Dans une perpétuelle quête de bonheur, la société moderne commande de réussir sa vie en y trouvant un sens, notamment par le biais du travail. En étant habité par une vocation, le futur psychologue croit pouvoir y parvenir. Mais le parcours vers le titre protégé présente de nombreuses embûches, en particulier l'accès aux programmes d'études supérieures en psychologie. Le taux d'admission, 20% en moyenne au Québec, laisse 80% des candidatures de côté. Que se passe-t-il pour celui qui, habité par une véritable vocation, voit sa candidature refusée? Cette étude a pour objectif principal d'explorer et de décrire le processus de la construction et de la perte du projet vocationnel en psychologie, notamment des étapes qui jalonnent ce processus et du vécu subjectif à travers ces étapes. Quatorze entrevues semi-dirigées d'une heure et demie en moyenne ont été réalisées auprès de bacheliers en psychologie. Les participants devaient avoir déposé un dossier de candidature aux cycles supérieurs dans ce domaine et avoir été refusé. De plus, l'exploration et la description du processus au complet étaient visées par le recrutement de participants qui, après un premier refus, avaient choisi de persévérer ou pas dans le domaine. L'analyse des données est basée d'une part, sur la méthode phénoménologique scientifique en sciences humaines de Giorgi et d'autre part, sur l'analyse à l'aide des catégories conceptualisantes de Paillé & Mucchielli, ce second modèle permettant un degré d'inférence bien plus élevé au plan de l'interprétation des données. Au final, le processus de la construction et de la perte du projet vocationnel en psychologie est modélisé selon dix catégories conceptuelles, réparties en trois grandes sections. La première section, Le projet vocationnel, porte sur la période précédant le refus aux études supérieures en psychologie et se penche sur le développement du projet vocationnel. Elle est composée de trois catégories conceptuelles, à savoir l'Esquisse du projet vocationnel, la Construction de l'édifice vocationnel et la Candidature aux études supérieures en psychologie. La seconde section, La crise vocationnelle, porte sur la crise singulière qui suit le refus, en s'articulant autour des six catégories suivantes: le Refus, le Refus et les figures significatives, le Deuil du refus, la Reconstruction en psychologie, la Relance de la candidature et la Répétition du refus. Enfin, la troisième section, Le deuil du projet vocationnel en psychologie, est composée de la dixième catégorie nommée la Reconstruction. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : vocation, devenir psychologue, projet vocationnel, perte du projet vocationnel, analyse qualitative, catégories conceptualisantes.

En se basant sur le Modèle Dualiste de la Passion (Vallerand, 2010; Vallerand et al., 2003), la présente thèse avait pour objectif général d'examiner le rôle modérateur de la passion dans la relation entre l'adaptation psychologique et la performance (Article 1) et le rehaussement du soi (Article 2) dans le cadre de l'activité passionnante. Le Modèle Dualiste de la Passion définit la passion comme une forte inclination envers une activité que l'on aime, que l'on trouve importante, et dans laquelle on investit du temps et de l'énergie de façon considérable. De plus, le modèle postule que ces activités deviennent si importantes qu'elles représentent des aspects centraux de l'identité des individus. Le modèle postule l'existence de deux types de passion, les passions harmonieuse et obsessive. La passion harmonieuse réfère à un fort désir de s'engager dans l'activité librement. Avec la passion harmonieuse, la personne est en contrôle de son engagement dans l'activité. Dans un tel cas, l'activité occupe une place importante, mais non écrasante de l'identité de la personne. L'activité est ainsi intégrée en cohérence et en harmonie avec les autres éléments de l'identité de la personne. À l'inverse, la passion obsessive réfère également à un fort désir de s'engager dans l'activité. Cependant, contrairement à la passion harmonieuse, la passion obsessive occupe une place prépondérante de l'identité de la personne. L'activité est ainsi hors du contrôle de la personne et est ressentie comme une pression à s'engager dans l'activité. Les recherches, dans des sphères variées d'activités, ont montré que la passion harmonieuse mène à des conséquences plus adaptatives que la passion obsessive (voir Vallerand, 2010, pour une recension). Le premier chapitre de cette thèse présente les résultats des deux études du premier article. La première étude avait comme objectif principal d'examiner, à l'aide d'un devis corrélationnel, le rôle modérateur de la passion dans la relation entre la performance et la satisfaction de vie chez des peintres professionnels. Notre hypothèse était que plus les participants ont une passion obsessive, plus ils devraient connaître une augmentation de leur satisfaction de vie lors de périodes de forte créativité (succès). À l'opposé, plus les participants ont une passion obsessive, plus ils devraient connaître une diminution de leur satisfaction de vie lors de périodes de faible créativité (échec). En contrepartie, la passion harmonieuse serait liée positivement à la satisfaction de vie indépendamment des périodes de forte ou de faible créativité. Les résultats de l'Étude 1 ont révélé que plus les participants ont une passion obsessive, plus leur satisfaction de vie augmente suite à un succès. D'autre part, plus les participants ont une passion obsessive, plus leur satisfaction de vie diminue suite à un échec. En revanche, la passion harmonieuse est liée positivement à la satisfaction de vie indépendamment de la performance dans l'activité. La seconde étude du premier article avait pour but de reproduire les résultats de l'Étude 1 en utilisant une méthodologie différente, soit la méthode du journal de bord. Un deuxième but de l'Étude 2 était d'éliminer une explication alternative des résultats de l'Étude 1. Plus précisément, on pourrait s'attendre à ce que la passion obsessive soit plus fortement liée à l'importance accordée à l'activité et que cela pourrait être le processus sous-jacent responsable de l'effet observé. Nous avons prédit que cela ne devrait pas être le cas. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que le patron de résultats obtenus dans l'Étude 1 serait reproduit, tout en contrôlant statistiquement l'influence de l'importance de l'activité. Un troisième but de l'Étude 2 consistait à reproduire les résultats de l'Étude 1 avec une population différente, des amateurs de hockey au cours des séries éliminatoires 2009 de la LNH. Notre hypothèse était que plus les amateurs de hockey ont une passion obsessive envers leur équipe, plus ils devraient connaître une augmentation de leur satisfaction de vie suite à une victoire de leur équipe favorite. D'autre part, plus les amateurs de hockey ont une passion obsessive envers leur équipe, plus ils devraient connaître une diminution de leur satisfaction de vie suite à une défaite de leur équipe favorite. En contrepartie, la passion harmonieuse serait liée positivement à la satisfaction de vie indépendamment de la performance de l'équipe. Les résultats de l'Étude 2 ont montré que le même patron de résultats que l'Étude 1 est obtenu tout en contrôlant statistiquement l'influence de l'importance de l'activité. Le deuxième chapitre de cette thèse présente les résultats des deux études du deuxième article. La première étude avait comme objectif principal d'examiner, à l'aide d'un devis corrélationnel, le rôle modérateur de la passion dans la relation entre le rehaussement du soi dans le cadre de l'activité passionnante (c.-à-d., perception exagérément positivement de soi; Sedikides & Gregg, 2008) et la satisfaction de vie chez des étudiants. Notre hypothèse était que plus les participants ont une passion obsessive, plus ils devraient connaître une augmentation de la satisfaction de vie lorsque la perception de soi est exagérément positive. En contrepartie, la passion harmonieuse serait liée positivement à la satisfaction de vie indépendamment du rehaussement du soi. Les résultats de l'Étude 1 ont révélé que plus les gens ont une passion obsessive, plus leur satisfaction de vie augmente lorsque leur perception de soi est exagérément positive. En revanche, la passion harmonieuse est liée positivement à la satisfaction de vie indépendamment du rehaussement du soi. La seconde étude du deuxième article avait pour but de reproduire les résultats de l'Étude 1 en utilisant une méthodologie différente, soit un devis expérimental. À cette fin, l'Étude 2 comprenait des manipulations expérimentales à la fois de la passion et du rehaussement du soi. Notre hypothèse était que les participants dans la condition passion obsessive devraient avoir une plus haute satisfaction de vie dans la condition rehaussement du soi que dans la condition contrôle. En contrepartie, les participants dans la condition passion harmonieuse devraient avoir une plus haute satisfaction de vie globale. Les résultats de l'Étude 2 ont montré que le même patron de résultats que l'Étude 1 est obtenu en utilisant un devis expérimental. Le dernier chapitre de la présente thèse met l'accent sur la contribution scientifique des deux articles présentés. Il se compose de trois sections. La première section aborde les implications théoriques des études qui composent cette thèse ainsi que des recherches futures qui en découlent. La deuxième section traite des différentes limites reliées aux études présentées. Finalement, la troisième section présente une courte conclusion. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : passion, satisfaction de vie, performance, rehaussement de soi

La chlamydiose génitale est une infection transmise sexuellement causée par la bactérie intracellulaire obligatoire Chlamydia trachomatis. Avec une incidence en constante augmentation depuis 1997, la chlamydiose génitale représente aujourd’hui la maladie à déclaration obligatoire la plus rapportée au Canada et correspond à 80% de l'ensemble des ITS diagnostiquées. Par contre, environ 15% des patients traités pour la chlamydiose génitale sont toujours infectés après la fin du traitement. Au-delà des réinfections possibles à la suite de contacts sexuels non-protégés avec un partenaire infecté, nous avons émis l’hypothèse que des causes bactériennes puissent être responsables des cas d'échec de traitement et d'infection persistante. Les travaux de recherches présentés dans ce mémoire ont donc eu pour objectifs de déterminer si la résistance à l’azithromycine, la charge bactérienne de l’infection ou un génotype particulier de la bactérie, pourraient être associés aux cas d'échec de traitement et d’infection persistante. Pour ce faire, une étude rétrospective de type cas-témoins composée de 204 patients ayant eu deux épisodes de chlamydiose génitale ou plus entre 2002 et 2012 (506 spécimens cliniques analysés au total) a été mise sur pied. En se servant de Campylobacter jejuni comme organisme modèle, il a été possible de développer une nouvelle méthode de détection moléculaire des mutations ponctuelles basée sur la PCR en temps réel, que nous avons nommée TaqTm Probing. Cette méthode a par la suite été exploitée pour chercher des mutations pouvant conférer une résistance à l’azithromycine chez C. trachomatis. Toujours par PCR en temps réel, une méthode d’évaluation semi-quantitative de la charge bactérienne des spécimens cliniques a aussi été mise au point et les spécimens ont été caractérisés par le typage de la protéine majeur de la membrane externe. Aucun cas de résistance n'a été observé, ni d’ailleurs de lien entre la charge bactérienne et l’évolution de l'infection vers un état de persistance ou d'échec de traitement. Par contre, il s'est avéré qu'une infection par le génotype E était significativement associée aux cas d'échec de traitement et d'infection persistante et augmentait le risque de survenue. Il sera important d'identifier subséquemment les mécanismes moléculaires impliqués.

Alors que l’accès aux traitements antirétroviraux se généralise dans les pays en développement, l’émergence de résistances virales, liées aux échecs thérapeutiques, constitue une menace sur un plan individuel et collectif. Au Cameroun, la prévention, la détection et la prise en charge des échecs thérapeutiques se heurtent à différentes contraintes. A travers une approche anthropologique, cette thèse explore le contexte et les déterminants des échecs thérapeutiques. Le défaut d’observance est la principale cause de leur survenue. Les équipes médicales et psychosociales font face à l’absence de guides et de procédures adaptées. Aussi l’annonce de l’échec est-elle souvent associée à une culpabilisation des patients, auxquels les soignants attribuent la seule responsabilité de l’échec. L’adaptation des structures est limitée. La prise en charge médicale et psychosociale est focalisée sur le démarrage du traitement et le changement de traitement, mais le suivi à long terme est inexistant. La perception, par les patients, des médicaments antirétroviraux, est perturbée par la survenue de l’échec. L’échec redéfinit les relations de pouvoir et de confiance entre les soignants et les patients. L’attitude des soignants oscille entre compassion et réprobation, alors que l’échec renforce la dépendance des patients. Cette thèse vise à contribuer aux réflexions anthropologiques sur les médicaments, le système de santé et les relations soignants-soignés mais aussi à contribuer à l’amélioration de la prise en charge des patients en échec, pour préserver l’efficacité des thérapies antirétrovirales, sur laquelle repose l’espoir, d’éradiquer un jour l’épidémie. / When antiretroviral treatment becomes widespread in countries in the Global South, the emergence of viral resistance related to treatment failures is a threat for individuals and the general public. In Cameroon, various constraints hinder the prevention, detection and case management of treatment failures. Through an anthropological approach, this dissertation explores the context and determinants of treatment failures. Nonadherence is the main cause of their onset. Medical and psychosocial teams must face a lack of suitable guidelines and procedures. Also, notification of the failure is often associated with placing blame on patients, on whom caregivers assign sole responsibility for the failure. Adaptation in facilities is limited. Medical and psychosocial care is focused on starting treatment and making changes in treatment, but long-term follow-up does not exist. Patients’ perceptions of antiretrovirals are hampered by failures. The failure redefines power relationships and trust between caregivers and patients. Caregivers’ attitudes vacillate between compassion and condemnation, while the failure reinforces the patients’ dependence. This dissertation aims to contribute to the anthropological discussion on medicines, the health system and the caregiver-patient relationship as well as to improve care for patients with treatment failure to ensure the continued effectiveness of antiretroviral therapies that underlie any hopes of one day eradicating the epidemic.

L'infection par le VIH représente toujours un problème de santé publique majeur, en particulier en Afrique sub-saharienne. Le passage à l'échelle des traitements antirétroviraux est un enjeu majeur, et implique une véritable cascade de soins, c'est à dire un continuum entre l'infection, son dépistage, sa prise en charge, son suivi clinique et biologique au long cours et l'obtention d'une charge virale indétectable – marqueur du contrôle de l'infection –. Seule la décentralisation des programmes de prise en charge permet d'élargir l'accès à ce continuum de soins. Dans cette thèse, nous explorerons certains des écueils rencontrés dans le cadre de la décentralisation de l'accès aux antirétroviraux, en nous appuyant sur des études menées de 2006 à 2013 dans la région du Centre du Cameroun. Dans un premier article, l'impact de la délégation des tâches des médecins vers les infirmiers est évalué au travers de la cohorte de patients suivis dans les 9 hôpitaux de District ruraux de l'essai clinique Stratall. Notre analyse montre que cette solution pour pallier le déficit de médecins préserve les résultats cliniques et biologiques des patients sur les deux premières années de traitement. Dans un deuxième article, la pertinence de différents critères définissant l'échec thérapeutique est évaluée pour prédire l'apparition de résistance du VIH aux antirétroviraux. Nonobstant les difficultés de déploiement des outils du suivi biologique, nos résultats soulignent l'importance de l'évaluation de la charge virale pour prédire l'apparition de cette résistance, et en particulier d'une deuxième mesure rapide après la première notion de détectabilité pour effectuer un changement pour une seconde ligne de traitement dans les meilleurs délais. Le troisième volet de la thèse s'intéresse aux difficultés liées aux individus, en particulier liées au sexe. Nos résultats montrent que les hommes sont plus vulnérables à l'échec thérapeutique que les femmes malgré une observance similaire. Enfin le quatrième volet fait le bilan d'une prise en charge de routine, à l'hôpital de District de Mfou au Cameroun. Nos résultats s'ajoutent à ceux déjà publiés pour permettre de formuler des recommandations de santé publique sur la délégation des tâches et la définition de l'échec. Ils soulèvent également des perspectives de recherche en mettant à mal le paradigme de l'observance pour expliquer une différence d'efficacité thérapeutique entre hommes et femmes en zone décentralisée. / HIV infection remains a major public health concern, especially in sub-Saharan Africa. Scaling up antiretroviral treatment is a major challenge, and requires a genuine cascade of care, i.e. a continuum between infection, diagnosis, care, clinical and laboratory follow-up and achievement of an undetectable viral load – the proxy for infection control -. Decentralization of programs is a prerequisite to widen access to this continuum of care. In this thesis, we will explore some of the pitfalls encountered in the context of decentralization of antiretroviral treatment, through the analysis of data retrieved from 2006 to 2013 in studies performed in the Center Region of Cameroon. In a first article, the impact of task shifting from doctors to nurses is assessed using data from the cohort of patients followed in the nine rural district hospitals of the Stratall trial. Our analysis shows that this solution to address the shortage of physicians preserves the clinical and biological outcomes of patients in the first two years of antiretroviral treatment. In a second article, the accuracy of several criteria for identifying treatment failure is assessed for predicting the onset of HIV drug resistance. Notwithstanding the difficulties of deploying biological monitoring tools, our results highlight the importance of evaluating viral load to predict the emergence of resistance, and particularly rapid re-testing after the first notion of detectability to switch patients to second line in a timely manner. The third part of the thesis handles individual issues, and more specifically the gender issue. Our results show that men and women followed in decentralized areas reach similar levels of adherence, but that men's vulnerability under treatment - especially through higher failure rate- is independent of adherence. Finally, the fourth part focuses on routine care provided in the District Hospital of Mfou, Cameroon. Our results add to the growing body of evidence to enable the formulation of public health recommendations on task shifting and definition of treatment failure. They also raise research perspectives as they impair the paradigm of adherence to explain a difference in treatment efficiency between men and women.

Québec Université Laval, Bibliothèque 2015

Le Burkina Faso, pour répondre à la problématique de l’échec scolaire, a longtemps pratiqué le redoublement scolaire consistant à faire reprendre la classe aux élèves dont le rendement est jugé insuffisant, avant d’introduire en 2002 une politique de passage automatique à l’intérieur des sous-cycles de l’enseignement primaire. La présente étude évalue les effets de cette politique sur l’efficacité interne du système éducatif, l’efficacité pédagogique et l’attitude des enseignants à l’égard de la réforme. Il s’agit d’une étude longitudinale portant sur une cohorte de 1698 élèves du sous-cycle constitué de la 3e et de la 4e année. Il ressort de l’étude que l’efficacité interne du système s’est améliorée, avec un net recul du redoublement (-87 % de taux d’évolution en 1re année et -38 % en 6e année, entre 2002 et 2015). Toutefois, les effets escomptés de cette réforme en matière d’amélioration des apprentissages des élèves en difficulté se font encore attendre après une quinzaine d’années de mise en oeuvre. Parmi les 54 enseignants interrogés, 94 % jugent la pratique inefficace d’un point de vue pédagogique, ce qui est confirmé par le rendement des élèves faibles promus dont le taux de réussite est seulement de 12%. Cela montre que neuf de ces élèves en difficulté sur dix ont des scores en dessous de la moyenne en classe supérieure. Pour les plus faibles (moyenne en dessous de 3/10 au départ), le taux de réussite est encore plus bas, 0,4 %. L’étude montre, en outre, que les enseignants dans leur majorité (85,2 %) sont hostiles au passage automatique des élèves en classe supérieure qu’ils critiquent pour son inadaptation au contexte scolaire burkinabè, son incohérence avec la pédagogie par objectif (PPO) en vigueur, et surtout ses nombreux effets pervers : laisser aller chez certains enseignants, paresse, démotivation des élèves. Le redoublement est en réalité la conséquence de l’échec scolaire. Le passage automatique des élèves tel qu’il est actuellement pratiqué au Burkina Faso fait indéniablement reculer le redoublement sans pour autant résoudre l’épineuse question de l’échec scolaire qui reste à des niveaux élevés. Mots-clés : redoublement, promotion automatique, politique éducative, échec / In response to the problem of school failure, Burkina Faso has for a long time practiced grade repetition consisting of having underperforming students repeat the grade, before introducing in 2002 a policy of automatic promotion within the sub-cycles of primary education. This study assesses the effects of this policy on the internal efficiency of the education system, pedagogical effectiveness, and teachers' attitudes towards the reform. This is a longitudinal study of a cohort of 1698 students in the 3rd and 4th grade. The study shows that the internal efficiency of the system has improved, with a sharp drop in repetition (-87% in the first year and -38% in the sixth year, between 2002 and 2015). However, the expected effects of this reform in terms of improving the learning of underperforming students are still expected after fifteen years of implementation. Of the 54 teachers surveyed, 94% found the practice to be ineffective from a pedagogical point of view, which is confirmed by the performance of weak students promoted whose success rate is only 12%. This shows that nine out of ten underperforming students have below-average scores in the upper grade. For the weakest (average below 3/10 initially), the success rate is even lower, 0.4%. The study shows, moreover, that most teachers (85.2%) are hostile to the automatic promotion of students to higher grades. They criticize the practice for its unsuitability to the Burkinabè school context, its inconsistency with pedagogy by objective (PPO) in force, and especially its many perverse effects: sloppiness of some teachers, laziness and demotivation of students. Repetition is the consequence of school failure. The automatic promotion of students as currently practiced in Burkina Faso undeniably reduces repetition without solving the thorny issue of academic failure which remains at high levels. Keywords: repetition, automatic promotion, educational policy, school failure.

En 1791, Condorcet place l'autodidaxie au coeur de son projet d'instruction. Il souhaite donner à chaque citoyen, et en particulier à ceux qui n'ont pas la chance de naître dans un milieu aisé, les moyens de s'instruire par soi-même. L'autodidaxie s'inscrit chez Condorcet dans une triple visée : compensatoire, émancipatoire et autonomisante. L'école doit apprendre à apprendre à se former tout au long de la vie. L'autodidaxie nécessite un apprentissage et le maître doit être un accompagnateur de ce processus. Malheureusement, son projet n'aboutit pas.Quelque deux siècles plus tard, l'autodidaxie est remise au goût du jour et invoquée comme nécessité pour s'adapter en permanence à notre société contemporaine où les savoirs sont devenus un enjeu socio-économique important et pour répondre au contexte de crise des institutions éducatives.Cette thèse est le résultat d'une expérience pédagogique menée durant six années, au collège Evire, en Haute-Savoie. Elle se propose d'explorer les effets d'une pédagogie autogestionnaire visant à favoriser une posture autodidacte chez des élèves en grande difficulté et en échec scolaire, orientés au collège en classe de SEGPA. L'autogestion est alors conçue comme un dispositif pédagogique cherchant à concrétiser les orientations de Condorcet. Cette étude de l'autodidaxie en milieu scolaire a permis de mettre en lumière les richesses et les limites d'une telle pédagogie en fonction des dispositifs institués ou instituants et des modalités d'accompagnement.Mots-clés

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le cetuximab est une thérapie ciblée dirigée contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) utilisée dans le cancer colorectal (CCR) en combinaison avec des chimiothérapies (5-FU, irinotécan et oxaliplatine). Sa fixation inhibe les voies de signalisation en aval du récepteur conduisant à une diminution de la prolifération et de la survie des cellules ciblées. Cependant, chez les patients atteint de CCR présentant une protéine KRAS mutée, le cetuximab est inefficace, de plus, la moitié des patients présentant une protéine KRAS wild-type ne répond pas non plus au cetuximab. Afin de découvrir des nouveaux biomarqueurs de sélection des patients qui pourraient bénéficier de ce traitement ou d'améliorer la réponse des patients, une meilleure connaissance des mécanismes d'action du cetuximab est nécessaire. Par exemple récemment, des études ont montré que la protéine p53 participait à la réponse au cetuximab. Il serait intéressant de savoir si le statut de cette protéine peut constituer un bon marqueur de réponse. Précédemment, nous avons montré que l'activation de la « mitogen activated protein kinase » p38 (MAPK p38) induit une résistance à l'irinotécan in vitro et in vivo et est un marqueur de non réponse à cette drogue. De plus, d'autres équipes ont montré que la MAPK p38 bloque également la réponse au 5-FU et participe à la cytotoxicité de l'oxaliplatine. Il semble alors que la MAPK p38 soit impliquée dans les mécanismes d'action des anti-tumoraux. Il est donc intéressant de savoir si la MAPK p38 participe également à la cytotoxicité des thérapies ciblées comme le cetuximab. Pour répondre à ces questions nous avons choisi de comparer deux lignées cellulaires de CCR KRAS wild-type mais au statut TP53 différent et qui répondent différemment au cetuximab: la lignée Caco2 (30% d'inhibition de la survie, TP53 muté) et la lignée DiFi (80% d'inhibition de la survie, TP53 sauvage). Nous avons effectué des tests de cytotoxicité combinant le cetuximab et l'inhibition transcriptionnelle ou pharmacologique de p38 ou l'inhibition transcriptionnelle de p53. Nous avons également testé l'apoptose et la prolifération induite par le cetuximab en l'absence de la MAPK p38 ou de p53. Enfin nous avons testé l'expression des gènes BIM, p27 et PUMA impliqués dans l'apoptose et la prolifération. Dans cette étude, nous avons démontré que la MAPK p38 et p53 participent à l'effet cytotoxique du cetuximab dans les cellules DiFi. En revanche, dans les cellules Caco2, la MAPK p38 bloque partiellement l'effet du cetuximab. Nous avons également montré l'implication de p38 et p53 dans l'apoptose induite par le cetuximab et l'implication de p38 dans l'inhibition de la prolifération. La protéine p38 est impliquée dans la régulation de ERK et dans la localisation nucléaire de FOXO3a responsable de l'expression des gènes BIM et p27. Enfin, nous avons montré que p38 a également un rôle dans le mécanisme d'action d'inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'EGFR (lapatinib et erlotinib). Pour conclure, nous avons déterminé que p38 et p53 sont impliquées dans le mécanisme d'action du cetuximab. Nous avons décris l'implication de la voie p38-FOXO3a dans le mécanisme d'action du cetuximab. Enfin, p38 et p53 semblent être de bons biomarqueurs de réponse au cetuximab. / Cetuximab is used in colorectal cancer (CRC), as targeted therapy against the Epithelial Growth Factor receptor (EGFR), in association with chemotherapy (5-FU, oxaliplatin and irinotecan). Its binding inhibits signaling pathways downstream to the receptor leading to a decrease in proliferation and surviving. In KRAS mutated CRC patients, Cetuximab is ineffective, and half of KRAS Wild Type (WT) patients does not respond to Cetuximab either. Thus, a better knowledge of Cetuximab mechanism of action will help to improve response rate and to find new biomarkers of response. Recently, studies have shown that p53 protein is involved in the response to cetuximab. It would be interesting to know if the status of this protein could be a biomarker of response. Previously, we have shown that activation of the mitogen activated protein kinase p38 (p38MAPK) induces irinotecan resistance in vitro and in vivo and is a predictive factor of response to irinotecan. Moreover, others teams found that p38 MAPK also partially block 5-FU response and participate to oxaliplatin cytotoxicity. It seems that p38 is involved in mechanism of action of anti-tumor agent. The aim of our project is to determine, in KRAS WT colorectal cells, if p38 MAPK is involved as well in the cetuximab effect. In this aim, experiments were done on two KRAS WT CRC cell lines but with different p53 status which respond differently to Cetuximab: Caco2 cells (30% of survival inhibition, TP53 mutated) and DiFi cells (80% of survival inhibition, TP53 wild-type). Cytotoxic experiments combining cetuximab treatment and inhibition of p38MAPK or p53 by transcriptional inhibition or using a pharmacological inhibitor of p38 (SB202190) were performed. We assessed apoptosis and inhibition of proliferation by FACS analysis of cell cycle and DNA synthesis. In addition, BIM, PUMA and p27 expression were analyzed by QPCR and Western Blot. Our results showed that inhibition of p38MAPK enhances Cetuximab cytotoxic effect in Caco2 cells but impairs it in DiFi cells as inhibition of p53. We also observed that inhibition of p38 MAPK and p53 decreases cetuximab induced apoptosis and inhibition of p38 decrease anti-proliferative effect in DiFi cells. The prevention of cell death by SB202190 in cetuximab treated DiFi cells could be explained by ERK pathway activation and the decrease of FOXO3a nuclear localization leading to p27 and BIM expression decrease, respectively involved in cellular proliferation and mitochondrial apoptosis. Our results have shown the same inhibiting effect of SB202190 on the cytotoxic effect of two tyrosine-kinase inhibitors targeting EGFR (lapatinib and erlotinib) in DiFi cells indicating that p38MAPK implication is linked to inhibition of EGFR kinase activity not to Cetuximab only. We have shown that p38MAPK is involved in response to the inhibition of EGFR activity via nuclear localization of FOXO3a. p53 protein has also a role in cetuximab response. Both seem to be predictive factors of response to cetuximab therapy.