[pt] Este trabalho descreve a síntese e caracterização de quatro complexos de cobre (II) e quatro complexos de zinco (II), com dipeptídeos, no estado sólido. Os dipeptídeos envolvidos foram: glicil-glicina, glicil-valina, metionil-metionina, metionil-glicina e cisteinil-glicina, cujos aminoácidos fazem parte de algumas proteínas envolvidas em processos de neurodegeneração, mais especificamente na doença de Alzheimer. Embora os mecanismos que desencadeiam esta patologia não estejam ainda totalmente esclarecidos, sabe-se que os íons metálicos, como o cobre (II) e o zinco (II), interagem com o peptídeo beta-amilóide. Acredita-se que tais interações favoreçam a formação de agregados protéicos sólidos deste peptídeo, observados nos cérebros de pacientes com essa doença. Dessa forma, a obtenção e o estudo de modelos simples no estado sólido, sintetizados em condições próximas ao meio biológico, podem permitir uma melhor compreensão de possíveis interações de tais metais neste sítio protéico. Os compostos obtidos foram caracterizados utilizando as seguintes técnicas: análise elementar, absorção atômica, espectroscopia de infravermelho, espectroscopia Raman, espectroscopia de ultravioleta-visível, termogravimetria, RPE (para os complexos de cobre) e condutivimetria. Para os complexos de zinco, foram realizados cálculos teóricos mecânico-quânticos para obtenção de parâmetros geométricos e espectros de infravermelho. A análise dos compostos obtidos mostrou que os complexos de cobre e zinco com os dipeptídeos estão coordenados por átomos de oxigênio e nitrogênio. Nos complexos de peptídeos contendo enxofre, a coordenação também ocorre pelo átomo de enxofre (cobre com metionil-metionina e metionil-glicina e zinco com cisteinil-glicina). Os compostos obtidos para ambos os metais na proporção metal-ligante (1:1) mostram comportamento diferente dos estudos em solução e aqueles obtidos na proporção metal-ligante (1:2) mostram comportamento similar a complexos de metais com aminoácidos. / [en] This work describes the synthesis and characterization of copper (II) and zinc (II) complexes, with dipeptides in solid state. The dipeptides involved were: glycyl-glycine, glycyl-valine, methionyl-methionine, methionyl-glycine and cysteinyl-glycine, whose aminoacids take part in some proteins involved in neurodegeneration processes, more specifically in Alzheimer’s disease. Although the mechanisms that trigger this pathology are still not totally clear, it is known that metallic ions, such as copper (II) and zinc (II) interact with the beta-amyloid peptide. It seems that such interactions favor the formation of solid proteic aggregates of this peptide, observed in the brains of patients with Alzheimer’s disease. Thus, the obtaining and study of simple models in the solid state, synthesized in similar conditions to the biological medium, may allow a better understanding of the possible interactions of such metals in this proteic site. The compounds obtained were characterized using the following techniques: elemental analysis, atomic absorption, infrared spectroscopy, Raman spectroscopy, ultraviolet-visible spectroscopy, thermogravimetry, EPR (for the copper complexes) and conductivimetry. For the zinc complexes, quantum-mechanical theoretical calculations were performed to obtain geometrical parameters and infrared spectra. The analysis of the compounds showed that the copper and zinc complexes with dipeptides are coordinated through oxygen and nitrogen atoms. In complexes of dipeptides containing sulfur, coordination trough the sulfur atom occurs too (copper with methionyl-methionine and methionyl-glycine and zinc with cysteinyl-glycine). The compounds obtained for both metals at the metal-ligand ratio (1:1) behave differently from those studied in solution e those obtained in the metal-ligand ratio (1:2) show similar behavior of metal complexes with aminoacids.

Ce travail de thèse visait la conception de marqueurs à base d’ions lanthanides pour le diagnosticprécoce de la maladie d’Alzheimer, à travers un transfert d’énergie avec des nanocristaux semi- conducteurs luminescents. Notre choix s’est porté sur des ligands polyaminophosphonatés de type pyridine-bis-pyrazolyl rendus réactifs vis-à-vis des biomolécules par la présence de groupements activés. Nous présentons la synthèse d’un ligand modèle incorporant seulement l’unité de photosensibilisation tridentate et des groupes phosphonatés. À partir de ce ligand, les complexes d’europium et de terbium synthétisés ont été caractérisés. Une grande stabilité et des propriétés de luminescence avantageuses ont été mises en évidence par nos études, notamment en ce qui concerne le complexe de terbium. Une méthode synthèse de ligands de ce type, fonctionnalisés par la présence de groupements réactifs a été développée et le marquage de biomolécules dont des marqueurs de la maladie d’Alzheimer a été réalisé avec succès. La synthèse d’un autre ligand phosphonaté associé de façon covalente à la biotine et l’utilisation de son complexe de terbium comme donneur d’énergie a permis de réaliser des expériences de transfert d’énergie avec divers accepteurs luminescents dont des nanocristaux semi-conducteurs. / This work aimed at the design of markers with lanthanides ions for the early diagnosis of the Alzheimer's disease, through an energy transfer with luminescent quantum dots. Our choice focused on polyaminophosphonated ligands bearing a pyridine-bis-pyrazolyl moiety and made reactive towards biomolecules by the presence of activated groups. We present in the synthesis of a model ligand incorporating only the tridentate photosenstization unit and phosphonate moieties. From this ligand, europium and terbium complexes have been synthesized and characterized. An important stability and advantageous luminescence properties were revealed by our studies, especially for the terbium complex.Then a method of synthesis of ligands of this type, functionalized by the presence of reactive groups was developed and labeling experiments were carried aout with several biomolecules amoung which some Alzheimer’s disease biomarkers.The synthesis of another ligand linked covalently to biotin and the use of the corresponding terbium complex allow the study of FRET with various luminescent energy acceptors among which some quantum dots.

Le diagnostic de la maladie d'« Alzheimer » (MA) repose essentiellement sur des tests neuropsychologiques, démontrant d'importants déficits mnésiques en lien avec l'atrophie de l'hippocampe. Parallèlement à cela, l'existence d'une atteinte précoce de l'amygdale a très récemment été proposée dans une série d'études, suggérant que cette structure pourrait être un marqueur neuro-anatomique de l'entrée dans la maladie. Les études ayant évalué les répercussions émotionnelles de ces atteintes amygdaliennes n'ont néanmoins pas permis d'aboutir à l'identification d'un profil convergent de déficits. L'objectif de cette thèse a donc été de démontrer l'existence d'une atteinte de l'amygdale à un stade précoce de la MA entrainant des modifications des traitements émotionnels. Dans une première étude en neuroimagerie structurelle, nous avons montré des arguments robustes quant à l'existence d'atteintes anatomiques de l'amygdale chez des patients légèrement atteints par la maladie. L'amplitude de cette atrophie s'est avérée être un indicateur particulièrement sensible du niveau général d'atteintes cognitives mesurées chez nos patients. Dans les études suivantes, nous nous sommes intéressés aux répercussions de cette atteinte sur des activités cognitives sous-tendues plus directement par le fonctionnement de cette structure : les traitements émotionnels. Par l'élaboration d'une méta-analyse, nous avons pu identifier un déficit précoce de la reconnaissance des émotions. Nous avons de plus démontré que les troubles cognitifs des patients expliquaient en partie le déficit émotionnel, sans toutefois l'expliquer dans sa totalité. Enfin, une série d'études comportementales et en neuroimagerie fonctionnelle, a permis de confirmer que les atteintes anatomiques s'accompagnaient bien d'un dysfonctionnement de l'amygdale entrainant des déficits émotionnels, en particulier dans les mécanismes à l'origine de l'extraction spontanée de la saillance émotionnelle. L'ensemble de nos données convergent vers l'idée que l'atteinte amygdalienne et les altérations des mécanismes émotionnels seraient une piste prometteuse afin de préciser le diagnostic actuel de la MA. / The diagnosis of “Alzheimer's” disease (AD) relies on neuropsychological tests demonstrating massive memory decline, which is mainly associated with hippocampus lesions. In parallel, several neuroimaging studies have suggested that amygdala volume loss could be a neuroanatomical marker of AD. However, previous works dealing with behavioural indices of amygdala activity in AD have been unable to provide a converging profile of emotional impairments. The goal of this work was to corroborate data provided from various methods to demonstrate that amygdala lesions in relation to emotional disorders could be an interesting track to refine the current diagnosis of AD. In a first structural neuroimaging study, we have demonstrated that the amygdala undergoes massive atrophy in the early stage of the disease, and that volume loss predicts memory decline. In the following studies, we have shown that these lesions lead to impairments in a various set of emotional tests. Based on a meta-analytic approach, we demonstrated that emotional decoding abilities are impaired in AD, beginning in the early stage, and partly explained by the cognitive deficits characterizing the AD population. In a last set of studies we demonstrated that these emotional decoding difficulties rely on specific amygdala dysfunctions, by showing that the mechanisms behind the spontaneous extraction of emotional salience are impaired in AD. All our data converge on the idea that the amygdala damage and alteration of emotional mechanisms from the early phase of AD are a promising approach to clarify the current diagnosis of AD.

As técnicas de morfometria baseadas em imagens ressonância magnética desde o início do século XXI tem sido uma importante ferramenta para estudar doenças neurológicas. Um dos benefícios desta técnica é prover medidas de parâmetros que manualmente são difíceis de estimar e com um grande viés de operador. Este trabalho teve como objetivo descrever as alterações corticais em duas doenças, uma malformação do desenvolvimento cortical, e outra neurodegenerativa utilizando as técnicas de morfometria por estudo de superfície cortical. As imagens de ressonância magnética foram obtidas por sequências volumétricas ponderadas em T1 e analisadas através de um algoritmo específico, implementado no software FreeSurfer (Fischl et al., Harvard University - Estados Unidos). De um grupo de pacientes com malformação do desenvolvimento cortical foram analisados 3 pacientes com polimicrogiria (PMG), comparados com um grupo de 14 pessoas saudáveis e de idade similar. Foram também analisados 14 pacientes com alteração degenerativa (Doença de Alzheimer - DA) com manifestação recente, idade avançada e alto nível de escolaridade comparados com 20 idosos saudáveis. Este dado foi posteriormente utilizado para separar os dois grupos através de uma técnica de classificação multivariada, implementada pelo autor. A análise de cada um dos indivíduos com PMG comparados ao grupo controle apresentou aumento de espessura cortical nas áreas com polimicrogiria e redução também estatisticamente significante de espessura cortical em áreas sem polimicrogiria. No estudo do grupo de pacientes com DA observou-se redução de espessura cortical nas regiões do córtex para hipocampal, entorrinal, córtex límbico e córtex temporal superior. Além disso, a volumetria de estruturas subcorticais obtidas apresentou poder de classificação de 84,6% na comparação de pacientes com DA e controles saudáveis. Concluímos que as técnicas de análise de imagens baseadas em superfície cortical se mostram promissoras no estudo de doenças cerebrais que, de maneiras distintas, afetam a espessura cortical. Descritores: 1.Imagem por ressonância magnética 2.Processamento automatizado de dados 3.Doença de Alzheimer 4.Malformações do desenvolvimento cortical / The techniques of brain morphometry based on magnetic resonance images since the beginning of the twenty-first century has been an important tool for studying neurological diseases. One of the benefits of this technique is to provide measures of parameters that are difficult to estimate manually and subject to operator bias. This study aimed to describe the changes in the cortex in two diseases, a malformation of cortical development and a neurodegenerative one, using surface based morphometry techniques. From a group of patients with malformation of cortical development were analyzed 3 with polymicrogyria (PMG), compared to a group of 14 healthy age matched subjects. The images from a T1 weighted volume were analyzed using a specific algorithm, implemented in the software FreeSurfer (Fischl et al., Harvard University - United States). We analyzed 14 patients with degenerative changes (Alzheimers disease - AD) with recent onset, advanced age and high level of education compared to 20 healthy age matched elderly. The images of this study were also obtained from a T1 weighted volume and were analyzed with the same software package. This analyzed data was used to separate the two groups through a multivariate classifier, implemented by the author. The analysis of each individual with PMG compared to the control group showed a statistically significant increase in cortical thickness in the areas with polymicrogyria and also a statistically significant reduction of cortical thickness in some areas without polymicrogyria. In the study group of AD patients the result was a cortical thinning statistically significant in hippocampal, entorhinal, limbic and superior temporal cortex. Moreover, the volume of subcortical structures has provided a classification power of 84.6% discriminating AD patients from healthy controls. We conclude that the surface based cortical analysis have shown a good potential in the study of brain diseases that affect, in different ways, the cortical thickness.

[pt] A doença de Alzheimer (DA) é atualmente a forma mais comum de demência. A perda sináptica no nível do sistema neurotransmissor, a presença de placas amilóides extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares são importantes eventos que diferenciam, no nível celular, a DA dentre outras demências. Do ponto de vista químico, é bem conhecido que o peptídeo A(beta) coordena os metais fisiológicos, como Cu e Zn, os quais, no cérebro de pacientes com DA, estão mal distribuídos e concentrados em placas amilóides. Apesar da agregação do peptídeo A(beta) ser uma das características mais marcantes da patogênese da DA, a função das placas extracelulares composta por esse peptídeo não é totalmente compreendida. A hipótese que a neurotoxicidade de A(beta) é melhor explicada pela sua forma oligomérica é bastante aceita pela comunidade cientifica. Há evidências que suportam a ligação entre metais fisiológicos e oligomerização de A(beta). Os compostos atenuadores de interação metal-proteína (MPACs, do inglês, Metal-Protein Attenuating Compounds) são uma classe promissora de compostos para o tratamento da DA que diferem dos agentes quelantes fortes, porque, ao invés de remover metais sistematicamente, esses corrigem interações anormais com A(beta), inibindo a oligomerização de A(beta), além de prevenir reações redox que podem gerar espécies reativas de oxigenio tóxicas. Neste contexto, o presente trabalho avalia quatro compostos com potencial para atuar como MPAC, a saber, INHHQ, HPCIH, H2QBS e INHOVA. Entre esses, três (INHHQ, HPCIH e INHOVA) pertencem à classe química de aroíl-hidrazonas. A estabilidade de cada composto foi testada durante 30 h em misturas de água/DMSO em diferentes concentrações, a fim de definir a melhor condição para os estudos biológicos, e um padrão de estabilidade adequado foi observado para todos os compostos, com exceção do INHOVA, que se demonstrou muito sensível à hidrólise. INHHQ, HPCIH e H2QBS foram analisados in vitro para avaliar a capacidades de competir com A(beta) para Cu e Zn, por análises de RMN (1)H e (1)H x (15)N HSQC: INHHQ e HPCIH apresentaram perfis de sequestro de metais similares e H2QBS mostrou uma maior capacidade para a remoção de íons metálicos do A(beta). Estudos celulares foram realizados a fim de avaliar a citotoxicidade. INHHQ e HPCIH apresentaram os perfis mais promissores, sugerindo que tais toxicidades sejam relacionadas à sobre-expressão da proteína precursora amiloide (APP, do inglês: Amyloid precursor protein). Ambas as substâncias foram avaliadas quanto a sua capacidade de afetar a rota do APP por meio de análises proteômicas em uma linha celular que sobre-expressa APP. Os resultados sugeriram a possível interação dos compostos com as gama-secretases. Foram realizados ensaios de toxicidade aguda in vivo, não apresentando letalidade em doses de até 200 mg kg(-1) . Foram avaliados parâmetros bioquímicos, tais como as concentrações de GSH e Fe, Cu e Zn em cérebro, fígado, coração e rins. Os resultados sugeriram que H2QBS possui alta capacidade para deslocar os biometais em ratos, quando administrado em doses elevadas. Estudos de efetividade in vivo foram realizados para avaliar a capacidade da substância mais promissora, ou seja, INHHQ, de afetar o comportamento em modelos animais. Para esse propósito, ansiedade e memória foram avaliadas em camundongos, através dos testes de Labirinto em Cruz Elevado, Campo Aberto e Reconhecimento de Novo Objeto. Os resultados indicaram que o tratamento com INHHQ não altera a resposta defensiva relacionada ao medo/ansiedade e que doses de 10 mg kg(-1) ou maiores induzem comprometimento cognitivo temporário em camundongos saudáveis. Finalmente, provou-se que uma dosagem INHHQ inócua de 1 mg kg(-1) evita problemas de memória a curto e longo prazos induzidos pela infusão de oligômeros de Aβ em camundongos. Os resultados relatados nesta tese apontam para o INHHQ como um bom candidato p / [en] Alzheimer s disease (AD) is currently the most common form of dementia worldwide. The synaptic loss at the neurotransmitter system level and the presence of extracellular amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles are major events that identify AD among other dementias, at the cellular level. From a chemical point of view, it is well-known that A(beta) peptide coordinates physiological metals, such as Cu and Zn, which, in AD patients brain, are poorly distributed and concentrated in amyloid plaques. Despite the fact that aggregation of the A(beta) peptide is one of the most important features of AD pathogenesis, the function of the extracellular plaques composed by this peptide is not fully understood. The hypothesis that A(beta) neurotoxicity is best explained by its oligomeric form is well accepted. There are evidences supporting the link between physiological metals and oligomerization of A(beta). Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), a promising class of compounds for the management of AD and differ from strong chelating agents, once, instead of systematically removing metals, they correct abnormal interactions with A(beta), inhibiting the A(beta) oligomerization, as well as preventing redox reactions that can ultimately generate harmful reactive oxygen species (ROS). In this context, the present work evaluates four compounds with potential to act as MPACs, namely, INHHQ, HPCIH, H2QBS and INHOVA. Among them, three substances (INHHQ, HPCIH and INHOVA) belong to the chemical class of aroylhydrazones. The stability of each compound was tested over 30 h in water/DMSO mixtures of different concentrations in order to define the best condition for the biological studies and a suitable stability pattern was observed for all compounds, with the exception of INHOVA, which showed high sensibility to hydrolysis. INHHQ, HPCIH and H2QBS were analyzed in vitro in order to evaluate their ability to compete with A(beta) for Cu and Zn, by (1)H and (1)H x (15)N HSQC NMR analyses: a similar metalsequestering profile for INHHQ and HPCIH was observed, H2QBS, on the other hand, showed a higher capacity for the removal of metal ions from A(beta). Cell studies were performed in order to assess cytotoxicity. INHHQ and HPCIH showed the most promising profiles, suggesting that their toxicity was related to the amyloid precursor protein (APP) overexpression. Both substances were then evaluated concerning their capacity to affect the APP pathway by means of proteomic analyses in an exposed APP-overexpressing cell line. Results suggest possible interaction of both compounds with γ-secretases. In vivo acute toxicity assays were performed, showing no lethality at doses up to 200 mg kg(-1). Several biochemical parameters, such as GSH and Fe, Cu and Zn concentrations in brain, liver, heart and kidneys were evaluated. The results suggested that H2QBS present high capacity to displace biometals in rats, when high doses are administered. In vivo effectiveness studies were performed in order to evaluate the capacity of the most promising substance, i.e., INHHQ, of affecting behavior in animal models. For this purpose, anxiety and memory were evaluated in mice, through Elevated Plus Maze, Open Field and Novel Object Recognition tests. The results indicated that INHHQ treatment does not alter the fear / anxiety-related defensive responses and that doses of 10 mg kg(-1) or higher induce temporary cognitive impairment in healthy mice. Finally, it was proved that an innocuous INHHQ dosage of 1 mg kg (-1) does prevent short- and long-term memory impairment induced by A(beta) oligomers infusion in mice. The findings reported in this thesis definitively point to INHHQ as a good candidate for further pre-clinical trials, as a potential MPAC for AD treatment.

O presente estudo comparou o efeito do tratamento crônico com lítio em doses subterapêuticas (0,02mM e 0,2mM) e dose terapêutica (2mM) em cultura primária de neurônios corticais e hipocampais. As amostras foram analisadas e comparadas com o grupo controle (sem tratamento) tanto para os neurônios corticais, como para os neurônios hipocampais. O objetivo do estudo foi: 1) avaliar, nessas culturas celulares, a atividade de diferentes quinases (PKA, CaMKII, AKT e GSK3beta), diferentes sítio de fosforilação da Tau (Ser, 199, 205, 214, 396, C-terminal e seis isoformas), a partir da inibição da PLA2 pelo lítio; 2) Investigar as vias de sinalização envolvidas na modulação do estado de fosforilação da proteína tau a partir da inibição da PLA2 em culturas primárias de neurônios; 3) avaliar, simultaneamente, a expressão de fatores neurotróficos (BDNF) e citocinas (GM-CSF, IL-1b, IL-2, IL-4, IL-5, IL6, IL-10, IL-12, IFN-y e TNF-alfa) mediante o tratamento de neurônios primários com lítio e 4) avaliar expressão gênica por microarray das culturas tratadas com diferentes doses, subterapêuticas e terapêutica, de cloreto de lítio. Nossos resultados sugerem uma dissociação de efeitos em neurônios corticais dos observados em neurônios hipocampais. O lítio aumentou a atividade enzimática da iPLA2 e da cPLA2, tanto em neurônios corticais como em neurônios hipocampais. A atividade da GSK3beta foi inibida pelo tratamento crônico com lítio em neurônios hipocampais e apresentou efeito contrário em neurônios corticais. Observamos comportamentos diferentes das diferentes proteínas analisadas em culturas de neurônios corticais e hipocampais, e não tivemos significância estatística para as alterações na proteína tau. O tratamento nas doses subterapêuticas aumentou a secreção de citocinas pró-inflamatórias tanto em neurônios corticais quanto em neurônios hipocampais / The present study compared the effect of lithium chronic treatment with subtherapeutic doses (0.02mM and 0.2mM) and therapeutic dose (2mM) in primary cortical and hippocampal neurons cell culture. This samples were analyzed and compared with the control group (no treatment). The study\'s goal was: 1) to evaluate in these Cell Culture a different activity kinases (PKA, CaMKII, AKT and GSK3beta), different phosphorylation site of the Tau (199, 205, 214, 396, C-terminal and Six isoforms) and PLA2 inhibition; 2) To investigate how signaling pathways involved in modulation of tau phosphorylation from the inhibition of PLA2 in primary cultures of neurons; 3) analyze an expression of neurotrophic factors (BDNF) and cytokines (GM-CSF, IL-1b, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IFNy TNFalfa 4) to evaluate gene expression via microarray with different doses of lithium treatment. Our results suggest a dissociation effects on cortical and hippocampal neurons cell culture. Lithium increased the enzyme activity of iPLA2 and cPLA2, in both cortical and hippocampal neurons. The GSK3beta the activity was inhibited by chronic treatment with lithium in hippocampal neurons and presented contrary effect on cortical neurons. We observe not statistics significance on tau protein. The treatment at subtherapeutic and therapeutic doses increased the secretion of pro and anti-inflammatory cytokines both in cortical and hippocampal neurons

O corpo humano executa uma determinada função ao se alimentar, a qual promove a condução do alimento ao estômago. Esta função é denominada deglutição. A deglutição pode ser afetada, pela falta de secreção salivar, por processos mecânicos que dificultam a passagem do bolo, ou pela fraqueza das estruturas musculares responsáveis pela disfunção da rede neuronal que coordena e controla a deglutição, e também pela propulsão do bolo alimentar. A dificuldade na deglutição ou disfagia, geralmente reflete problemas que envolvem a transição esofagogástrica, a cavidade oral, faringe e esôfago. Esta disfagia pode trazer alguns problemas ao indivíduo, como entrada de alimento na via aérea, na qual provocam problemas pulmonares, tosse, sufocação/ asfixia ou aspiração. Além disso, traz danos relacionados ao estado nutricional do indivíduo, como perda de peso, desidratação e até mesmo morte. A disfagia orofaríngea neurogênica pode ser causada por doenças neuromusculares degenerativas, encefalopatias, demências, traumas de cabeça ou pescoço, ou acidente vascular cerebral (AVC). A avaliação clínica da deglutição, tem como objetivo identificar alterações da fisiologia da dinâmica da deglutição, fornecer a necessidade ou não de exames objetivos, identificar as fases comprometidas, o grau de severidade, a classificação da disfagia, enfim, colher informações que possam auxiliar num diagnóstico e conduta terapêutica mais adequada. Este estudo teve como objetivo descrever a eficácia e importância da avaliação clínica da deglutição, tendo como referência a avaliação objetiva da deglutição (nasolaringofibroscopia), em pacientes com disfagia orofaríngea neurogênica, com diagnóstico de Acidente Vascular Cerebral (Isquêmico ou Hemorrágico), Doença de Alzheimer e Doença de Parkinson. Foram avaliados 35 pacientes, 6 do gênero feminino e 29 do gênero masculino, que apresentaram a faixa etária de 52-82 anos. A avaliações foram realizadas no mesmo dia, sendo feita primeiramente a avaliação clínica seguindo protocolo proposto por Silva (2004) e posteriormente a avaliação nasofibroscópica da deglutição, seguindo protocolo proposto por Langmore et al (1988); Aviv et al (1998); Macedo Filho (2003). Ocorreram coincidências entre os achados dos resultados da avaliação clínica da deglutição, tendo como padrão a avaliação nasofibroscópica. Houve uma forte correspondência e associação entre as escalas da avaliação clínica e nasofibroscópica. Com base nos achados adquiridos neste estudo, conclui-se que a avaliação clínica da deglutição deve ser realizada no paciente com disfagia orofaríngea neurogênica, pois o fonoaudiólogo pode determinar um diagnóstico adequado, classificar a disfagia quanto ao tipo e grau de severidade; detectar os problemas durante a deglutição; auxiliar na conduta terapêutica; determinar qual via de alimentação e determinar quais manobras específicas da deglutição podem ser utilizadas no paciente avaliado. / The human body performs a certain function by feeding, which promotes driving of the food to the stomach. This is called swallowing. Swallowing can be affected by the lack of saliva secretion, by mechanical means which hinder the passage of the bolus, or muscle weakness of the structures responsible for the dysfunction of the neuronal network that coordinates and controls swallowing, and also by propulsion of the bolus. The difficulty in swallowing or dysphagia, generally reflects problems involving the esophagogastric junction, oral cavity, pharynx and esophagus. This dysphagia may bring some trouble to the individual, such as food intake in the air, which cause lung problems, coughing, choking / suffocation or aspiration. Furthermore, brings harm related to the nutritional status of the individual, such as weight loss, dehydration and even death. The neurogenic oropharyngeal dysphagia can be caused by degenerative neuromuscular diseases, encephalopathy, dementia, head trauma or neck, or stroke. Clinical evaluation of swallowing, aims to identify physiological changes of the swallowing dynamics, provide the necessity of objective tests, identify compromised phases, the degree of severity, dysphagia classification, finally, gather information that can help a diagnosis and improve treatment. This study aimed to describe the effectiveness and importance of clinical evaluation of swallowing, with reference to the objective evaluation of swallowing (nasolaringofibroscopia) in patients with neurogenic oropharyngeal dysphagia, with a diagnosis of stroke (ischemic or hemorrhagic), Alzheimer\'s Disease and Parkinson\'s disease. We evaluated 35 patients, 6 females and 29 males, who presented the age group of 52-82 years. The evaluations were performed on the same day, being first made the following clinical evaluation protocol proposed by Silva (2004) and later the nasofibroscopy swallowing, following the protocol proposed by Langmore et al (1988); Aviv et al (1998); Macedo Filho (2003). There were similarities between the findings of the results of the clinical evaluation of swallowing, and defaults to nasofibroscopy. There was a strong correlation and association between the scales of clinical and nasofibroscopy. Based on the findings obtained in this study, it is concluded that the clinical evaluation of swallowing should be performed in patients with neurogenic oropharyngeal dysphagia because the audiologist can determine a proper diagnosis, sort dysphagia on the type and severity; detect problems during swallowing; support therapeutic conduct; determine which power via determine which specific maneuvers of swallowing can be used in the patient assessed.

A Doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência e é caracterizada clinicamente por comprometimentos cognitivos. Histologicamente é caracterizada pela formação de placas senis e de emaranhados neurofibrilares intracelulares resultantes de alterações do metabolismo do peptídeo A e da hiperfosforilação da proteína tau, respectivamente. Essas alterações parecem, em parte, ser uma decorrência de uma deficiência na sinalização da insulina e conseqüente resistência do encéfalo a esse hormônio, sugerindo que a DA esporádica tenha uma relação com o Diabetes mellitus. A estreptozotocina tem sido utilizada como modelo de indução do Diabetes, e mais recentemente como modelo experimental da DA quando administrado intracerebroventricular. Nosso objetivo nesse estudo foi o de caracterizar o esse modelo experimental da DA induzido pela estreptozotocina, avaliando as conseqüências agudas e a longo prazo. Foram utilizados ratos Wistar machos de quatro meses de idade que receberam injeções intracerebroventriculares bilaterais de estreptozotocina ou de veículo. Os animais foram avaliados aguda e cronicamente por testes comportamentais de memória de referência e operacional utilizando o modelo do labirinto aquático de Morris que visavam avaliar o curso temporal dos prejuízos cognitivos após a injeção da droga. Em diferentes tempos após as injeções, os ratos foram sacrificados e regiões do encéfalo submetidas à técnica de immunoblotting para avaliação de proteínas indicadoras de neurodegeneração ou à técnica histoquimica pelo método de Fluoro-Jade C. A avaliação da memória operacional em períodos agudos mostrou que os prejuízos cognitivos parecem se instalar a partir de 3 horas da injeção de estreptozotocina. A avaliação crônica das memórias operacional e de referência mostrou que os ratos exibiram um prejuízo marcante no desempenho dessas tarefas ao longo dos testes, embora seja correto afirmar que esses animais ainda são capazes de adquirir informação relevante com relação à execução da tarefa, particularmente na versão de memória de referência. A análise de immunoblotting mostrou haver aumento da expressão do peptídeo beta amilóide significante em regiões como amigdala, córtex entorrinal, núcleos da base e do hipotálamo. Também foi observado um aumento significativo da fosforilação da proteína tau na amigdala, cerebelo, córtex, prosencéfalo basal e núcleos da base. Foi observada uma diminuição da enzima de síntese de acetilcolina, a colina acetil-transferase apenas na amigdala. Fibras em degeneração foram observadas no hipotálamo, na área septal e em neurônios piramidais na região CA1 após 1 dia da injeção de estreptozotocina. Já após 15 dias da injeção podemos observar marcação em neurônios do estriado e da região CA1 do hipocampo e em fibras próximas ao giro denteado. Em resumo a injeção intracerebroventricular de estreptozotocina parece produzir um bom modelo experimental da DA, pois reproduz as características cognitivas e histológicas encontradas nos pacientes com a doença / Alzheimer´s disease (AD) is the most common cause of dementia in aged humans. Recent reports have suggested a relationship between the onset of AD and an insulin-resistant brain condition. In this context, this study aimed at evaluating the effects of intracerebroventricular (ICV) injection of streptozotocin (STZ) in rats on behavior and neurodegeneration. Four month-old adult male Wistar rats were subjected to bilateral ICV injections of either STZ or vehicle and were tested for both reference and working memories in Morris water maze. After different survival times, rats were subjected to immunoblotting (to evaluate neurodegeneration markers) or to Fluoro-Jade C histochemistry. A marked disruption of performance in working memory was already observed after 3 hours of STZ injections. Immunoblotting analysis showed a significant increase of beta amyloid peptide expression in the amygdala, entorrinal cortex, basal ganglia, and hypothalamus. A significant increase of tau phosphorylation was also observed in the amygdala, cerebellum, cortex, basal forebrain and basal ganglia. Degenerating fibers were seen in the hypothalamus and septal area 1 day postinjection and in CA1 pyramidal neurons and close to the hippocampal dentate gyrus after 15 days. ICV injection of STZ seems therefore to produce an animal model of AD, as it reproduces the characteristic cognitive and histological changes of the disease

INTRODUÇÃO: A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais frequente de demencia em nosso pais. Sua caracterisica progressiva tem sido muito estudada assim como o estágio pre-clinico intermediário da doença. Alguns estudos epidemiológicos corroboram que idosos com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) apresentam maior risco de desenvolver demência e DA. Os déficits de memória episódica são apontados como o melhor marcador para auxilio no diagnostico diferencial, no entanto, déficits executivos também caracterizam as fases iniciais da DA e se correlacionam clinicamente com sintomas neuropsiquiátricos e perda de desempenho funcional. A Bateria de Avaliação Comportamental da Síndrome Disexecutiva (BADS) é uma bateria de testes utilizada para avaliar problemas que surgem nas atividades de vida diária devido a síndrome disexecutiva. Poucos estudos relataram o desempenho nas funções executivas entre pacientes com CCL, DAPS e DA. OBJETIVOS: Comparar o desempenho na BADS entre indivíduos controles, CCL amnéstico (CCLa) e pacientes com DA de intensidade leve com início pré-senil e senil e também verificar a acurácia da BADS para discriminar entre os grupos. MÉTODOS: A BADS foi administrada em 60 controles saudáveis com média de idade 67,35 (7,40) e escolaridade 9,52 (4,68); 20 pacientes com CCLa média de idade 71,80 (7,79) e escolaridade 9,45 (4,89); 40 pacientes com DA provável sendo 20 pacientes com DAPS com média de idade 59,85 (4,52) , escolaridade 9,40 (4,87) e 20 pacientes com DA senil com média de idade de 79,45 (4,58) e escolaridade 6,45 (3,97). RESULTADOS: Encontramos diferenças significativas no desmpenho na BADS entre os grupos nos subtestes: cartões de troca de regras, programa de ação, mapa do jardim zoológico, seis elementos modificados e nos três escores totais da bateria. Encontramos alterações precoces nas funções executivas em pacientes com DA (independentemente da idade de início) e pacientes com CCLa. O subteste mapa do jardim zoológico, o escore total de perfil e o escore total padronizado da BADS foram capazes de discriminar entre o grupo controle e o grupo de pacientes com CCLa. CONCLUSÃO: A BADS se mostrou útil para discriminar entre os grupos. Nossos resultados confirmaram a presença de alterações precoces das funções executivas em pacientes CCLa e DA leve / INTRODUCTION: Alzheimer Disease (AD) is the most frequent cause of dementia in our country. Its progressive feature has been thoroughly studied as well as the intermediate pre-clinical stage of the disease. Some epidemiological studies corroborate that elderly patients with Mild Cognitive Impairment (MCI) present greater risks of developing dementia and AD. Deficits in episodic memory are pointed out here as the best tool to make the differential diagnosis however, executive deficits are also characteristic of the initial phases of AD and are clinically correlated to neuropsychiatric symptoms and loss of functional performance. The Behavioral Assessment of Dysexecutive Syndrome (BADS) is a battery of tests used to evaluate problems that occur in daily life activities due to the dysexecutive syndrome. A few studies reported the performance of executive syndromes among patients with MCI, PSAD and AD. OBJECTIVES: To compare BADS performance to control group, patients with amnestic MCI (aMCI) and mild onset AD with presenile and senile onset and also check the accuracy of BADS to differentiate among the groups. METHODS: BADS was administered to 60 healthy controls with mean age of 67.35 (7.40) and Educational levels of 9.52 (4.68); 20 patients with aMCI, mean age was 71.80 (7.79) and educational levels of 9.45 (4.89); 40 patients with probable AD out of which 20 patients had PSAD with mean age of 59.85 (4.52), educational levels of 9.40 (4.87) and 20 patients with senile AD with mean age of 79.45 (4.58) and educational levels of 6.45 (3.97). RESULTS: We found significant differences as to BADS performance among the groups in the subtests: rule shift cards, action program, zoo map test, modified six elements and in the three total scores of the battery. We have found early changes in executive functions in patients with AD (regardless of the age at the onset) and patients with aMCI. The subtest, zoo map test, total score and standard score were able to differentiate from the control group and aMCI patients. CONCLUSION: BADS has proved useful to discriminate between groups. Our results confirmed the presence of early changes of executive functions in patients with aMCI and mild AD

A análise visual do eletroencefalograma (EEG) tem se mostrado útil na ajuda diagnóstica da doença de Alzheimer (DA), sendo indicado em alguns protocolos clínicos quando o diagnóstico permanece em aberto após a avaliação inicial. Porém, tal análise está sujeita naturalmente à imprecisão inerente de equipamentos, movimentos do paciente, registros elétricos e variação da interpretação da análise visual do médico. A teoria das Redes Neurais Artificiais (RNA) tem-se mostrado muito apropriado para tratar problemas como predição e reconhecimento de padrões de sinais em outras áreas do conhecimento. Neste trabalho utilizou-se uma nova classe de RNA, a Rede Neural Artificial Paraconsistente (RNAP), caracterizada pela manipulação de informações incertas, inconsistentes e paracompletas, destinada a reconhecer padrões predeterminados de EEG e de avaliar sua aplicabilidade como método auxiliar para o diagnóstico da DA. Trinta e três pacientes com DA provável e trinta e quatro pacientes controles foram submetidos ao registro de exames de EEG durante a vigília em repouso. Considerou-se como padrão normal de um paciente, a atividade de base entre 8,0 Hz e 12,0 Hz (com uma frequência média de 10 Hz), permitindo uma variação de 0.5 Hz. A RNAP foi capaz de reconhecer ondas de diferentes bandas de frequência (teta, delta, alfa e beta) aplicadas ao uso clínico do EEG, levando a uma concordância com o diagnóstico clínico de 82% de sensibilidade e 61% de especificidade. Com estes resultados, acredita-se que a RNAP possa vir a ser uma ferramenta promissora para manipular análise de EEG, tendo em mente as seguintes considerações: o interesse crescente de especialistas em análise visual de EEG e a capacidade da RNAP tratar diretamente dados imprecisos, inconsistentes e paracompletos, fornecendo uma interessante análise quantitativa e qualitativa / The visual analysis of EEG has shown useful in helping the diagnosis of Alzheimer disease (AD) when the diagnosis remains uncertain, being used in some clinical protocols. However, such analysis is subject to the inherent equipment imprecision, patient movement, electrical records, and physician interpretation of the visual analysis variation. The Artificial Neural Network (ANN) could be a helpful tool, appropriate to address problems such as prediction and pattern recognition. In this work, it has use a new class of ANN, the Paraconsistent Artificial Neural Network (PANN), which is capable of handling uncertain, inconsistent, and paracomplet information, for recognizing predetermined patterns of EEG and to assess its value as a possible auxiliary method for AD diagnosis. Thirty three patients with Alzheimer\'s disease and thirty four controls patients of EEG records were obtained during relaxed wakefulness. It was considered as normal patient pattern, the background EEG activity between 8.0 Hz and 12.0 Hz (with an average frequency of 10 Hz), allowing a range of 0.5 Hz. The PANN was able to recognize waves that belonging to their respective bands of clinical use (theta, delta, alpha, and beta), leading to an agreement with the clinical diagnosis at 82% of sensitivity and at 61% of specificity. Supported with these results, the PANN could be a promising tool to manipulate EEG analysis, bearing in mind the following considerations: the growing interest of specialists in EEG analysis visual and the ability of the PANN to deal directly imprecise, inconsistent and paracomplet data, providing an interesting quantitative and qualitative analysis