A doença de Parkinson (DP) apresenta declínio da capacidade respiratória. Estudo utilizando um modelo de DP induzido pela injeção de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no estriado mostrou redução no número de neurônios envolvidos no controle da respiração. O objetivo desse estudo foi avaliar alterações gliais no núcleo retrotrapezóide (RTN), núcleo do trato solitário, complexo pré-Bötzinger e grupamento respiratório ventrolateral rostral (rVRG) utilizando o mesmo modelo experimental. Em ratos Wistar que receberam a injeção de 6-OHDA bilateralmente no estriado observou-se redução na imunorreatividade para proteína ácida fibrilar glial em astrócitos no rVRG a partir de 30 dias, no RTN a partir de 40 dias e nas demais regiões a partir de 60 dias. Ainda, observamos o aumento da proteína ligante de actina cruzada em microglias na região do RTN aos 30 e 40 dias. Nossos dados sugerem que a redução astrocitária contribui para as alterações respiratórias observadas neste modelo experimental e a presença de neuroinflamação no RTN pode contribuir para a perda celular nesta região. / Parkinson\'s disease (PD) has a decline in respiratory capacity. A study using a model of PD induced by the injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in the striatum showed a reduction in the number of neurons involved in the control of breathing. The aim of this study was to evaluate glial changes in the retrotrapezoid nucleus (RTN), nucleus of the solitary tract, pre-Bötzinger complex and rostral ventral respiratory group (rVRG) using the same experimental model. Wistar rats that received bilateral 6-OHDA injection in the striatum present a reduction in immunoreactivity for glial fibrillary acidic protein in astrocytes in the rVRG from 30 days, in the RTN from 40 days and in the other regions from 60 days. We also observed an increase of the Ionized calcium binding adaptor molecule 1 in microglia in the region of the RTN at 30 and 40 days. Our data suggest that astrocytic reduction contributes to the respiratory changes observed in this experimental model and the presence of neuroinflammation in the RTN may contribute to the cellular loss in this region.

Esta pesquisa teve por objetivo avaliar um website com informações da área de Fonoaudiologia com enfoque em Doença de Parkinson. Foi elaborado um website contendo informações sobre a temática, com linguagem simples, clara e objetiva, com conteúdos concisos, embasados em livros, artigos indexados em bases de dados e manuais sobre a temática. A elaboração do website seguiu as etapas: análise e planejamento, modelagem, implementação e avaliação. Foram convidados avaliadores que fizeram parte das seguintes categorias: idoso (I), cuidador de idoso (CI) e fonoaudiólogo (F). Os grupos preencheram um formulário online com informações sobre identificação, frequência de uso da internet e nível de escolaridade. A amostra foi composta por 45 participantes sendo a maioria do sexo feminino (64,4%), sendo 15 idosos (média etária 68,13 anos), 15 cuidadores de idosos (média etária de 32,20 anos) e 15 fonoaudiólogos (média etária de 26,13 anos). A análise estatística foi realizada por meio do teste Kruskal-Wallis e Coeficiente de Correlação de Spearman. O conteúdo do website foi avaliado como adequado com maior classificação no submenu S4 (84%) e menor nos submenus S5 e S8 (77%). A comparação entre os 3 grupos das notas atribuídas ao conteúdo pelo teste de Kruskal-Wallis não mostrou diferença estatisticamente significante entre eles em nenhum dos submenus. Houve correlação significativa foi do grupo fonoaudiólogo no submenu S3, em relação ao tempo (p=0,006) e idade (p=0,014) com as notas atribuídas. O Coeficiente de Correlação de Spearman deu negativo implicando que quanto maior a idade e o tempo de formado do fonoaudiólogo, menores foram as notas atribuídas no submenu S3. Conclui-se que os conteúdos elaborados fundamentados em literatura científica, compondo um website de fonte de consulta e de complementação de informações confiáveis sobre Doença de Parkinson. / This research aimed to evaluate a website with information from the field of Speech Therapy with a focus on Parkinson\'s Disease. A website containing information on the subject was developed with simple, clear and objective language, with concise content, based on books, articles indexed in databases and manuals on the subject. The preparation of the website followed the steps: analysis and planning, modeling, implementation and evaluation. The evaluators were invited to participate in the following categories: elderly (I), caregiver of elderly (CI) and speech therapist (F). The groups completed an online form with information on identification, frequency of internet use and level of education. The sample consisted of 45 participants, the majority being female (64.4%), 15 elderly (mean age 68.13 years), 15 elderly caregivers (mean age 32.20 years), and 15 speech pathologists (average age of 26.13 years). Statistical analysis was performed using the Kruskal-Wallis test and Spearman\'s correlation coefficient. The content of the website was evaluated as \"appropriate\" with higher ranking in sub-menu S4 (84%) and lower in sub-menus S5 and S8 (77%). The comparison between the 3 groups of grades attributed to the content by the Kruskal-Wallis test did not show a statistically significant difference between them in any of the submenus. There was a significant correlation between the speech-language pathologist group in submenu S3, in relation to time (p = 0.006) and age (p = 0.014) with assigned scores. Spearman\'s Correlation Coefficient was negative, implying that the higher the age and the training time of the speech-language pathologist, the lower the scores assigned in submenu S3. It is concluded that the contents prepared based on scientific literature, composing a source website for consultation and complementing reliable information on Parkinson\'s Disease.

Nosso trabalho foi dividido em um primeiro capítulo dedicado à análise do peptidoma do estriado de camundongos no modelo da 6-OHDA e também à atividade das oligopeptidases EP 24.15 e EP 24.16; e um segundo capítulo com os dados referentes a uma colaboração resultante de estágio sanduíche no Instituto Max-Planck de Psiquiatria em Munique, Alemanha, e que se refere a estudos peptidômicos em amostras post-mortem do lobo temporal anterior e do corpo caloso de pacientes esquizofrênicos. Para desenvolver os trabalhos utilizamos a técnica de marcação isotópica e label free aplicadas ao LC-MS/MS. No caso do modelo de Parkinson, os resultados indicaram alterações significativas em 5 diferentes fragmentos peptídicos e para a esquizofrenia, 2 fragmentos mostraram-se biologicamente diferentes. Ambos os trabalhos geraram grande quantidade de dados que abrem possibilidades investigativas para novos alvos de estudos em ambas as doenças. / The thesis is divided in one chapter, which was dedicated to peptidomic analysis of the striatum in the 6-OHDA mice model and also to oligopeptidase activity such as EP 24.15 and EP 24.16. The second chapter refers to data obtained during a research internship in the Max-Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany, in which we ran peptidomic analysis of post-mortem samples of the anterior temporal lobe and corpus callosum from schizophrenia patients. Both projects used mass spectrometry techniques such as isotopic labeling and label free applied to LC-MS/MS. In the Parkinsons disease model we observed significant changes in 5 different peptide fragments, and for schizophrenia samples, 2 peptide fragments were biologically different. The resulting data acquired in both projects lead to a substantial increase in prospective possibilities to new targets associated to the disorders studied here.

A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo. Suas características e seus sintomas neuropatológicos são bem definidos, mas sua etiologia ainda continua desconhecida. A DP esporádica é caracterizada anatomo-patologicamente pela presença de Corpos de Lewy, que são agregados lipoproteicos que se encontram no interior do neurônio. A <font face=\"Symbol\">a-sinucleína é uma proteína solúvel presente nos terminais pré-sinápticos de vários sistemas de transmissão. Evidências sugerem que esta proteína é um componente fundamental dos Corpos de Lewy localizados nos neurônios dopaminérgicos do sistema nigroestrital de pacientes portadores de DP. Postula-se que a <font face=\"Symbol\">a-sinucleína possui uma função fundamental na patogênese da DP, pois pode afetar a homeostase de neurônios dopaminérgicos, levando ao aumento da dopamina no citosol e consequente estresse oxidativo. O fator de transcrição nuclear kappa B (NF-<font face=\"Symbol\">kB) participa da regulação de respostas imunes, inflamatórias e morte celular. No sistema nervoso central este fator está presente em diversos tipos de células nervosas e seu papel é paradoxal, ora apontado como neurotóxico, ora como neuroprotetor. O NF<font face=\"Symbol\">kB pode ser estimulado por vários fatores entre eles neurotransmissores (por exemplo: dopamina e glutamato), estresse e proteína <font face=\"Symbol\">b-amilóide. Neste trabalho, pretendemos estudar as modificações moleculares nas células SH-SY5Y transduzidas com a <font face=\"Symbol\">a-sinucleína na sua forma selvagem (WT), mutante (A30P) e truncada (1-120) e tratadas com meio condicionado (CM) (proveniente do tratamento da glia com LPS) ou TNF. Analisamos a modulação da atividade do NF-<font face=\"Symbol\">kB, onde observamos o aumento da atividade quando as células foram tratadas com TNF mas não com CM. Ainda, observamos que ocorre diminuição da fosforilação da proteína MAPK42/44 durante o mesmo tratamento, e que esta diminuição pode estar ligada ao aumento da morte celular. / Parkinsons Disease (PD) is a neurodegenerative disease. The characteristics and symptoms are well defined; nevertheless its etiology remains unknown. The sporadic PD is characterized by the presence of Lewy Body (aggregate of proteins) inside the neurons. Alpha-synuclein is a soluble protein present in the pre synaptic terminal of neurons. Evidences suggest that this protein is a fundamental component of Lewy bodies localized in the dopaminergic neurons of PD patients. It is already known that alpha-synuclein has a fundamental role in pathogenesis of PD, because it can affect the homeostasis of dopaminergic neurons, leading to increase of dopamine in the cytosol and consequent oxidative stress. The nuclear transcription factor kB (NF-<font face=\"Symbol\">kB) regulates the immune, inflammatory and cell death responses. In the central nervous system, this factor is present in several types of cells and its role is paradoxal, since it can be neurotoxic or can be protective. The NF<font face=\"Symbol\">kB can be stimulated by several factors, including dopamine, glutamate, stress and <font face=\"Symbol\">b-amyloid protein. In this work, we observed the molecular modification in SH-SY5Y cells transduced with alpha-synuclein (wild-type, A30P and truncated 1-120) and treated with conditioned medium (CM) (from primary culture of glia treated with LPS) or TNF. We analyzed the modulation of NF-<font face=\"Symbol\">kB activity, in which was observed that the activity was increased when the cells were treated with TNF but not with CM. Moreover, we show that there is a decrease of MAPK42/44 phosphorilation during the treatment, and this decrease is linked to the increase of cell death of these cells overexpressing alpha-synulein.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Parkinson´s disease (PD) is a common neurodegenerative disorder of movement, which affects 1% of the population over 65 years and 4% to 5% of the population over 75 years. Currently, it is known that the disease is not only characterized by motor abnormalities, but also by a set of non-motor abnormalities that precede perhaps over several years, in preclinical phase of the disease. Studies in the premotor phase of PD are important for the understanding of when and where the disease begins to develop and how it evolves in the early stages. Although still incipient, some studies have pointed to the presence of sensory nociceptive and auditory disorders in PD. Using an animal model of PD that takes into account the progressive nature, allows a better understanding of the relationship between the pathophysiological aspects and non-motor abnormalities of the disease and enables the exploration of temporal manifestation of these changes. The aim of this study was to evaluate the nociceptive, motor and hearing functions of Wistar rats submitted to progressive model of parkinsonism induced by low and repeated doses of reserpine (RES). In the first stage, 19 Wistar rats were used, divided into two groups (n = 9/10 per group): G1: RES (0.1 mg / kg sc) and G2: CTR (RES vehicle). The animals were subjected daily to catalepsy test and the nociceptive von Frey electronic test and received injections every 48 hours for 20 days. The grip strength test was performed on days 9, 12, 14 and 17. In the second stage, the animals were divided into two groups (n = 10/11 per group) G1: RES (0, 1 mg / kg sc) and G2: CTR (RES vehicle). The catalepsy test was performed daily and the injections were made every 48 hours. On day 8, the animals were sedated to perform the hearing test of otoacoustic emissions by distortion product (DPOAE). On day 10, the nociceptive formalin test was performed, and 60 minutes later, each animal was anesthetized, perfused and their brains removed for subsequent immunohistochemical analysis for tyrosine hydroxylase (TH) and c-FOS. Repeated treatment with RES induced progressive motor abnormalities evidenced by catalepsy test from the 16th day. Likewise, induced changes in the nociceptive response of rats evidenced in electronic von Frey test and the formalin test, which occurred on the 10th day, i.e, before the motor changes. Muscle strength as measured by grip strength test, did not change with treatment. Changes in the auditory function were observed on the 8th day of treatment. Neurochemically on the 10th day, repeated treatment with the RES induced a decrease in the number of TH+ cells in the substantia nigra pars compacta (SNpc) and the ventral tegmental area (VTA) and not changed TH levels in the striatum. Regarding the immunostaining for c-FOS, noxious stimulation caused an increase in the number of cells c- FOS+ in the dorsal raphe nucleus (NDR), periaqueductal gray (PAG) and rostral ventromedial medulla (SVR) after repeated treatment with the RES, on the 10th day. We conclude that nociceptive changes precede motor changes, while the strength remains unchanged in the progressive model of parkinsonism induced by low and repeated doses of RES, reinforcing the idea that pain is one of the early signs of PD. In addition, animals with parkinsonism were more susceptible to hearing loss due to exposure to environmental noise, suggesting a possible link between the DP and the predisposition to hearing loss, including the premotor phase of the disease. / A doença de Parkinson (DP) é uma desordem neurodegenerativa comum do movimento, que afeta 1% da população acima de 65 anos e 4% a 5% da população acima de 75 anos. Atualmente, sabe-se que a doença não é caracterizada somente pelas alterações motoras, mas também por um conjunto de alterações não motoras, que talvez as precedam por vários anos, em fase pré-clínica da doença. Estudos na fase pré-motora da DP são importantes para o entendimento sobre quando e onde a doença começa a se desenvolver e como ela evolui nos estágios iniciais. Apesar de ainda incipientes, alguns estudos têm apontado para a presença de alterações sensoriais, nociceptivas e auditivas, na DP. O uso de um modelo animal da DP, que leve em conta a sua natureza progressiva, possibilita uma melhor compreensão das relações entre os aspectos fisiopatológicos e as alterações não motoras da doença e viabiliza a exploração temporal da manifestação dessas alterações. O objetivo desse estudo foi avaliar as funções nociceptiva, motora e auditiva de ratos Wistar submetidos ao modelo progressivo de parkinsonismo, induzido por doses baixas e repetidas de reserpina (RES). Na primeira etapa, foram utilizados 19 ratos Wistar, divididos em dois grupos (n=9/10 por grupo): G1: RES (0,1 mg/kg s.c.) e G2: CTR (veículo da RES). Os animais foram submetidos diariamente ao teste motor de catalepsia e ao teste nociceptivo do von Frey eletrônico, e receberam as injeções a cada 48h, durante 20 dias. O teste de força de preensão (grip strenght test) foi realizado nos dias 9, 12, 14 e 17. Na segunda etapa, os animais foram divididos em dois grupos (n=10/11 por grupo): G1: RES (0,1 mg/kg s.c.) e G2: CTR (veículo da RES). O teste de catalepsia foi realizado diariamente e as injeções foram feitas a cada 48h. No dia 8, os animais foram sedados para realização do teste auditivo de otoemissões acústicas por produto de distorção (OEAPD). No dia 10, foi realizado o teste nociceptivo da formalina e, 60 minutos depois, cada animal foi anestesiado, perfundido e seus cérebros extraídos para posterior análise imunohistoquímica para tirosina hidroxilase (TH) e c-FOS. O tratamento repetido com a RES induziu alterações motoras progressivas evidenciadas através do teste de catalepsia a partir do 16º dia. Da mesma forma, ocasionou alterações na resposta nociceptiva dos ratos evidenciadas no teste do von Frey eletrônico e no teste da formalina, as quais ocorreram a partir do 10º dia, ou seja, antes das alterações motoras. A força muscular, avaliada através do teste de força de preensão, não se alterou com o tratamento. Alterações na função auditiva foram observadas no 8º dia de tratamento. Neuroquimicamente, no 10º dia, o tratamento repetido com a RES induziu diminuição na quantidade de células TH+ na substância negra parte compacta (SNpc) e na área tegmental ventral (do inglês ventral tegmental área VTA) e não alterou os níveis de TH no estriado. Quanto à imunomarcação para c-FOS, o estímulo nocivo provocou aumento na quantidade de células c-FOS+ nas regiões do núcleo dorsal da rafe (NDR), substância cinzenta periaquedutal (do inglês, periaqueductal gray PAG) e no bulbo rostro ventromedial (do inglês, rostral ventromedial medulla RVM), após o tratamento repetido com a RES, no 10º dia. Concluímos que alterações nociceptivas precedem as alterações motoras, enquanto a força permanece inalterada no modelo progressivo de parkinsonismo induzido por repetidas e baixas doses de RES, reforçando a ideia de que a dor seja um dos sinais precoces da DP. Além disso, animais com parkinsonismo se mostraram mais suscetíveis às alterações auditivas por exposição aos ruídos ambientais, sugerindo uma possível relação entre a DP e a predisposição à perda de audição, inclusive em fase pré-motora da doença.

Made available in DSpace on 2017-06-01T18:24:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sonia Dantas.pdf: 835726 bytes, checksum: 8b6507d409e50f32136e4db1ced2a052 (MD5) Previous issue date: 2006-04-03 / The study of pronunciation, particularly of intonation, is gaining space in the field of language research on language aquisition and development Intonation patterns used in interaction studies are in close relation with studies in the field of discourse, offering a wide field for research. The present study aimed to, analyse the relation of intonation with the production of senses in the discourse of patients with Parkinson disease. The data used was collected from patients that integrate the Association of Parkinsonians, from individual interviews, answering to questions and talking about their difficulties and life projects. Concious that interactional studies consider intonation as one of the strategies of which the speaker makes use to guide the listner to apprehend the comunicative meaning of what is said, it was observed, throughout the analysis of data that the parkinsonian patient, ahead of a classical, evolutional and limitative sintomatology, presents alterations in the use of intonational patterns, by using tha intonational neutral pattern and the intonational descending one. The tone chains and tone units were also very segmented, generating a monotonous dialogue, and without colorful phonetic thus compromising its communicative intention, and as a consequence, the production of senses in speech, affeting the interactional process. The present study outlined the intonation profile of the patients here described, with the intention of contributing for new therapeutical clinical ways, supporting the patients with Parkinson s disease, by providing a better interactive quality of life / O estudo da prosódia, especificamente da entoação, vem adquirindo espaço cada vez mais significativo, no campo de pesquisa da aquisição e desenvolvimento da linguagem. As marcas entoacionais, dentro da abordagem interacional, entrelaçam-se com estudos no campo do discurso, descortinando um amplo campo de pesquisa. O presente estudo objetivou trabalhar nesta abordagem, analisando a relação da entoação com a produção de sentidos no discurso do sujeito portador da Doença de Parkinson. Os dados utilizados na presente pesquisa foram coletados com sujeitos que integram a associação do parkinsoniano, e se dispuseram a participar da pesquisa, a partir de entrevista individual, na qual responderam a algumas perguntas, discorrendo sobre suas dificuldades e projetos de vida. Sabendo-se que os estudos interacionais consideram a entoação como uma das estratégias de que dispõe o falante, para orientar o ouvinte a apreender o significado comunicativo do que é dito, observou-se, através da análise dos dados coletados e transcritos, que o sujeito parkinsoniano, diante de uma sintomatologia clássica, evolutiva e limitante, apresenta alterações, no uso dos padrões entoacionais, utilizando, com maior freqüência, o padrão de neutralidade entoacional e o padrão descendente de entoação. As divisões das cadeias e unidades tonais também se apresentaram com excesso de segmentação, gerando um diálogo monótono e sem colorido vocal , comprometendo, assim, sua intenção comunicativa e, conseqüentemente, a produção de sentidos em seu discurso, afetando o contexto interacional com seu interlocutor. O presente estudo buscou delinear o perfil entoacional dos sujeitos aqui descritos, com o propósito de contribuir para novas abordagens terapêuticas, que sigam esta linha de pesquisa, favorecendo os portadores da Doença de Parkinson, à medida que se investe em sua melhor qualidade interativa de vida

Accurate Detection of Parkinson`s Disease in Tremor Syndromes Using Olfactory Testing

This thesis presents the development and evaluation of IT-based methods and systems for supporting assessment of symptoms and enabling remote monitoring of Parkinson‟s disease (PD) patients. PD is a common neurological disorder associated with impaired body movements. Its clinical management regarding treatment outcomes and follow-up of patients is complex. In order to reveal the full extent of a patient‟s condition, there is a need for repeated and time-stamped assessments related to both patient‟s perception towards common symptoms and motor function. In this thesis, data from a mobile device test battery, collected during a three year clinical study, was used for the development and evaluation of methods. The data was gathered from a series of tests, consisting of selfassessments and motor tests (tapping and spiral drawing). These tests were carried out repeatedly in a telemedicine setting during week-long test periods. One objective was to develop a computer method that would process tracedspiral drawings and generate a score representing PD-related drawing impairments. The data processing part consisted of using the discrete wavelet transform and principal component analysis. When this computer method was evaluated against human clinical ratings, the results showed that it could perform quantitative assessments of drawing impairment in spirals comparatively well. As a part of this objective, a review of systems and methods for detecting the handwriting and drawing impairment using touch screens was performed. The review showed that measures concerning forces, accelerations, and radial displacements were the most important ones in detecting fine motor movement anomalies. Another objective of this thesis work was to design and evaluate an information system for delivering assessment support information to the treating clinical staff for monitoring PD symptoms in their patients. The system consisted of a patient node for data collection based on the mobile device test battery, a service node for data storage and processing, and a web application for data presentation. A system module was designed for compiling the test battery time series into summary scores on a test period level. The web application allowed adequate graphic feedback of the summary scores to the treating clinical staff. The evaluation results for this integrated system indicate that it can be used as a tool for frequent PD symptom assessments in home environments.

[pt] Embora o envelhecimento normal tenha como consequência o acúmulo de cobre, ferro e zinco no cérebro, isso se torna mais relevante na neurodegeneração. Há muito tempo que o dobramento defeituoso de proteínas tem sido associado ao desenvolvimento de algumas doenças degenerativas, chamadas de agregopatias. A ligação a metais geralmente é um fator promotor da agregação de tais proteínas, bem como do estresse oxidativo generalizado quando metais redox-ativos estão envolvidos. Neste sentido, o uso de terapias que têm como alvo a desomeostase metálica tem sido motivo de intensa pesquisa nos últimos anos. Os compostos atenuadores da interação metal-proteína (MPACs, Metal-Protein Attenuating Compounds) são quelantes moderados que visam interromper interações metal-proteína anormais específicas. Nosso grupo de pesquisa já estabeleceu que a classe química das N-acilidrazonas compõe um conjunto de MPACs verdadeiramente promissores para o manejo bioinorgânico de agregopatias exacerbadas por metais. Nosso composto-líder, INHHQ, entretanto, não apresenta parâmetros farmacocinéticos ideais, o que pode constituir um obstáculo em seu caminho para se tornar um fármaco comercial. O presente trabalho consiste no estudo de cinquenta e cinco N-acilidrazonas de estrutura relacionada (INHHQ mais cinquenta e quatro análogos) e na seleção dos melhores candidatos como quelantes moderados, chamados MPACs, no contexto de agregopatias humanas importantes. Os compostos foram projetados por meio de mudanças racionalmente efetuadas na estrutura do INHHQ, que podem reduzir sua taxa de hidrólise, melhorar sua solubilidade em meio aquoso e ajustar sua afinidade de coordenação por cobre. Inicialmente, foram realizadas análises farmacológicas in silico para determinar algumas características dos compostos que são relevantes no desenvolvimento de um novo fármaco. Os valores de referência para permeação da barreira hematoencefálica, em conjunto com a solubilidade em água, foram limitantes para selecionar compostos para a próxima etapa. As hidrazonas com melhor perspectiva farmacológica teórica foram sintetizadas (9 compostos mais INHHQ) e caracterizadas minuciosamente, tanto em solução quanto no estado sólido. Além disso, seus perfis de resistência à hidrólise foram determinados e, quando possível, também seus coeficientes de partição experimental octanol/água. Um total de oito hidrazonas foram selecionadas para as etapas seguintes. Estes compostos foram então novamente avaliados in silico, desta vez com relação ao seu potencial tóxico teórico, o que demonstrou que a presença da porção orto-piridina derivada do aldeído leva a uma moderada toxicidade. Isso foi provado experimentalmente por meio de ensaios de sobrevivência em células H4 de neuroglioma humano. Ademais, a inibição de agregação proteica em um modelo celular de sinucleinopatia foi avaliada para todas os oito compostos selecionados. A N-acilidrazona 1d, contendo o grupamento 1-metilimidazol, superou as expectativas, sendo não só o análogo mais estável e menos tóxico, mas também o que mais interferiu no padrão de inclusões de proteína no modelo celular avaliado, tornando-as menos compactas e, portanto, mais acessíveis para serem clivadas por proteinase-K. Além disso, este composto se liga seletivamente a formas agregadas da proteína (alfa)-Syn, conforme comprovado por meio de experimentos de RMN-STD. Uma série de caracterizações biofísicas in vitro adicionais por RMN foram realizadas com o propósito de avaliar a capacidade de 1d de competir com monômeros de proteína (alfa-sinucleína) pela ligação de íons cobre(I) e cobre(II), que são centrais na patologia da doença de Parkinson. Uma desejada preferência por cobre(I) foi observada. A constante de afinidade aparente desta N-acilidrazona por cobre(II) foi determinada através de cálculos baseados no método de Job e encontra-se na ordem de 5,66. Devido aos promissores resultados apresentados pelo grupo de hidrazonas derivadas do 1-metilimidazol-2-carboxaldeído, quatro compostos da classe foram parte de um pedido de patente depositado junto ao Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), que inclui uma estrutura Markush mais genérica. Além disto, os compostos foram avaliados qualitativamente frente a um modelo de formação de grânulos de estresse (SGs, Stress Granules), para se obter uma perspectiva do efeito dessas N-acilidrazonas sobre essas importantes inclusões. Nesse âmbito, três dos quatro ligantes contendo 1-metilimidazol em sua estrutura apresentaram, mais uma vez, resultados encorajadores, evitando completamente a formação de SGs a uma concentração de 100 (micro)mol L-1. Finalmente, embora as agregopatias exacerbadas por metais apresentem certas características em comum, como por exemplo proteínas que são propensas a se agregar após a interação com íons metálicos, essas doenças são multifatoriais, e pode-se esperar que N-acilidrazonas estruturalmente diferentes tenham atividades distintas em modelos experimentais de diversas patologias. Neste sentido, embora hidrazonas derivadas de piridina-2-carboxaldeído não tenham mostrado resultados significativos na agregação da proteína α-sinucleína, elas atuam como agentes protetores de peptídeos com relação aos efeitos deletérios da oxidação catalisada por cobre em um fragmento mutante da proteína priônica humana. Através da coleta de todos esses dados teóricos, químicos, espectroscópicos e biológicos, foi estabelecida uma relação qualitativa entre estrutura e atividade, a fim de determinar a influência de cada característica estrutural no desempenho de uma hidrazona como MPAC. Acredita-se que o presente trabalho possa constituir uma contribuição significativa para o campo de estudo em questão, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de compostos atenuadores da interação metal-proteína para a terapia de agregopatias exacerbadas por metais. / [en] Although normal aging results in an accumulation of copper, iron and zinc in the brain, this becomes more relevant in neurodegeneration. Protein misfolding has long been linked with the development of some degenerative diseases, called aggregopathies. Metal binding is generally a factor for promoting the aggregation of such proteins, as well as generalized oxidative stress when redox-active metals are involved. In this sense, the use of therapies that target metal dyshomeostasis has been the subject of intense research in recent years. Our research group has already established that N-acylhydrazones compose a set of truly encouraging agents for the bioinorganic management of metal-enhanced aggregopathies. Our lead compound, INHHQ, however, does not present ideal pharmacokinetic parameters, which might constitute an obstacle in its path towards becoming a commercial drug. The present work consists of the study of fifty-five N-acylhydrazones of related structure (INHHQ plus fifty-four analogues) and in the selection of the best candidates as moderate chelators, Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), in the context of important human aggregopathies. The ligands were designed through rationally thought changes in INHHQ s structure. Initially, in silico analyses were conducted. Blood-brain barrier crossing reference values, together with water solubility, were limiting features to select compounds for the next step. The hydrazones with the best theoretical pharmacological prospect (9 compounds plus INHHQ) were synthesized and thoroughly characterized, both in solution and in the solid state. Moreover, their hydrolysis resistance profiles were determined and, when possible, also their experimental octanol/water partition coefficient. A total of eight hydrazones were selected for the next phases, in which their effect on the survival of H4 cells and their ability of inhibiting protein aggregation in a cellular model of synucleinopathy were evaluated. 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazone 1d excelled the expectations, being not only the most stable and least toxic analogue, but the one which interfered the most with protein inclusion patterns in the evaluated model, making them less compact. Furthermore, this compound binds selectively to aggregated forms of the (alpha)-Syn protein, as proven through STD experiments. A series of additional in vitro biophysical characterizations by NMR were carried out with the purpose of evaluating the ability of 1d to compete with monomers of (alpha)-Syn for the binding of copper(I) and copper(II) ions, which are central to Parkinson s disease pathology. A desired preference for copper(I) was observed. The apparent affinity constant of this N-acylhydrazone for copper(II) was determined through calculations based on the Job method and is in the order of 5.66. A qualitative structure-activity relationship was established for the synthesized compounds. We believe that the present work may constitute a significant contribution to the field of study in question, opening new perspectives for the development of MPACs for the therapy of metal-enhanced aggregopathies.

Bakgrund: Virtual Reality (VR) är en teknik som skapar en simulerad miljö där användaren kan uppleva en virtuell värld. Effekten av VR-träning på gång och balansförmågan hos personer med Parkinsons sjukdom (PS) är ännu oklar trots flera systematiska studier. Sammanfattning av befintlig evidens kan ge en överblick samt kartlägga den kliniska nyttan av VR. Syfte: Syftet är att genomföra en översiktsstudie av systematiska litteraturstudier för att utvärdera behandlingseffekten av VR-träning jämfört med traditionell träning på gång- och balansförmåga hos personer med PS. Metod: Systematiska litteraturstudier i databaserna PubMed, CINAHL samt PEDro som publicerats mellan åren 2019-2022 har granskats. Kvalitetsgranskning utfördes med AMSTAR 2 och en narrativ syntes användes för att sammanfatta de rapporterade fynden av gång- och balansförmåga. Utfallsmåtten som använts är statisk och dynamisk balans samt gångparametrar. Resultat: Av totalt 298 systematiska litteraturstudier inkluderades sju studier med 128 randomiserade kontrollerade studier (4736 deltagare) som uppfyllde kriterier. Enligt AMSTAR 2 graderades fyra studier till kritiskt låg kvalitet. I fem av sju systematiska litteraturstudier rapporterades förbättrad statisk balans (MD=1.13-2.69 SMD=0.22-0.26) för gruppen med VR-träning jämfört med kontrollgrupp. I tre av sex studier rapporterades förbättring (MD –1.55 till -2.86) på dynamisk balans. Temporala gångparametrar rapporterade ingen skillnad mellan VR träning och kontrollgrupp. Spatiala gångparametrarna rapporterade blandade resultat. Slutsats: Studierna bedömdes övergripande ha låg metodologisk kvalitet. Resultaten visade att VR-träning kunde förbättra balansförmågan när det gäller statisk balans, men det fanns varierande resultat när det gällde dynamisk balans jämfört med kontrollgrupp. Ingen skillnad rapporterades mellan grupperna gällande temporala gångparametrar. Varierande resultat visades för spatiala gångparametrar. Ytterligare högkvalitativa systematiska översikter eftersträvas för att kunna dra mer tillförlitliga slutsatser. / Background: Virtual Reality (VR) is a technology that creates a simulated environment where the user can experience a virtual world. The effect of VR training on gait and balance ability in people with Parkinson's disease (PS) remain unclear despite several systematic reviews. Summary of existing evidence can provide an overview of the current state of research and facilitate the mapping of the clinical benefit of VR. Aim: The aim is to conduct an overview of systematic reviews on gait and balance ability in people with PD using VR in comparison with traditional training. Method: A systematic search was performed including systematic reviews from PubMed, CINAHL and PEDro and published 2019-2022. Quality assessment was performed using AMSTAR 2.A narrative synthesis was conducted to synthesize the reported findings of gait and balance ability from the systematic reviews. The outcome measures used in this overview was staticand dynamic balance and gait parameters. Results: Of a total of 298 studies, seven systematic reviews with 128 randomized clinical trials (4736 participants) were included. Four studies had critically low quality after quality assessment. Static balance was improved (MD=1.13-2.69 SMD=0.22-0.26) in five of seven reviews with VR training compared to control group. Three of six reviews reported an improvement in dynamic balance (MD –1.55 till -2.86) with VR training. Temporal gait parameters reported no difference between VR training and control group. The spatial gait parameters reported mixed results among the systematic reviews. Conclusions: The included systematic reviews, in general, had low methodological quality. VR training were demonstrated to improve static balance but varied results regarding dynamic balance. Mixed findings were found regarding the spatial and temporal gait parameters. High-quality systematic reviews are warranted to general VR effect on gait and balance.Keyword: Balance, Gait, Overview, Parkinson´s disease, Virtual Reality