0 a 63,9% de acordo com a formulação testada. A liberação da azitromicina seguiu o modelo cinético de Higuchi, indicando que a liberação do fármaco ocorreu por um mecanismo de difusão através da matriz polimérica. O conjunto dos resultados mostrou que o sistema desenvolvido é adequado para administração pulmonar da azitromicina visando o tratamento de PAC.<br> / Abstract : Community-acquired pneumonia (CAP) has been considered by WHO as one of the biggest causes of morbimortality in the world, especially among children and the elderly, causing the death of 2 million children under 5, every year. Azithromycin-loaded microparticles for inhalation into the lungs may be considered as an interesting approach to treat respiratory tract infections such as CAP, since therapeutic concentrations may be reached directly on the site of action, reducing the drug systemic distribution, and consequently, the drug adverse effects. However, inhaled powders must display suitable characteristics of particle size and bulk density, in order to achieve effective therapeutic concentrations in the lungs. In this context, the mass mean aerodynamic diameter (MMAD) is believed to be the most reliable parameter to predict the behavior of inhaled particles. In this study, azithromycin-loaded polycaprolactone microparticles intended for pulmonary delivery were prepared by the double emulsion/evaporation technique. Porogenic agents were tested with the aim to obtain powders displaying low bulk densities. A factorial 23 design was used to evaluate the effect of formulation parameters on the final properties of the particles. The studied factors were the volume of the organic phase (5 or 25 mL), pH (6 or 10) and saturation of the secondary aqueous phase with the organic solvent (with or without). The resulting microparticles appeared as a fine white powder with azithromycin loading varying from 3.5% to 23.1% (w/w) and encapsulation efficiency varying from 9.4% to 61.5%. Formulations prepared with the lower organic phase volume displayed higher loading values of drug. The saturation of the aqueous phase had a negative effect on drug loading. The mean geometric diameter of the particles ranged from 4.0 µm to 15.4 µm and low span values were obtained. Bulk and tapped densities were lower than 0.2 g/mL and powder flows were classified as good or excellent, according to the Carr?s index. The SEM micrographs showed spherical particles with smooth surface, without pores. On the other hand, a hollow inner structure was visualized in the micrographs taken after cryosection of the particles, which, in turn, may explain the reduced values of bulk density mentioned above. The MMAD was calculated after determining the skeletal density ofthe particles by pycnometry, and aerodynamic diameters varying from 2.3 µm to 8.9 µm were obtained. Pulmonary deposition profiles were simulated using the MPPD (v2.11) software. The results indicated the highest deposition of particles in the deeper lung regions occurred for formulations MPD 5, 6, and 8. The thermal analysis of the microparticles indicated the existence of drug-polymer interactions and the powder x-ray diffraction analysis evidenced the presence of the drug in its crystalline form in some formulations. The drug release profiles revealed slow release rates for all formulations tested, reaching a drug release plateau after 12 hours of assay. However, the dissolution efficiency values ranged from 34.0% to 63.9%. The azithromycin releasing from microparticles followed the Higuchi?s kinetic model, indicating that the release occurred by a diffusion mechanism of the drug through the polymeric matrix. The results taken together indicated that the azithromycin-loaded microparticles developed in this study may be useful for treating the PAC by pulmonary route.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:45:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327967.pdf: 14082175 bytes, checksum: 013c739b32749e18f0062603c9c06c9c (MD5) Previous issue date: 2014 / A telmisartana (TEL) é um antagonista não peptídico do receptor da angiotensina II do tipo-1 utilizado no tratamento da hipertensão arterial sistêmica que apresenta problemas de biodisponibilidade em razão da sua baixa solubilidade aquosa. Não obstante, o fármaco apresenta três valores de pKa (3,5; 4,1 e 6,0) que restringem ainda mais a sua solubilidade. Neste contexto, o emprego de sistemas capazes de melhorar as características biofarmacêuticas da TEL através de complexos de inclusão em ß-ciclodextrinas (CIM) e dispersões sólidas (DS) foi proposto. Os CIM de TEL foram formados por 6 formulações, sendo três nas proporções hóspede:hospedeiro 1:2 (M2_7, M2_15 e M2_30) e outras três na proporção 1:3 (M3_7, M3_15 e M3_30). Estas foram obtidas pela técnica de ativação mecânica em moinho de bolas empregando-se diferentes tempos de moagem: 7, 15 e 30 minutos. As formulações sofreram graus diferentes de amorfização, sendo que os CIM moídos por 30 minutos (M2_30 e M3_30) apresentaram caráter amorfo com halos de cristalinidade residuais, associados à formação de ligações de hidrogênio entre hóspede e hospedeiro. Os melhores resultados de dissolução foram observados para as formulações submetidas a maiores tempos de moagem (M2_30 e M3_30), as quais foram capazes de liberar 81% e 74% do fármaco em apenas 5 minutos, respectivamente. Devido aos promissores resultados obtidos in vitro, M2_30 e M3_30 foram submetidas a estudos in vivo. Estas apresentaram efeitos anti-hipertensivos rápidos e eficazes para estas duas formulações frente a angiotensina II durante a totalidade do experimento, principalmente, nos primeiros 30 minutos após a administração oral, período crítico na absorção do fármaco. As dispersões sólidas de TEL foram obtidas em dois lotes, denominados lote A e lote B. O Lote A é formado por 5 formulações com diferentes proporções fármaco:alginato de sódio (1:1, 1:3, 1:5, 1:7 e 1:9), enquanto o lote B é composto por 5 formulações com diferentes proporções fármaco:cloridrato de quitosana (1:1, 1:3, 1:5, 1:7 e 1:9). Ambos os lotes foram obtidos através da técnica de ativação mecânica em moinho de bolas, sem adição de solvente e moídas pelo período de 45 minutos. As DS do lote A apresentaram-se amorfas com interações de hidrogênio formadas entre fármaco e carreador. As DS A11 e A13 apresentaram traços de cristalinidade. Os melhores resultados do lote A foram observados para as formulações contendo maiores proporções do carreador alginato de sódio (A15, A17 e A19), onde A15 foi capaz de aumentar a solubilidade aquosa da TEL em 1.638%, além de promover 83% de liberação da TEL em apenas 30 minutos em ensaio de dissolução in vitro, destacando-se dentre as outras formulações quanto a sua eficiência de dissolução (ED). Todas as DS do lote B apresentaram-se amorfas e expressaram ligações de hidrogênio entre fármaco e carreador. Este lote também demonstrou bons valores de rendimento, teor e aumentou com sucesso a solubilidade aquosa da TEL. A formulação Q19 foi capaz de aumentar a solubilidade aquosa da TEL em 3.911% e apenas as formulações Q11 e Q13 apresentaram traços de cristalinidade. Contudo, as DS contendo cloridrato de quitosana apresentaram perfil de dissolução insatisfatório em tampão fosfato monobásico pH 7.5 (ajustado com NaOH) e ED indesejável, limitando a biodisponibilidade do fármaco. Os excelentes resultados em termos de solubilidade, dissolução e ED observados para as DS A15 foram determinantes na escolha desta como a melhor formulação dentre as DS obtidas. Os CIM e as DS do lote A, armazenados em temperatura ambiente e ao abrigo da luz, foram submetidos a estudos de estabilidade física durante o período de 90 dias. Os CIM demonstraram mudanças físicas ao final de 90 dias, contudo as ligações de hidrogênio entre hóspede e hospedeiro se mantiveram estáveis ao final dos estudos de estabilidade. As DS do lote A apresentaram-se estáveis físicamente após o período de 90 dias, sendo demonstrado a manutenção das ligações de hidrogênio entre fármaco e carreador durante os 90 dias. É importante mencionar que todas as formulações, obtidas através dos diferentes sistemas, apresentaram resultados promissores e inovadores no que se refere às propriedades biofarmacêuticas da telmisartana e, desse modo, são considerados exequíveis no tratamento farmacológico da hipertensão arterial.<br> / Abstract : Telmisartan (TEL) is a non-peptide angiotensin II type-1 receptor used in the treatment of hypertension that has bioavailability problems because of its low aqueous solubility. Furthermore, the drug presents three pKa values (3.5, 4.1 and 6.0) further restricting their solubility. In this context, the use of systems capable of improving the biopharmaceutical characteristics of TEL through inclusion complexes with b-cyclodextrins (CIM), and solid dispersions (DS) has been proposed. The CIM of TEL are formed by 6 formulations, three in guest:host ratios 1:2 (M2_7 , M2_15 and M2_30) and three in the ratio 1:3 (M3_7 , M3_15 and M3_30). These were obtained by the technique of mechanical activation in a ball mill using different milling times of 7, 15 and 30 minutes. The formulations showed different degrees of amorphization, and the CIM milled for 30 minutes (M2_30 and M3_30) presents amorphous characteristics with halos of residual crystallinity, associated with the formation of hydrogen bonds between host and guest. The best dissolution results were observed for the formulations submitted to higher milling times (M2_30 and M3_30), which were able to release 81 % and 74 % of the drug in only 5 minutes, respectively. Due to the promising results obtained in vitro, M2_30 and M3_30 were subjected to in vivo studies. These two formulations showed rapid and efficacious antihypertensive effects against angiotensin II during the entire experiment, mainly in the first 30 minutes after oral administration, the critical absorption drug period. TEL's solid dispersions were obtained in two batches, named batch A and batch B. The batch A is formed by five formulations with different ratios of drug:sodium alginate (1:1, 1:3, 1:5, 1:7 and 1:9 ), while batch B is composed of five formulations with different ratios of drug:chitosan hydrochloride (1:1, 1:3, 1:5, 1:7 and 1:9). Both batches were obtained through the technique of mechanical activation in a ball mill, without added solvent, and milled for 45 minutes. The DS of batch A were amorphous with hydrogen interactions formed between drug and carrier. The DS A11 and A13 showed traces of crystallinity. The best results were observed for the batch formulations containing higher proportions of carrier sodium alginate (A15, A17, and A19), where A15 showed to be able to increase the aqueous solubility of TEL in 1.638 %, and promotes an 83% TEL release in only 30 minutes at the in vitro dissolution test, outstanding among other formulations at dissolution efficiency values. The whole DS batch B showed to be amorphous with hydrogen bonds between the drug and the carrier. This batch also showed good yield and content values besides successfully increasing TEL's aqueous solubility. The Q19 formulation was able to increase the aqueous solubility of TEL in 3.911% and only Q11 and Q13 formulations showed traces of crystallinity. However, the DS containing chitosan hydrochloride exhibited unsatisfactory dissolution profile in phosphate monobasic buffer at pH 7.5 (adjusted with NaOH) and undesirable ED values, limiting the bioavailability of the drug. The excellent results in terms of solubility, dissolution and ED values observed for DS A15 were decisive in choosing this as the best formulation among all others. The CIM and DS batch A, stored at room temperature and protected from light, were subjected to physical stability studies during a 90 days period. The CIM showed physical changes at the end of 90 days, however, the hydrogen bonds between host and guest were stable at the end of the stability studies. The DS batch A were physically stable after a 90 days period, and demonstrated the maintenance of hydrogen bonds between the drug and carrier for this lapse. It is important to mention that all the formulations obtained through different systems have shown promising and innovative results in what refers to the biopharmaceutical properties of telmisartan and thus are considered useful in the hypertension pharmacological treatment.

Made available in DSpace on 2012-09-06T01:11:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 735.pdf: 581967 bytes, checksum: 2fdcc25d45cd6c97aa14da1b425ab51b (MD5) Previous issue date: 2005 / O presente trabalho tem como objetivo desenvolver uma metodologia que determine uma tipologia dos serviços de Farmácia Hospitalar de acordo com desempenho das atividades desenvolvidas pelos serviços, considerando os níveis de complexidade hospitalar. Esta tipologia permite identificar quais serviços apresentam melhor e pior desempenho, frente a indicadores de estrutura e processo, dentro de diferentes níveis de complexidade, eselecidos com base no contexto hospitalar em que o serviço se insere. No primeiro artigo foi feita uma discussão sobre a abordagem empregada pelo Projeto Diagnóstico da Farmácia Hospitalar no Brasil, uma avaliação normativa baseada na tríade estrutura-processo-resultado. Naquele Projeto, questões referentes à influência da complexidade do contexto hospitalar sobre a complexidade do serviço de Farmácia Hospitalar e a interdependência das atividades desenvolvidas pelo serviço não foram completamente avaliadas impossibilitando uma hierarquização dos serviços. Propôs-se, então, considerar uma abordagem metodológica analisando a complexidade hospitalar pela classificação de níveis hierárquicos proposta pelo Cadastro Nacional de Eselecimentos de Saúde e, a questão da interdependência das atividades, pelo desenvolvimento de algoritmos das atividades e das dimensões a serem realizadas por cada nível de complexidade.No segundo artigo, buscou-se desenvolver a abordagem metodológica de hierarquização de hospitais de acordo com o desempenho dos seus serviços de Farmácia Hospitalar frente a indicadores de estrutura e processo. Foram construídos algoritmos de atividades considerando: pontuações diferenciais, de acordo com a necessidade de realização da atividade pelo serviço, em dado nível de complexidade, e determinação de pesos diferenciados por componentes, de acordo com a influência do componente ao desempenho do serviço. A aplicação da abordagem foi testada na hierarquização dos serviços de Farmácia Hospitalar avaliados pelo Projeto Diagnóstico da Farmácia Hospitalar no Brasil e permitiu determinar os hospitais que apresentaram melhor e pior desempenho. Os resultados demonstraram também que a pontuação máxima alcançada pelos serviços não atingia 2/3 da pontuação ideal para o seu nível de complexidade e que mais de 50 por cento dos serviços de Farmácia Hospitalar, independentemente do nível de complexidade hospitalar, apresentam baixo desempenho.