At the beginning of the 21st century, British tabloid newspapers, whose circulations were already in steep decline, faced twin existential challenges: a growing tendency by consumers to access free information and entertainment content from the internet, and demands for more stringent regulation of ‘print’ journalists, particularly those employed by, or servicing, ‘tabloid’ titles. The latter challenge was characterised in 2012 by the report of the Leveson Inquiry (Part 1) into the culture, practices and ethics of the press, ordered by the UK government as ‘phone-hacking’ revelations triggered the closure of the tabloid News of the World, then one of the most read English language newspapers in any country, and led to a string of high-profile court cases, one of which culminated in the conviction and imprisonment of the title’s former editor Andy Coulson. For decades, influential media theorists had condemned many aspects of British popular newspaper journalism, a critique fuelled by the Leveson Inquiry and associated criminal investigations. Some analysts argued that Britain would be psychosocially healthier if newspapers such as the News of the World’s sister publication, The Sun, either ceased to exist or were radically revised. However, this work uniquely explores the proposition that British tabloid journalism is driven archetypally by what Carl Jung identified as Trickster, a collective shadow reflecting an ambiguous but necessary principle portrayed in myths, folklore, literature and contemporary media as a disruptive, lascivious, liminoid troublemaker. This thesis investigates and amplifies earlier explorations of Trickster—notably, but not exclusively, by post-Jungian thinkers—and applies its conclusions to a depth-psychological assessment of contemporaneous popular British newspaper journalism. By revealing the archetype behind the tabloid stereotype, I suggest that UK statutory press regulation would ‘castrate’ the tabloid Trickster, rendering it unable to perform its psychosocial function, to the detriment of a society already challenged by a fragmenting post-modern media landscape.

This thesis explores the changing use of language in British newspapers that was used to describe queer people, between 1976 and 2005. It brings together a broad spectrum of sociological, linguistic and media theorists to investigate how such change was driven and describe some of the social consequences. The discussion is framed through the analysis of ifferent facets of the queer community's experience which are being represented in the press over that time frame such as: the closet, queer protest and normalization. Whilst at the same time, aspects of the researcher's personal biography are woven into the writing to solidify the connections between theory, representation and individual experience. This then is a multi-theoretical study using changing language and representation as a methodology with its heart in media and language studies, sociology, queer studies and history. The research is focused upon newspaper articles taken from national, regional and queer newspapers and each was focused upon as aspect of the queer experience. The main case studies included comparisons between different papers, The Gay News Trial in 1977 and protests concerning section 28 in 1988. Later, it explores power and the closet across the period and ends by utilising articles involving queer youth, queer family and queer professionals. The analysis reveals that we are living in a new Foucaultian episteme; new age with a new spirit this developed out of the protests and campaigns of the 1970s and 1980s which led to a compression upon language driving linguistic change. This compression led the normalization of queer people within society.

Au cours des dernières décennies, en raison de sa stabilité́ chimique et thermique exceptionnelle associée à son caractère isolant, le nitrure de bore hexagonal sous forme de nanofeuillets (BNNSs) trouve un grand intérêt dans de nombreuses applications. En effet, il est sérieusement envisagé l’utilisation de ces nanomatériaux comme support de graphene ou pour la fabrication d’hétérostructures horizontales utilisables dans le domaine de la microélectronique pour des applications de nouvelle génération. Il existe deux grandes voies de synthèse de ces nanostructures 2D de h-BN, par dépôt chimique en phase vapeur (CVD), ou par exfoliation d’un monocristal. Dans le but de préparer des BNNS de grande qualité́ chimique et cristalline, notre groupe propose une nouvelle stratégie de synthèse en associant la voie polymère précéramique (PDC) à des techniques de frittage, par Spark Plasma Sintering (SPS) et Hot Isostatic Pressing (HIP). Premièrement, le comportement thermique du précurseur précéramique, le polyborazilène (PBN) a été étudié en conditions dynamiques in-situ. Il a ainsi été mis en évidence, le rôle bénéfique du promoteur de cristallisation (Li3N) sur la qualité cristalline du matériau final. Cependant, une étape de frittage complémentaire reste obligatoire pour parfaire la structuration cristalline du h-BN. Premièrement, un procédé́ de frittage par SPS a été mis en œuvre. Dans cette étude, ont été particulièrement étudiés l’influence de la température de frittage (1200-1950°C) ainsi que la teneur en promoteur de cristallisation (0-10% mass.) sur la qualité cristalline du matériau final. Après optimisation des conditions de synthèse, des pastilles de h-BN composées d’une grande quantité de plaquettes monocristallines de taille d’environ 200 μm2 ont été obtenues. Les caractérisations de ces monocristaux attestent d'une haute qualité́ chimique et cristalline, même si des impuretés, sans doutes dues à l’environnement en graphite dans le SPS, sont détectées par cathodoluminescence. Enfin, des mesures physiques montrent que les BNNSs préparés présentent une constante diélectrique intéressante de 3,9, associée à une résistance diélectrique correcte de 0,53 V/nm. Afin d’augmenter encore la taille des monocristaux préparés, un second procédé́ de frittage, par HIP, a été étudié́. Cette autre combinaison originale conduit alors à des monocristaux de h-BN significativement plus gros (jusqu’à 2000 μm de taille latérale), transparents, incolores et très faciles à exfolier. Ainsi cette nouvelle association de la synthèse de PBN par voie PDCs et du procédé́ de céramisation par HIP nous semble une voie des plus prometteuses pour générer de grands monocristaux de h-BN et des nanofeuillets susceptibles de supporter des hétérostructures à base de graphène. / In the past decades, due to their exceptional chemical and thermal stabilities together with their electrical insulation properties, hexagonal boron nitride nanosheets (BNNSs) have become a promising support substrate for graphene and promoted the incentive of various van der Waals heterostructures. For such applications, BNNSs are generally obtained by Chemical Vapor Deposition (CVD) or exfoliation. In order to achieve high quality and large BNNSs, our group has proposed a novel synthesis strategy based on the Polymer Derived Ceramics (PDCs) route combined with sintering techniques: Spark Plasma Sintering (SPS) or Hot Isostatic Pressing (HIP). Since hexagonal boron nitride (h-BN) crystallization is a key point in the synthesis of high quality BNNSs, efforts have been led to understand the beneficial role of a promotor of crystallization (Li3N), adopting a suitable in situ dynamic approach. It has been established that Li3N does improve the crystallization level of the product, and lower the transformation temperatures from polyborazylene to h-BN. Then, we have further investigate the influence of the SPS sintering temperature (1200-1950°C) and of the crystal promoter content (Li3N, 0-10 wt.%) on BN growth. The tested SPS parameters strongly modify the size of the resulting h-BN flakes. For an optimal Li3N concentration of 5 wt.%, h-BN flakes larger than 200 μm2 (average flake area) have been obtained. A high degree of crystallinity and purity have been achieved, even if the very-sensitive cathodoluminescence technic indicated traces of impurities, probably due to surrounding graphite parts of the SPS. Few-layered BNNSs have been successfully isolated, through exfoliation process. As a final application purpose, further physical measurements have confirmed that SPS derived h-BN exhibits an interesting dielectric constant of 3.9 associated with a dielectric strength of 0.53 V/nm. Due to a very high compact character of SPS-derivative h-BN crystals, the post-exfoliation step is made very difficult, resulting in BNNSs of tens of microns lateral size. Therefore, we have studied another sintering procedure by HIP for the ceramization process. Through this combination, we aim to promote the size of h-BN single crystals, leading to larger size exfoliated BNNSs. Characterizations from bulk crystals to BNNSs have been carried out in three aspects: morphology, lattice structure and chemical composition. This novel attempt has provided us transparent and colorless h-BN single crystals with large lateral size, up to 2000 μm. Besides, BNNSs with high purity have also been confirmed. HIP, as a new ceramization process of PDCs, has to be considered as a promising way to obtain large h-BN single crystals and nanosheets for supporting graphene and 2D heterostructures.

Ο καρκίνος, αποτελεί στις μέρες μας μία από τις πιο συνήθεις ασθένειες καθότι προσβάλει ένα μεγάλο μέρος του παγκόσμιου πληθυσμού, ανεξαρτήτου ηλικίας και γι αυτό το λόγο, η θεραπεία του αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της επιστημονικής κοινότητας. Η χορήγηση διαφόρων φαρμάκων έως τώρα, για την αντιμετώπισή του, έχει σαν αποτέλεσμα την προσβολή τόσο των καρκινικών, όσο και των υγειών κυττάρων. Κατά συνέπεια, προκαλούνται ποικίλες παρενέργειες στον ανθρώπινο οργανισμό, ορισμένες πολύ σοβαρές που δεν επιτρέπουν την χορήγηση θεραπευτικών δόσεων. Η νανοτεχνολογία μπαίνει δυναμικά στη μάχη κατά του καρκίνου. Ο σχεδιασμός και η χρήση συστημάτων με μέγεθος στην νανοκλίμακα, προσφέρει νέους τρόπους για τον εντοπισμό, τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου από τα πρώτα κιόλας στάδια και με ελάχιστες παρενέργειες. Τα νανοσωματίδια μακράς κυκλοφορίας (stealth nanoparticles) παρέχουν ένα νέο τρόπο χορήγησης των αντικαρκινικών φαρμάκων, λειτουργώντας ως φορείς που εξαγγειώνονται στην περιοχή του όγκου, επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την εκλεκτική διάθεση του φαρμάκου που περιέχουν στα καρκινικά κύτταρα. Τα σωματίδια αυτά, έχουν την ικανότητα να τροποποιούνται κατάλληλα, ώστε να είναι βιοσυμβατά και να μπορούν να προσκολλούνται στα καρκινικά κύτταρα ή στο μικροπεριβάλλον τους, λειτουργώντας έτσι σαν φορείς στη στοχευμένη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμάκων, μειώνοντας την τοξικότητα στους φυσιολογικούς ιστούς. Οι νανοφορείς που έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα, εμφανίζουν σημαντικά προβλήματα, όπως δομική αστάθεια, δομική ετερογένεια και ελλειπή έλεγχο μεγέθους και σχήματος. Κατά συνέπεια, υπάρχει μία συνεχής ανάγκη ανάπτυξης νέων νανοφορέων ή βελτιστοποίηση των ήδη μελετημένων, προκειμένου να μπορούν να αξιοποιηθούν στην κλινική πράξη. Τα φουλλερένια (C60), έχουν κινήσει το ενδιαφέρον των επιστημόνων σε πολλούς τομείς της έρευνας, συμπεριλαμβανομένου της θεραπείας κατά του καρκίνου. Η βιολογική τους σταθερότητα, το μικρό μέγεθος και η ικανότητα πρόσδεσης σε αυτά διαφόρων παραγόντων, όπως πολυμερή, βιοδραστικές ουσίες και μονάδες στόχευσης τα κατέστησε ικανά να λειτουργούν σαν νανοφορείς στη στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων. Το μόνο τους μειονέκτημα είναι η μειωμένη διαλυτότητά τους στο νερό, το οποίο μπορεί να αντιμετωπιστεί με την πρόσδεση σε αυτά υδρόφιλων πολυμερών, όπως είναι η πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG). Στην παρούσα εργασία, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της σύνθεσης ενός συζεύγματος πεγκυλιωμένου μορίου φουλλερενίου (C60) με το αντικαρκινικό φάρμακο δοξορουμπικίνη, καθώς και η in vitro αξιολόγηση του τελικού προϊόντος. Στόχος είναι η αύξηση της αποτελεσματικότητας και η μείωση της τοξικότητας του φαρμάκου, μέσω στοχευμένης μεταφοράς στον καρκινικό όγκο. Ένα πεγκυλιωμένο σύζευγμα φουλλερενίου (C60) με δύο μόρια δοξορουμπικίνης (DOX2-C60-PEG, ένωση 4), συντέθηκε επιτυχώς και χαρακτηρίστηκε πλήρως μέσω 1H-NMR, 13C-NMR, IR, UV και TGA. Η δραστικότητα του τελικού προϊόντος, καθώς και ενός ήδη συντεθέντος συζεύγματος με ένα μόριο φαρμάκου DOX-C60-PEG (ένωση 2b), αλλά και του ενδιαμέσου συζεύγματος C60-PEG (ένωση 7) και της υδροχλωρικής δοξορουμπικίνης (DOX•HCl), ενάντια στον καρκίνο ελέγχθηκε in vitro σε καρκινικές σειρές κυττάρων μαστού MCF-7. Τα συζεύγματα DOX2-C60-PEG (4) και DOX-C60-PEG (2b) εμφάνισαν ικανοποιητική δράση αναστολής του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, συγκρίσιμη με αυτήν του ελεύθερου φαρμάκου, ύστερα από σχετικά μακρό χρόνο επώασης. Μελέτη εντοπισμού της DOX χρησιμοποιώντας μικροσκοπία φθορισμού έδειξε ότι το φάρμακο στην περίπτωση των συζευγμάτων εντοπίζεται πολύ πιο αργά στο πυρήνα του κυττάρου, όπου και μπορεί να εξασκήσει φαρμακολογική του δράση, σε σύγκριση με την ελεύθερη DΟΧ. Αυτό σε συνδυασμό με την αργή απελευθέρωση του φαρμάκου από τα συζεύγματα, όπως έδειξαν πειράματα αποδέσμευσης σε προϊόν λύσης των MCF-7 καρκινικών κυττάρων, ερμηνεύει την συγκριτικά αργή εμφάνιση δράσης στην περίπτωση των συζευγμάτων. Συμπερασματικά στην εργασία συντέθηκαν επιτυχώς φουλλερενικά συζεύγματα δοξορουμπικίνης τα οποία είχαν ικανοποιητική αντικαρκινική δραστικότητα έναντι καρκινικών κυττάρων ανθρώπινης καρκινικής σειράς. τα αποτελέσματα δικαιολογούν περαιτέρω μελέτες εφαρμογής του φουλλερενίου ως νανοφορέα για την χορήγηση τόσο δοξορουμπικίνης, όσο και άλλων φαρμάκων κατά του καρκίνου. / Until now, the administration of various drugs for its cure, affect both cancer and normal cells. Thus, many serious side effects are caused on the human body, which do not permit the administration of therapeutic doses of potent anticancer drugs. Nanotechnology has entered dynamically”in the battle” against cancer. The design and the use of multifunctional nanoparticulte systems, provides new ways to detect, diagnose and treat cancer in the earliest stages and with minimal side effects. They can extravagate at tumor site, allowing direct drug access selectively to cancer cells. These particles have the capacity to be suitably modified in order to be biocompatible and can be attached to tumor cells or their microenvironment, acting as carriers in targeted delivery of anticancer drugs, reducing toxicity to normal tissues. Drug nanocarriers explored to date, suffer from inherent limitations, including instability, structural heterogeneity and poor control over size and shape. Therefore, there is a continuing need to produce new or optimized, already studied nanocarriers, in order to render possible the use of such advanced nanomedicines in the clinic. Fullerenes (C60), have attracted considerable interest in many fields of research, including the treatment of cancer. Because of their biological stability, their small size, and their ability to be suitably modified, attaching on them biological modifiers and drugs, they can be used as nanocarriers in targeted drug delivery. The main drawback of these carbon particles with regard to their biomedical applications, is their poor solubility to water. We can overcome this problem by attaching on fullerene particles hydrophilic polymers, such as polyethylene glycol (PEG). In the present work, the results of the synthesis and the in vitro biological evaluation of a pegylated fullerene conjugate with the potent anticancer drug Doxorubicin are represented. The main goal is to increase efficacy and reduce toxicity of doxorubicin, through targeted delivery to tumors, by conjugating the drug to pegylated fullerenes. A pegylated fullerene-doxorubicin conjugate with two molecules of drug per fullerene particle (DOX2-C60-PEG, compound 4) has successfully been synthesized and was fully characterized by 1H-NMR, 13C-NMR, IR, UV and TGA. The anticancer activity of conjugates DOX2-C60-PEG (4), DOX-C60-PEG (compound 2b, with one DOX molecule per fullerene particle), and conjugate C60-PEG (control compound 7) and doxorubicin hydrochloride ((DOX•HCl), was evaluated in MCF-7 cancer cells lines. The fullerene-doxorubicin conjugates (2b, 4) exhibited satisfactory anticancer activity (inhibiting cancer cells proliferation), which became comparable to the activity of free drug at relatively long incubation times. In accordance with the relatively slow effect of DOX-C60-PEG conjugates on cells viability, DOX localization studies using fluorescence microscopy indicated that the drug is much more slowly localized in cell nucleus, where the drug can exert its pharmacological action, in the case of conjugates compared to free DOX. In conclusion pegylated fullerene-doxorubicin conjugates were successfully synthesized. These DOX-C60-PEG conjugates exhibited comparable, but with a delayed onset, to free DOX anticancer activity against human cancer cell lines. The results obtained justify further investigation of the potential of these conjugates as anticancer nanomedicines.

Résumé / Abstract

Η αντικαρκινική ένωση δοξορουβικίνη χρησιμοποιείται ευρέως είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα, στην αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού, των ωοθηκών, του πνεύμονα αλλά και σε περιπτώσεις οξείας λευχαιμίας και σαρκωμάτων. Σε προηγούμενη έρευνα που πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο μας, σε λεμφοκύτταρα ανθρώπου αλλά και στην κυτταρική σειρά ποντικού C2C12, βρέθηκε ότι επάγει το σχηματισμό μικροπυρήνων ως αποτέλεσμα κυρίως χρωμοσωματικής θραύσης. Στην παρούσα εργασία, διερευνήθηκε περαιτέρω η ικανότητα της δοξορουβικίνης να προκαλεί θραύση του γενετικού υλικού καθώς και η ικανότητά της να επάγει τη διαδικασία της απόπτωσης σε λευχαιμικά κύτταρα ανθρώπου HL-60. Η μελέτη του κερματισμού του DNA λόγω της δράσης της δοξορουβικίνης πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο ηλεκτροφόρησης μοναδιαίων κυττάρων σε πηκτή αγαρόζης (SCGE) κάτω από αλκαλικές συνθήκες. Εκτιμήθηκαν οι παράμετροι tail length, % DNA in tail, tail moment, και olive tail moment που αποκαλύπτουν θραύση του DNA. Επιπρόσθετα, η ικανότητα της δοξορουβικίνης να προκαλεί θραύση του γενετικού υλικού αναλύθηκε μέσω δημιουργίας κλάσεων με ελάχιστη έως μέγιστη βλάβη. O μηχανισμός με τον οποίο προκαλεί θραύση του DNA διερευνήθηκε με τη χρήση της μεθόδου ηλεκτροφόρησης μοναδιαίων κυττάρων σε πηκτή αγαρόζης κάτω από αλκαλικές συνθήκες σε συνδυασμό με τη χρήση των επιδιορθωτικών ενζύμων Fpg και hOOG1. Μετέπειτα, εξετάστηκε η ικανότητα της δοξορουβικίνης να επάγει την απόπτωση. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο αναστολής της κυτταροκίνησης (CBMN). Επίσης, με τη μέθοδο CBMN πραγματοποιήθηκε μελέτη του φαινομένου της χρωμοσωματικής θραύσης. Για την περαιτέρω διερεύνηση του μηχανισμού με τον οποίον η υπό εξέταση χημική ένωση επάγει τη διαδικασία της απόπτωσης, αναλύθηκε η ικανότητά της να τροποποιεί την έκφραση της κασπάσης-3, μιας πρωτεΐνης που παίζει σημαντικό ρόλο στον καταρράκτη των μοριακών γεγονότων που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Για το σκοπό αυτό εφαρμόστηκε η μέθοδος ανοσοαποτύπωσης της παραπάνω πρωτεΐνης (Western blot). Με βάση τα ευρήματά μας, η δοξορουβικίνη παρουσιάζει θραυσματογόνο δράση, όπως φάνηκε από την αύξηση της εξόδου του DNA από τους πυρήνες των κυττάρων μετά από ηλεκτροφόρηση σε αλκαλικές συνθήκες. Η δημιουργία των ρηγμάτων είναι ισχυρότερη σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Η ικανότητα της δοξορουβικίνης να προκαλεί θραύση του γενετικού υλικού σχετίζεται με την οξείδωση των βάσεων του DNA, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ασταθών σε αλκαλικές συνθήκες θέσεων (alkali labile sites). Επίσης, προκαλεί οριακή αύξηση της συχνότητας των μικροπυρήνων στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις που μελετήθηκαν, ενώ δε φαίνεται να επάγει τη δημιουργία των μικροπυρήνων στις υψηλότερες συγκεντρώσεις. Το εύρημα αυτό είναι σε συμφωνία με την ιδιότητά της να προκαλεί μεγαλύτερη συχνότητα ρηγμάτων του DNA στις μικρές συγκεντρώσεις. Επιπρόσθετα, επάγει τη διαδικασία της απόπτωσης. Η επαγωγή αυτή είναι ισχυρότερη σε υψηλές συγκεντρώσεις και δικαιολογεί τις μειωμένες συχνότητες ρηγμάτων και μικροπυρήνων στις συγκεντρώσεις αυτές. Η κασπάση 3 συμμετέχει στην επαγόμενη από τη δοξορουβικίνη απόπτωση όπως φάνηκε από την αύξηση της έκφρασης της κασπάσης 3, μετά από ανάλυση κατά western, σε κυτταρικές καλλιέργειες που αναπτύχθηκαν παρουσία δοξορουβικίνης. / The anticancer drug doxorubicin is widely used, either alone or in combination with other anticancer drugs, in the treatment of solid tumours of the breast, lung, ovary, as well as in acute leukemia and sarcomas. Previous research in our laboratory showed that doxorubicin is able to induce micronucleus generation, in human lymphocytes and mouse cell line C2C12, mainly due to chromosome breakage. In the present study we investigated the clastogenic activity of doxorubicin as well as its ability to induce apoptosis. Ηuman leukemic cells HL-60 were chosen as the cell system to proceed our research. The clastogenic activity of doxorubicin was investigated by alkaline Single Cell Gel Electrophoresis (SCGE assay-Comet assay). Four parameters were analyzed, tail length, % DNA in tail, tail moment, and olive tail moment, which reveal DNA breakage. Additionally the capacity of doxorubicin to induce DNA fragmentation was analyzed by stratifying the cells into five classes with various degrees of DNA damage, from undamaged DNA to severely damaged DNA. The mechanism by which doxorubicin exerts its clastogenic activity was studied by enzyme linked comet assay. We used Fpg and hOOG1 DNA glycosylases. The ability of doxorubicin to induce apoptosis was studied by Cytokinesis-block Micronucleus assay. Also, the CBMN assay was used to assess the micronucleation on HL-60 due to the action of doxorubicin. To further elucidate the mechanism by which doxorubicin induce apoptosis we examined the ability of this compound to alter the expression of caspase 3, that plays a key role in the cascade of molecular events of programmed cell death. This analysis was performed by Western blot. Our findings indicate that doxorubicin exerts clastogenic activity as it provokes DNA migration from the nucleus after SCG electrophoresis in alkaline conditions. The generation of breaks on DNA strands seems to be more potent at low concentrations. The ability of doxorubicin to induce fragmentation of genetic material is correlated with the oxidation of DNA bases resulting in the formation of alkali labile sites. Furthermore, it induces marginal increase in the frequency of micronuclei at lower concentrations, while it doesn’t seem to induce micronucleation at higher concentrations. This finding is in accordance with the ability of doxorubicin to generate higher frequency of DNA breaks at low concentrations. Additionally, doxorubicin induces apoptosis. This induction is more potent at higher concentrations and is consistent with the reduced frequency of breaks and micronucleus generation at these concentrations. Activation of apoptosis due to doxorubicin treatment seems to be mediated by caspase 3.

Notre cerveau prend en charge différentes formes d’apprentissage dans ses diverses parties. C’est par exemple le cas des ganglions de la base, un ensemble de noyaux sous-corticaux qui est impliqué dans la sélection de l’action et une forme spécifique de l’apprentissage / mémoire, la mémoire procédurale (mémoire des compétences ou d’expertise). A l’échelle du neurone unique, le support le plus plausible de l’apprentissage et de la mémoire est la plasticité synaptique, le processus par lequel l’efficacité de la communication entre deux neurones change en réponse à un pattern spécifique de conditions environnementales. Parmi les différentes formes de plasticité synaptique, la plasticité dépendante du timing des spikes (STDP) représente le fait que le poids synaptique (l’efficacité de la connexion) change en fonction du temps écoulé entre l’émission des deux potentiels d’action (spikes) présynaptiques et postsynaptiques consécutifs. Si la STDP est une forme de plasticité qui a récemment attiré beaucoup d’intérêt, on ne comprend pas encore comment elle émerge des voies de signalisation / biochimiques qui la sous-tendent. Pour répondre à cette question, nous combinons les approches expérimentales de nos collaborateurs (pharmacologie et électrophysiologie) avec la modélisation de la dynamique des réseaux de signalisation impliquées (décrite par des équations différentielles ordinaires). Après estimation des paramètres, le modèle reproduit la quasi-totalité des données expérimentales, y compris la dépendance de la STDP envers le nombre stimulations pré- et post-synaptiques appariées et son exploration pharmacologique intensive (perturbation des voies de signalisation par des produits chimiques). En outre, contrairement à ce qui était largement admis dans la communauté des neurosciences, notre modèle indique directement que le système endocannabinoïde contrôle les changements du poids synaptique de façon bi-directionnelle (augmentation et diminution). De plus, nous étudions comment une série de facteurs comme la recapture du glutamate régule la STDP. Notre modèle représente une première étape pour l’élucidation de la régulation de l’apprentissage et de la mémoire au niveau du neurone unique dans les ganglions de la base. / Our brains support various forms of learning in their various subparts. This is for instance the case of the basal ganglia, a set of subcortical nuclei that is involved in action selection and a specific form of learning / memory, procedural memory (memory of skills or expertise). At the scale of single neurons, the most plausible support of learning and memory is synaptic plasticity, the process by which the efficiency of interneuronal communication changes in response to a pattern of environmental conditions. A recent focus of research is on spike-timing dependent plasticity (STDP), whereby the relative timing of activations (spikes) of connected pre- and postsynaptic neurons, determines the synaptic weight (the efficiency of synaptic connection). Notwithstanding, the dependence of STDP on underlying signaling pathways is not yet fully understood. To address this issue, we combine experimental approaches by our collaborators (pharmacology and electrophysiology) with modeling of the implicated signaling network (described by Ordinary-Differential Equations). After parameter estimation, the model reproduces much of experimental data, including the dependence of STDP on the number of paired stimuli of pre- and postsynaptic neurons and intensive pharmacological exploration (where signaling molecules are perturbed by chemicals). Furthermore, in opposition to what was widely believed in the neuroscience community, our model directly indicates that the endocannabinoid system supports bidirectional changes of the synaptic weight (increase and decrease). Moreover, we study how a range of factors including glutamate uptake regulates STDP. We expect our model to be a starting point to the elucidation of the regulation of learning and memory in the basal-ganglia at the single neuron level.

La pose d’une Prothèse Totale de Hanche est l’une des chirurgies orthopédiques les plus pratiquées, et représente un enjeu économique et de santé publique majeur. Ainsi, il est essentiel de comprendre le comportement mécanique de l’os et sa réaction à la suite d’une telle chirurgie. La simulation numérique joue un rôle intéressant dans cette perspective, permettant la reproduction et l’analyse de la réponse osseuse aux stimulus externes. L’os est un matériau complexe présentant une structure hiérarchique et poreuse, et une capacité naturelle d’adaptation structurelle grâce à des cellules spécifiques sensibles aux mouvements de fluide. Basé sur ces caractéristiques, un modèle multi-échelle a été développé au cours de cette thèse dans le but de modéliser la réponse de l’os soumis à des sollicitations mécaniques externes. Le modèle développé repose sur la méthode d’homogénéisation pour les structures périodiques basé sur un développement asymptotique. Il simule l’os cortical comme une structure homogène, composé d’une microstructure périodique, d’une porosité de 5%, saturé de fluide interstitiel qui suit dans ce cas la loi de Darcy. La première application du modèle développé est un cas d’étude, consistant en un volume d’os chargé en compression, permettant la détermination d’une raideur poroélastique équivalente. En considérant principalement deux cas extrêmes de conditions aux limites en fluide, l’analyse de la réponse structurelle correspondante permet d’avoir un aperçu de la contribution du fluide dans le comportement mécanique d’un tel matériau, et en particulier de sa raideur équivalente. Ce paramètre est soit réduit (lorsque le fluide peut sortir de la structure), soit augmenté (lorsque le fluide est confiné dans la structure). Pour valider ce modèle, une étude numérique et expérimentale sont proposées. La validation numérique permet l’estimation de la pertinence du modèle en faisant varier certains paramètres d’entrée comme les propriétés matériaux ou les conditions aux limites. Puis, une validation expérimentale est mise en place. En comparaison, des données issues d’un échantillon d’os trabéculaire de hanche mis en compression sont utilisées. La raideur équivalente de l’échantillon est calculée et comparée à celle obtenue expérimentalement. Les courbes obtenues présentent des résultats similaires et permettent d’attester de la validité du modèle compte tenu des circonstances d’essais. Ainsi, le modèle numérique développé, s’inscrit dans l’objectif de fournir un modèle bio-fidèle de l’os, afin de déterminer les paramètres critiques permettant d’avoir une influence sur le remodelage osseux. En prévision de l’élaboration et de la production de nouvelles générations de prothèses, ce modèle numérique d’os présente à la fois le compromis intéressant de la pertinence scientifique sans requérir des ressources numériques excessives, nécessaires à son application en tant qu’outil de prévision pré-opératoire. / Total Hip Arthroplasty is nowadays one of the most performed orthopedic surgery and is representing a major health and economic issue. Thus, it is essential to provide a better understanding of bone mechanical behavior and its reaction to the implantation of a device such as a hip prosthesis. Numerical simulation plays a key role on this challenge, allowing for the reproduction and analysis of the bone response to the external stimuli. Bone is a complex material showing a hierarchical and porous structure, and natural ability to remodel itself thanks to specific cells, which are sensitive to fluid flows. Based on these characteristics, a multiscale numerical model has been developed in order to simulate the bone response under external mechanical solicitations. The developed model relies on the homogenization technique for periodic structures based on an asymptotic expansion. It simulates cortical bone as a homogeneous structure. It is constituted of a porous microstructure with a 5% saturated with bone fluid, which, in the considered conditions, follows the Darcy’s law. The first application of the developed model is a case study, consisting in the loading of a finite volume of bone, allowing for the determination of an equivalent poroelastic stiffness. Focusing on two extreme fluid boundary conditions, the analysis of the corresponding structural response provides an overview of the fluid contribution to the poroelastic behavior, impacting the equivalent stiffness of the considered material. This parameter is either reduced (when the fluid can flow out of the structure) or increased (when the fluid is confined the structure). To validate the developed model, both numerical and experimental validation are proposed. The numerical validation consists in the estimation of the model accuracy when varying parameters such as material properties or boundary conditions. Then, an experimental validation is set up. As a reference case, a previous work on a cubic trabecular bone sample, extracted from a human hip and put under a compressive load, has been used. Increasing the load applied on the top of the bone specimen, the displacement is extracted, allowing the computation of the equivalent strain-stress curve. The equivalent stiffness of the bone specimen, calculated numerically by the developed numerical tool, is then compared with the one from the experiments. A good agreement between the curves attests the validity of the developed numerical model, accounting for both the solid matrix and fluid contributions. The presented poroelastic numerical, is here developed in the perspective of providing a bio-reliable model of bones, to determine the critical parameters that might impact bone remodeling. Towards the design and manufacturing of new generation of prosthesis, this bone model shows both accuracy and ease of computation, which will be required for its application as a preoperative or design tool.

Les écoulements diphasiques liquide-gaz et liquide-vapeur sont présents dans de nombreuses problématiques industrielles. De fait, ils sont rencontrés dans des configurations diverses, tant en termes de dimensions que d’orientation et présentent des caractéristiques variées. Pour autant, il peut être distingué dans la littérature deux cas limites de modélisation de l’écoulement diphasique liées à son confinement : l’échelle micro et l’échelle macro. Cependant, la caractérisation de la transition entre ces deux échelles reste un enjeu majeur de compréhension de l’écoulement diphasique. De plus, les comportements thermiques en ébullition convective sont impactés par le phénomène de nucléation, fortement influencé par la géométrie de l’application et les conditions de saturations. De ce fait, l’objectif principal de la thèse est de contribuer à la compréhension des écoulements diphasiques adiabatiques et non adiabatiques à une échelle intermédiaire entre les échelles micro et macro, où les comportements tant dynamiques que thermiques sont mal définis. Pour ce faire, dans le travail présent, les effets du confinement et de l’inclinaison de l’écoulement diphasique sur les régimes d’écoulement, les chutes de pression et les échanges thermiques sont étudiés et comparés avec les observations et modèles de la littérature. Une section test inclinable de 1,6 mm de diamètre intérieur a été installée sur le banc d’essais de Charnay (2014), permettant l’étude de l’ébullition convective du R-245fa. Celle-ci permet de visualiser l’écoulement à l’intérieur de l’évaporateur ainsi que d’acquérir simultanément les chutes de pression et le champ de température de paroi extérieure. Pour ce faire, un tube en saphir chauffé par un dépôt d’ITO a été employé. Le champ de température a été obtenu par une procédure d’acquisition et de post-traitement infrarouge. Au préalable, une campagne d’essais a été menée en conditions adiabatiques sur la section de Charnay (2014). La section test présente, quant à elle, a permis deux campagnes d’essais en conditions adiabatiques et en ébullition convective. Des études menées en conditions adiabatiques est apparu un fort effet de l’inclinaison et du confinement sur les régimes d’écoulement ainsi que sur les chutes de pression. L’effet de l’inclinaison s’apparente à ce qui a pu être observé en macro-canal dans la littérature. De plus, l’inclinaison n’affecte que peu les échanges thermiques au regard des incertitudes inhérentes au dispositif infrarouge. Enfin, il est observé un effet de l’inclinaison sur le régime d’assèchement. Dans cette configuration, l’évolution temporelle du champ de température de paroi extérieure apparaît synchrone avec l’évolution dynamique de l’écoulement diphasique. / Liquid-gas and liquid-vapour two-phase flows are encountered in a large range of industrial applications. They are observed in multiple configurations, in terms of dimension and orientation and then have various characteristics. In the literature, it can be distinguished two limit cases of the two-phase flow linked to its confinement: micro and macro-scale. Nonetheless, characterisation of the micro-to-macro scale transition is still a main issue for the comprehension of two-phase flow. In addition, thermal behaviours of flow boiling are affected by the nucleation phenomenon, which is strongly influenced by the geometry of the application and the saturation conditions. The main objective of the thesis is to contribute to the comprehension of adiabatic and diabatic two-phase flows in mini-scale, where the general behaviours are not well definite. In the present study, the effects of confinement and orientation of two-phase flows on flow patterns, pressure drops and heat exchanges are studied and compared with observations and models of the literature. An 1.6 mm inner diameter inclinable test section was installed on the test bench of Charnay (2014), which enabled to study R-245fa flow boiling. This test section enables to visualize the flow directly in the evaporator and the simultaneous acquisition of the pressure drops and the outside wall temperature field. A sapphire tube, heated by a transparent ITO coating, is unemployed to insure the transparency. The temperature field is obtained by an IR image processing. Previously, tests were led on the section of Charnay (2014) in adiabatic conditions. The present test section was used for two series of tests, led in both adiabatic and diabatic conditions. It appeared a strong effect of confinement and orientation on the flow patterns and pressure drops. The effect of the orientation is likely the same that one observed in macro-scale. In addition, the orientation slightly affects heat exchanges in comparison with the uncertainties of the IR dispositive. Finally, it is observed an effect of orientation on dryout flow pattern. In this configuration, the temperature field evolution with time is synchronized with the dynamic evolution of the two-phase flow.

L’élaboration des céramiques nanocomposites s’impose dans l’actualité comme une des voies la plus prometteuse pour l’obtention des matériaux céramiques ayant des propriétés remarquables. Toutefois, il s’agit d’une voie compliquée puisque la nanostructure et la densification des matériaux sont en général contradictoires. En effet, les relativement hautes températures et longues périodes de temps requises pour bien densifier les matériaux céramiques nanocomposites produisent le phénomène de grossissement des grains : dans ces conditions les phases présentes dans le composite cessent d’être nanostructurées. Dans ce contexte, l’utilisation de nouvelles techniques de frittage, telles que le « Spark Plasma Sintering » (SPS), peuvent aider à la consolidation de ce type de matériaux tout en conservant une microstructure fine. Ce travail de recherche a été consacré à l’élaboration des micro-nanocomposites alumine/5vol% SiC en utilisant trois techniques de frittage : conventionnelle ou naturelle (FN), le pressage à chaud (« Hot Pressing » ou HP) et principalement le frittage par « Spark Plasma Sintering ». Dans un premier temps, l’étape de dispersion des poudres d’alumine et de SiC a été optimisée afin de préparer des barbotines stables et homogènes et des poudres composites. Puis, les meilleures performances de la technique SPS par rapport aux autres techniques de frittage ont été mises en évidence. Ainsi, l’utilisation du frittage SPS permet une meilleure maîtrise de la microstructure : densité élevée, microstructure fine et la localisation des particules nanométriques principalement en position intergranulaire. / The development of ceramic nanocomposites is needed in the news as one of the most promising ways to obtain ceramic materials with remarkable properties. However, this is a complicated way since the nanostructure materials and densification are usually contradictory. Indeed, the relatively high temperatures and long periods of time required to fully densify the ceramic nanocomposite materials produce the phenomenon of grain growth: in these conditions the phases present in the composite cease to be nanostructured. In this context, the use of new sintering techniques, such as "Spark Plasma Sintering" (SPS), may help to consolidate this type of material while maintaining a fine microstructure. This research has been devoted to developing micro-SiC nanocomposites alumine/5vol% using three sintering techniques: conventional or natural (FN), hot pressing ("Hot Dry" or HP) and mainly the sintering by "Spark Plasma Sintering." As a first step, the step of dispersing powders of alumina and SiC was optimized to prepare stable and homogeneous slurry and composite powders. Then, the best performances of the technique compared to other SPS sintering techniques have been demonstrated. Thus, the use of SPS sintering allows better control of the microstructure: high density, fine microstructure and localization of nanoparticles mainly intergranular position.