Σκοπός: Έχει αναφερθεί προηγούμενα η ύπαρξη συννοσηρότητας της αυτοκτονικής συμπεριφοράς με ποικίλους παράγοντες κινδύνου. Αυτή η μελέτη ερευνά την ύπαρξη προεξαρχόντων παραγόντων κινδύνου σε νέους με απόπειρα αυτοκτονίας που έχουν νοσηλευθεί και την επίδραση αυτών των παραγόντων στον κίνδυνο για αυτοκτονία τόσο ανεξάρτητα όσο και σε συνδυασμό μεταξύ τους. Εκτιμήθηκαν η ύπαρξη ψυχιατρικής διαταραχής, η κατανάλωση καφέ και η λήψη αλκοόλ στους νέους με απόπειρα, η χρήση καπνού στα άτομα με απόπειρα και τους γονείς τους, καθώς επίσης και οι άλλες καταστάσεις που αποτελούν εστία κλινικής προσοχής και τα ψυχοκοινωνικά και περιβαλλοντικά προβλήματα των ασθενών με απόπειρα. Μέθοδος: Εξετάστηκαν διαγνωστικά 76 άτομα που νοσηλεύονταν για απόπειρα αυτοκτονίας ηλικίας 9-20 χρόνων, καθώς επίσης και 76 μάρτυρες που ταίριαξαν στην ηλικία, με βάση τα κριτήρια του DSM-IV Axis I και ΙΙ και έδωσαν συνέντευξη για την χρήση νόμιμων και παράνομων ουσιών. Επίσης, χρησιμοποιήθηκαν 18 μάρτυρες με τις ίδιες ψυχιατρικές παθήσεις που διεγνώσθησαν σ’ αυτούς με απόπειρα αυτοκτονίας, οι οποίοι εξετάστηκαν με βάση τα κριτήρια του DSM-IV και έδωσαν συνέντευξη για την χρήση νόμιμων και παράνομων ουσιών. Η στατιστική ανάλυση παλινδρόμησης/εξάρτησης εφαρμόστηκε για να προσδιορίσει το ανεξάρτητο αποτέλεσμα των παραγόντων κινδύνου πάνω στις απόπειρες αυτοκτονίας. Αποτελέσματα: Τα ευρήματα δείχνουν μεγαλύτερη συχνότητα των παραγόντων κινδύνου στους ασθενείς με απόπειρα αυτοκτονίας, παρά στους μάρτυρες. Συγκεκριμένα, υπήρξε 18 φορές μεγαλύτερη συχνότητα των ψυχιατρικών παθήσεων στους ασθενείς με απόπειρα σε σχέση με τους κοινοτικούς μάρτυρες, 14 φορές μεγαλύτερη συχνότητα των άλλων καταστάσεων που αποτελούν εστία κλινικής προσοχής, ήταν 9.7 φορές πιο συχνό το κάπνισμα ανάμεσα σ’ αυτούς με απόπειρα σε σχέση με τους κοινοτικούς μάρτυρες και 4.7 φορές πιο συχνά τα ψυχοκοινωνικά και περιβαλλοντικά προβλήματα. Το αποτέλεσμα της στατιστικής ανάλυσης είναι ότι οι προεξέχοντες παράγοντες κινδύνου, ως ανεξάρτητες μεταβλητές, συνδέονται με την εξαρτώμενη μεταβλητή που είναι η απόπειρα αυτοκτονίας με τρόπο ανεξάρτητο κι αυτή η ανεξάρτητη σύνδεση επιμένει και μετά την προσαρμογή για το αποτέλεσμα άλλων παραγόντων. Συμπέρασμα: Η μελέτη καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η ψυχοπαθολογία, οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και το κάπνισμα είναι ανεξάρτητα συνδεδεμένοι παράγοντες με αυξανόμενο κίνδυνο για σοβαρή απόπειρα αυτοκτονίας. / Background: Comorbidity of suicidal behavior with various risk factors has been reported. This study examines the combined effect and the interactions of the most prominent risk factors in hospitalized suicide attempters. The existence of psychiatric disorder, coffee and alcohol consumption in suicide attempters, cigarette smoking in suicide attempters and their parents, as well as other conditions that may be a focus of clinical attention and psychosocial and environmental problems of the attempters were surveyed in this study. Method: Seventy-six successive hospitalized suicide attempters and 76 matched controls, 9-20 year-old, were subjected to DSM-IV Axis I and II diagnoses and were interviewed for the use of licit and illicit substances. Also, 18 controls with the same psychiatric disorders diagnosed in the attempters were used. Logistic regression analysis was applied to determine the independent effect of the risk factors to suicide attempts. Results: The findings showed an 18-fold greater frequency of psychiatric disorders, a 14-fold greater frequency of other conditions that may be a focus of clinical attention (mainly relational problems), a 9.7-fold greater frequency of smoking, and a 4.7-fold greater frequency of psychosocial and environmental problems in the attempters than in the controls. The independent association of these factors with increased suicide risk persisted after adjusting for the effect of other factors. Conclusions: Psychopathology, psychosocial factors and smoking are independently associated with increased risk for serious suicide attempts.

Οι ασθενείς με σχιζοφρένεια βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για αυτοκτονικό ιδεασμό, απόπειρες αυτοκτονίας, και επιτυχημένες απόπειρες. Παρ’ όλα αυτά, η αυτοκτονική συμπεριφορά κατά τη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου της σχιζοφρένειας και μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ της πρόδρομης αυτοκτονικής συμπεριφοράς και της αυτοκτονικότητας μετά την έναρξη της ενεργούς ψυχώσεως δεν είχε μελετηθεί. 106 συνεχόμενες εισαγωγές ασθενών με πρόσφατη έναρξη σχιζοφρένειας εκτιμήθηκαν αναδρομικά για πρόδρομα συμπτώματα και αυτοκτονικότητα κατά τη διάρκεια της πρόδρομης φάσης καθώς και μετά την έναρξη της ενεργούς ψυχώσεως. Επιπρόσθετα, 106 σταθμισμένοι μάρτυρες από το γενικό πληθυσμό εκτιμήθηκαν για αυτοκτονική συμπεριφορά κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου με την πρόδρομη φάση του αντίστοιχου ασθενή. Αυτοκτονικός ιδεασμός και απόπειρες αυτοκτονίας κατά τη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου βρέθηκαν στο 25.5% και 7.5% των ασθενών το οποίο είναι αντίστοιχα 3.8 φορές και 8 φορές πιο συχνό από ότι στους μάρτυρες. Οι ασθενείς με αυτοκτονική συμπεριφορά είχαν μεγαλύτερο αριθμό πρόδρομων συμπτωμάτων από ότι οι ασθενείς χωρίς αυτοκτονική συμπεριφορά. Η πρόδρομη καταθλιπτική διάθεση, η εκσεσημασμένη έκπτωση στη λειτουργικότητα, και το κάπνισμα καπνού βρέθηκαν να ασκούν ανεξάρτητη επίδραση στον αυτοκτονικό ιδεασμό, ενώ η καταθλιπτική διάθεση ήταν το πρόδρομο σύμπτωμα σημαντικά πιο συχνό στους ασθενείς με απόπειρες αυτοκτονίας. Οι απόπειρες αυτοκτονίας συσχετίστηκαν με πρώιμη έναρξη της πρόδρομης συμπτωματολογίας και της ενεργού ψυχώσεως. Όλοι οι ασθενείς με απόπειρα αυτοκτονίας στην πρόδρομη περίοδο ήταν καπνιστές. Ο αυτοκτονικός ιδεασμός κατά τη διάρκεια της πρόδρομης φάσης είχε ισχυρή συσχέτιση με την δια βίου αυτοκτονικότητα μετά την έναρξη της ενεργούς ψυχώσεως. Συμπερασματικά, η αυτοκτονική συμπεριφορά είναι αρκετά συχνή κατά τη διάρκεια της πρόδρομης περιόδου. Ο συνδυασμός καπνίσματος, καταθλιπτικής διάθεσης, έκπτωσης λειτουργικότητας, και ενός μεγάλου αριθμού προδρόμων συμπτωμάτων, ειδικά σε ασθενείς με πρώιμη έναρξη συμπτωματολογίας, συνεπάγεται σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτούν οι ασθενείς με αυτοκτονικό ιδεασμό κατά την πρόδρομη περίοδο μετά την έναρξη της ενεργούς ψυχώσεως διότι ο κίνδυνος απόπειρας αυτοκτονίας είναι υψηλός. / Patients with schizophrenia are at high risk for suicide ideation, attempts and completed suicide. However, suicidal behavior during the prodromal phase of schizophrenia and a possible association between prodromal suicidal behavior and suicidality after the onset of overt psychosis are not studied. 106 consecutively admitted schizophrenia patients with recent onset were evaluated retrospectively for prodromal symptoms and suicidality during the prodromal phase and after the onset of frank psychosis. Additionally, 106 matched control subjects from the general population were evaluated for suicidality during the same age period of the prodromal phase of the corresponding patient. Suicide ideation and attempt during the prodromal period were reported in 25.5% and 7.5% of the patients that is 3.8-fold and 8-fold greater than in the controls, respectively. Patients with suicidal behavior experienced a greater number of prodromal symptoms than those without. Prodromal depressive mood, marked impairment in role functioning, and tobacco smoking exerted an independent effect on suicide ideation, whereas depressive mood was the symptom significantly more frequent in patients with suicide attempt. Suicide attempts were associated with an earlier onset of prodromal symptoms and frank psychosis. All patients with prodromal suicide attempts were cigarette smokers. Suicide ideation during the prodromal phase was strongly associated with lifetime suicidality after the onset of frank psychosis. In conclusion suicidal behavior is quite common during the prodromal period. The association of smoking, depressive mood, impaired functioning, and a large number of prodromal symptoms, particularly in patients with an early onset of symptoma¬tology carries a substantially increased risk for suicide ideation. Particular care is needed in patients with prodromal suicide ideation after the onset of frank psychosis because the risk to attempt suicide is high.

La trisomie 21 (T21) résulte de la présence d’une extra-copie du chromosome 21 (Chr21). Parmi les gènes candidats impliqués dans les déficits cognitifs liés à la T21, DYRK1A est un des plus pertinents. Des études ont montré une corrélation entre l’augmentation de son activité kinase avec les déficits mnésiques observés dans les modèles murins de T21. Afin de comprendre les mécanismes sous-jacents aux altérations cognitives causées par son surdosage, nous avons utilisé des modèles murins sur-exprimant DYRK1A seule ou en plus d’autres gènes orthologues au Chr21, ainsi que des inhibiteurs spécifiques de DYRK1A (Leucettines) synthétisés par ManRos Therapeutics. Ici sont présentées les conséquences d’un traitement chronique avec ces Leucettines sur la cognition de ces animaux. Des analyses du phosphoprotéome de ces souris traitées ou non avec une des Leucettines, la L41, a mis en lumière des cibles et mécanismes biologiques impliqués dans les perturbations mnésiques de ces animaux. Enfin, ce projet a surtout permis de mettre en évidence un nouvel inhibiteur plus sélectif pour DYRK1A comme candidat-médicament pour l’amélioration des fonctions cognitives des porteurs de la T21. / Down Syndrome (DS), is due to the presence of an extra copy of chromosome 21 (Ch21). Among the candidates implicated in DS intellectual disabilities, DYRK1A is one of the most relevant. Several studies have shown a correlation between an increase of its kinase activity and the intellectual defects observed in DS models. In order to understand the mechanisms underlying the impact of DYRK1A overdosage on cognitive alterations, we used several trisomic mouse models expressing DYRK1A alone or with additional Hsa21 orthologous genes and specific DYRK1A inhibitors (Leucettines) from ManRos Therapeutics. We will present here the consequence of the Leucettines treatment following repetitive administration to several DS mouse models on the behavior and cognition. Further analysis of the phosphoproteome of DS mouse models treated or not with one of the Leucettine, the L41, unravels a few targets and pathways which are involved in the cognitive alterations observed in these trisomic mice. These results support the potential of more selective DYRK1A inhibitor as a therapeutic approach to improve cognitive functions in DS patients.

L’étude de la Régulation Emotionnelle (RE) et du tempérament chez l’enfant d’âge scolaire est au cœur de ce travail de thèse. En raison du manque d’outils satisfaisants, un premier questionnaire a été développé pour évaluer les compétences de RE et une seconde échelle a été traduite pour permettre la caractérisation du tempérament. D’après les rapports parentaux, il semble qu’avec l’âge, l'enfant sollicite de moins en moins son parent lors de situations émotionnelles et devienne apte à user de stratégies de RE intrapersonnelle pour contrôler l'émotion négative ou positive. Ceci suggère que la RE est un ensemble de compétences se développant encore en fin d’enfance. Au contraire, une stabilité de l’expression du tempérament entre 7 et 10 ans est rapportée, donnée en accord avec les données de la littérature. Enfin, l’étude de l’expression de la RE et du tempérament a été initiée chez l’enfant porteur d’un Trouble du Spectre Autistique (TSA). Selon les rapports parentaux, les enfants porteurs d’un TSA sont décrits comme usant moins de la RE interpersonnelle et comme présentant plus de difficultés de contrôle des émotions fortes (A-RE) que les enfants typiques. En outre, l’analyse intragroupe fait émerger 2 profils de RE, profils divergeant sur le plan de la RE intrapersonnelle et de l’A-RE. En couplant ces profils de RE aux 3 profils de tempérament isolés, il semble que la dimension tempéramentale contrôle volontaire soit associée aux difficultés de contrôle de l’émotion forte. Ces résultats ont une portée théorique et pratique intéressante car jusque-là les difficultés émotionnelles rencontrées chez l’enfant porteur d’un TSA n’ont jamais été évoqué en termes de tempérament. / At the heart of this thesis is the study of the expression of Emotion Regulation (ER) and temperament during middle childhood. Unfortunately, few satisfactory scales are available in French. Thus, a first questionnaire has been developed for assessing skills of ER and a second scale has been translated to provide a characterization of temperament in children. Parental reports indicate decreased use of interpersonal ER, which suggests that with age, children learn to regulate their emotions, and to use intrapersonal strategies in order to cope with positive as well as negative emotions. On the contrary, expression of temperament appears to be stable during middle childhood, and these results are in agreement with literature. Finally, in a pilot research, we have compared the expression of ER and temperament of 8 boys with autism spectrum disorders (ASD) matched on chronological age with 8 boys with typical development. According to parental reports, children with ASD use less interpersonal ER and present more difficulties to regulate intense emotions (A-RE) in comparison to typical children. Intragroup analysis revealed two patterns of ER in children with ASD. These patterns differ precisely in regards to the intrapersonal ER and A-ER. Association between profiles of ER and different profiles of temperament highlight that temperamental dimension of effortful control is linked to the level of A-ER. As until now the emotional difficulties frequently encountered/reported in children with ASD have never been mentioned in terms of temperament, the results of this thesis present new innovative theoretical and practical perspectives.

Les anomalies sensorielles jouent un rôle central dans les Troubles du Spectre Autistique comme en témoigne leur apparition récente dans les critères diagnostiques de l'autisme (DSM-5, APA, 2013). Il existe toutefois très peu d'outils permettant de les évaluer et qui soient validés en français et adaptés aux adultes avec autisme. Cette recherche vise à (1) créer un nouvel outil, l'ESAA : Evaluation Sensorielle de l'Adulte avec Autisme, (2) réaliser les études de validation psychométriques de celui-ci auprès d'un groupe clinique d'adultes avec autisme, (3) étudier de façon différentielle les profils sensoriels des adultes avec autisme et dégager d'éventuelles dominantes pathologiques de la sensorialité, (4) étudier le lien entre l'intensité des troubles sensoriels et les troubles du comportement. L'échantillon de l'étude est constitué de 118 adultes présentant un autisme modéré à sévère avec retard mental associé, accueillies en institutions médico-sociales ou en structures sanitaires, qui sont partenaires cliniciens de la recherche. La mesure de la réactivité sensorielle de l'adulte avec autisme est effectuée à l'aide de l'ESAA. L'intensité de la réactivité sensorielle est évaluée pour chacune des modalités sensorielles. Les troubles du comportement sont évalués à l'aide de l'EPOCAA : Echelle d'Evaluation pour l'Observation des Comportements-problèmes d'Adultes avec Autisme (Recordon-Gaboriaud & Granier-Deferre, ECPA, 2012). L'échelle permet de déterminer un degré de sévérité des troubles et une typologie comportementale. Les résultats mettent en évidence les qualités métrologiques de l'échelle ESAA, des profils sensoriels différenciés et des réactivités sensorielles dominantes chez les participants. Des corrélations sont observées entre les caractéristiques des sujets et la sévérité des perturbations sensorielles de l'échantillon. Enfin, pour un sous-échantillon de l'étude (n=27), les résultats montrent également des corrélations entre la sévérité des anomalies sensorielles et la sévérité des troubles du comportement ainsi que des liens spécifiques entre les modalités sensorielles affectées et les typologies comportementales des sujets. Ces résultats permettent d'affirmer que ce nouvel outil est pertinent pour identifier les troubles de la réactivité sensorielle des personnes adultes avec autisme et retard mental et qu'il pourrait contribuer (1) à améliorer les connaissances cliniques des adultes avec autisme (2) à mieux analyser et prendre en compte les spécificités sensorielles dans l'accompagnement de ces personnes (3) à aménager un environnement adapté à leurs réactivités sensorielles. / Sensorial anomalies is a major cause of disorders in the autistic spectrum as shown by their importance in diagnostic criteria of autism (DSM-5, 5, APA, 2013). There exist, however, only few validated tools that can evaluate them. This thesis aims at (1) creating a new tool, ESAA: sensorial evaluation of the adult with autism, (2) performing psychometric experiments on adult with autism that validate it, (3) classifying sensorial profiles of adults with autism and identifying potential pathological predominances of sensory, (4) evaluating the relation between the sensorial anomaly intensity and the behavior disorder. The sample of this investigation comprises 118 adults with moderate to severe autism and backwardness who were in medico-social or sanitary partner institutes. ESAA measures the sensorial reactivity of adult with autism. The intensity of sensorial reactivity is captured for each of the sensorial modalities. Behavior disorders are evaluated using EPOCAA: an evaluation scale for behavior disorders observation of adults with autism (Recordon-Gaboriaud & Granier-Deferre, ECPA, 2012). This scale allows to identify a severity level of the disorders and a behavioral typology. Results show the accuracy of the ESAA scale, distinct sensorial profiles and predominant sensorial reactivity of the considered sample. We observe correlations between subject characteristics and the severity of sensorial anomalies of the individuals. Finally, for a subset of the sample (n=27), results also indicate correlations between the severity of sensorial anomaly and the severity of behavior disorder, and between the affected sensorial modalities and the behavioral typology of the individuals. These results allow us to conclude that this new tool is useful to capture the sensorial reactivity disorders of adults with autism and backwardness and that it could contribute to (1) improve clinical knowledge of adults with autism, (2) better analyze and take into account sensorial characteristics of these individuals and (3) setup an environment tuned to their sensorial reactivity.

L’objet de ce travail était d’observer les effets éventuels d’un nouveau traitement chez des enfants avec des Troubles Envahissants du Développement. Pour cela, nous avons comparé deux groupes d’enfants TED, l’un étant traité l’autre constituant un groupe témoin, à travers des domaines de la cognition, de la sensorialité et des comportements de la vie quotidienne et de la socialisation. Nous avons rassemblé différents outils pour notre méthodologie : questionnaires parentaux, évaluations psychométriques et évaluations psychophysiques.Nous avons également utilisé une approche comparative pour le domaine sensoriel en intégrant un groupe d’enfant au développement typique.Les résultats obtenus dans le cadre de notre travail ont permis de mettre en avant que l’ensemble des comportements évalués n’apparaissaient pas altérés dans notre population d’enfants TED. Nous avons mis en évidence des améliorations accrues des enfants traités concernant leurs capacités visuo-spatiales. Nous avons également constaté que ces enfants présentaient des améliorations de certains processus verbaux. Nous avons confirmé la présence de patterns particuliers de comportements sensoriels chez les enfants TED par rapport à la population neurotypique. En revanche, nous n’avons pas mis en évidence de différence d’évolution entre nos deux groupes d’enfants TED au regard de ces altérations sensorielles. Enfin, les comportements répétés et restreints apparaissaient améliorés de manière accrue chez les enfants TED traités mais nous n’avons pas confirmé les améliorations des comportements sociaux rapportées par les études précédentes. Cette étude a apporté des résultats qui nécessitent d’être scrutés plus en détail, à plus grande échelle. / The purpose of this work is to observe the potential effects of new treatment in children with Pervasive Developmental Disorders. For this, we compared two groups of children with PDD, one being treated the other constituting a control group, across domains of cognition, sensory and behaviors of daily life and socialization. We collected different tools for our methodology: parental questionnaires, psychometric assessments and psychophysical assessments. We also used a comparative approach for the sensory domain integrating a typical child development group.The results of this work highlight that whole of the evaluated behaviors did not appear altered in our population of children with PDD. We pointed out increased improvements in treated children regarding their visuospatial abilities. We also found that these children had improvements in some verbal processes. We confirmed the presence of particular patterns of sensory behavior in children with PDD compared to the typically developed population.However, we did not show any difference in evolution of these sensory alterations between our two groups of children with PDD. Finally, repeated and restricted behaviors appeared to be more alleviated in treated PDD children than control PDD children but we did not confirm the improvements in social behaviors reported by previous studies. This study has brought results that need to be scrutinized in more detail, on a larger scale.

Anomalies de structure du génome et Déficience Intellectuelle : Recherche des gènes candidats de Déficience intellectuelle en utilisant l'analyse chromosomique sur microréseau d'ADN pangénomique 180K et l'analyse chromosomique sur microréseau d'ADN de haute résolution 1M ciblée des gènes candidats de Déficience intellectuelle. L'analyse chromosomique sur microréseau d'ADN (ACM) de haute résolution est une innovation technologique puissante afin de détecter les aberrations chromosomiques concernant les variations du nombre de copies. En utilisant l'ACM 180K, l'ACM 1M et la PCR quantitative, nous avons identifié les 5 variations du nombre de copies (CNV) intragéniques pathogènes de novo impliquant les gènes : RUNX1T1, KIAA1468, FABP7, ZEB2 (syndrome de Mowat-Wilson) et ANKRD11 (syndrome de KBG). Les 5 patients ayant une DI et une dysmorphie faciale. L'ACM 180K a révélé une délétion d'une taille de 92 kb emportant le gène KIAA1468 candidat pour le syndrome de West chez un enfant de 3 ans présentant une DI sévère et une encéphalopathie épileptique infantile précoce. Le criblage des mutations du gène KIAA1468 a été réalisé chez 35 patients atteints de syndrome de West. Un variant intronique c.2761-7 T>C et un variant faux-sens hérité de la mère c.3547 G>A avec signification clinque inconnue ont été identifiés. En utilisant des approches par l'ACM 1M de haute résolution chez 45 patients atteints de DI idiopathique modérée à sévère, un seul CNV causal a été identifié, une délétion intragénique d'une taille de 28.37 kb du gène ZEB2. Notre étude confirme une fréquence très faible des délétions/duplications intragéniques avec la détection d'une seule aberration chromosomique (1/45). En conclusion, si la fréquence des mutations ponctuelles est élevée, nous avons également souligné l'application de la technique de séquençage à haut débit avec un rendement diagnostique jusqu'à 45%-55% des cas de DI sévère idiopathique chez lesquels aucun CNV n'a été détecté sur ACM / Chromosomal structural abnormalities and Intellectual Disability : In search of intellectual disability candidate genes by using pangenomic comparative genomic hybridization 180 K and high resolution comparative genomic hybridization 1M targeting intellectual disability candidate gene.High resolution microarray-based comparative genomic hybridization (a-CGH) has been a powerful technical innovation in order to detect submicroscopic chromosomal aberrations related to copy number variations. By using a-CGH 180K, 1M high resolution a-CGH and quantitative PCR, we have identified 5 pathogenic intragenic copy number variations (CNVs) de novo : RUNX1T1, KIAA1468, FABP7, ZEB2 (Mowat-Wilson syndrome) and ANKRD11 (KBG syndrome). All five patients had intellectual disability (ID) and facial dysmorphism. Interestingly, a-CGH 180K has revealed a 92 kb deletion of a candidate gene KIAA1468 for West syndrome in a 3 year-old boy with severe ID and early infantile epileptic encephalopathy. Mutational screening for candidate gene KIAA1468 was performed in 35 patients with West syndrome. An intronic variant c.2761-7 T>C and a non synonymous maternally inherited variant c.3547 G>A with unknown clinical significance were identified. By using 1M high-resolution a-CGH approach in 45 patients presenting moderate to severe idiopathic ID, only one causal CNV was identified, a 28.37 kb intragenic ZEB2 deletion. Our study has confirmed the low frequency of intragenic deletion/duplication with the detection of only one chromosomal aberration (1/45). In conclusion, providing that the high frequency of intragenic point mutation, we also stressed the application of next-generation sequencing technology with 45-55% diagnostic yield in patients with idiopathic severe ID in case of no apparent CNV(s) on high-resolution a-CGH

Contexte : La tentative de suicide (TS) concerne 8 à 10 % des adolescents et la récidive précoce 14 à 20% des adolescents. La TS peut avoir des répercussions à long terme chez les adolescents, tant au niveau scolaire/professionnel, qu’au niveau affectif et psychique. Objectifs : 1) Décrire le devenir psychosocial des suicidants et le poids de la récidive sur ce devenir, 2) étudier l’impact du fait de ne plus être joignable par l’équipe de soins 1 an après la TS et 3) étudier les modalités de communication, le soutien social et la santé perçue des jeunes suicidants. Méthode : 1) 309 sujets ont été inclus avec une évaluation au moment du geste et à 10 ans, 2) étude de l’association du fait de ne plus être joignable par l’équipe de soins avec la récidive suicidaire chez 249 patients, 3) modalité d’utilisation des moyens de communication, perception du soutien social et santé perçue de 58 adolescents suicidants. Résultats : Devenus adultes, les jeunes suicidants ont un devenir psychosocial altéré, d’autant plus lorsqu’ils avaient récidivé durant l’année suivant le geste d’inclusion. Le fait de ne plus être joignable par les soignants un an après la TS d’inclusion majore le risque de récidive suicidaire dans les 10 ans. Chez les suicidants, l’utilisation des SMS est privilégiée pour « rester en lien » avec les proches ; soutien social et santé perçue sont évalués de manière moins positive que chez leurs pairs. Perspectives : Dans un but de prévention de la récidive, nous avons développé un dispositif de veille s’appuyant sur l’envoi de SMS qui sera évalué dans un essai randomisé contrôlé. / Background: Suicide attempt (SA) concerns 8% to 10% of adolescents and SA recurrence within the year 14% to 20% of adolescents. SA of young patients may have implications over the long term on an academic/professional level, as well as on an affective and psychic level. Objectives: 1) To describe psychosocial outcomes of SAers and the weight of recurrence on these outcomes, 2) to study the impact of losing contact with caregivers during the year following SA, and 3) to study how young SAers use means of communication, and perceive social support they receive and their health-related quality of life. Methods: Three researches were carried out on adolescent SAers. 1) 309 SAers were evaluated at time of SA and 10 years after SA, 2) study of the correlation between a loss of contact with caregivers and SA recurrence occurring between 1 to 10 years after the initial SA of 249 young patients, 3) how 58 SAers use means of communication, and perceive social support they receive and their health-related quality of life. Results: As an adult, the psychosocial situation of young SAers is impaired, especially for those who have a recurrence of SA during the year after index SA. The risk of recurrence increases in the ten years following index SA for early SAers, and in the year following index SA when contact has been lost with caregivers. SAers preferentially use SMS to “keep in touch” with relatives and they assess on a less positive note than peers their social support and health-related quality of life. Perspectives: We developed a monitoring device based on SMS sending in order to prevent SA recurrence which will be assessed through a randomized controlled clinical trial.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une pathologie psychiatrique neurodéveloppementale dont les premiers signes apparaissent dès l’enfance et persistent tout au long de la vie. Leur étiologie complexe reste encore très mal connue et les données actuelles n’ont pas permis à ce jour de développer des traitements curatifs.L’objectif de cette thèse était d’identifier les réseaux neuronaux impliqués dans les symptômes moteurs afin de proposer une nouvelle piste diagnostique et d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ciblant ces réseaux. Nous avons donc exploré par une approche neuroanatomique, les régions contribuant au contrôle moteur : le cervelet, la substance noire pars compacta, le striatum et le cortex moteur. Cette étude a été réalisée sur deux modèles murins environnementaux liés à une exposition in utero soit à une molécule pharmacologique utilisée comme traitement antiépileptique : l’acide valproïque, soit à un agent pathogène mimant une infection virale : l’acide polyinosinique:polycytidylique. Nos résultats indiquent des pertes neuronales restrictives dans le cervelet et dans le cortex moteur qui dépendent du sexe des animaux et du modèle. Ils reflètent alors l’hétérogénéité retrouvée chez les patients selon les syndromes ainsi que les différences entre les hommes et les femmes. Nous avons également montré que cette perte neuronale pouvait être liée à la fois aux déficits moteurs et sociaux. Ainsi, ces régions cérébrales pourraient servir de cible thérapeutique pour pallier à ces symptômes des TSA. / Autism spectrum disorders (ASD) are psychiatric and neurodevelopmental disabilities that begins early in childhood and lasts throughout a person's life. The complex etiology is currently unknown and does not allow to develop new therapeutical strategies. The aim of this thesis was to identify the neuronal network involved in motor symptoms and propose new diagnostic tools and new therapeutical approaches focusing this linkage. We anatomically investigated the different regions responsible for motor control: the cerebellum, the substantia nigra pars compacta, the striatum and the motor cortex. This study has been performed using two environmental mouse models, prenatally exposed to either an anticonvulsant drug: the valproic acid, either an immunostimulant mimicking a viral infection: the polyinosinic:polycytidylic acid.Our results have indicated restricted neuronal losses in the cerebellum and in the motor cortex, which were model- and sex-dependent. These data also point out the heterogeneity found according to the different syndromes and the sex ratio in patients. Furthermore, we have also shown that the neuronal loss could be associated to as well the motor and the social deficits. Interestingly, these brain regions could be used as therapeutical target to reverse both ASD symptoms.

L’objectif de ce travail est d’évaluer le développement des compétences sociales chez les enfants avec TSA d’âge préscolaire. 19 enfants (âge moyen au début de l’étude = 52,44 mois ; écart-type = 10,07) scolarisés en Unités d’Enseignement en Maternelle ont été suivis pendant 10 mois. En référence au modèle de Yeates et collaborateurs (2007), les compétences sociales sont appréhendées selon 2 composantes parmi 3, le traitement de l’information sociale et les comportements d’interaction sociale. Le traitement de l’information sociale est évalué au moyen de l’exploration visuelle de scènes sociales dans un paradigme d’eye-tracking. Les comportements d’interaction sociale sont observés en situation écologique, en milieu scolaire. De façon attendue, les principaux résultats montrent que la sévérité des troubles et le niveau socio-communicatif au début de l’étude des enfants influencent le développement de leurs compétences sociales dans ces deux composantes. Toutefois, ceci est à moduler en fonction du contexte. Les patterns d’exploration des scènes sociales sont relativement stables au cours de l’année scolaire. En revanche, des progrès sont notables au niveau des comportements sociaux en classe. De plus, des liens peuvent être faits entre le développement du traitement de l’information sociale et des comportements d’interaction sociale en classe. L’analyse des profils individuels démontre une variété de trajectoires individuelles de développement des compétences sociales pouvant être mise en lien avec les profils cliniques des enfants. / The purpose of this work is to assess the development of social skills in preschool childrenwith ASD. 19 children (mean age at baseline = 52.44 months, SD = 10.07) enrolled in Kindergarten special schools were followed for 10 months. Based on the model of Yeates et al. (2007), social skills are apprehended according to two of three components, the social information processing and the social interaction behaviors. The social information processing is evaluated by the visual exploration of social scenes in an eye-tracking paradigm. The social interaction behaviors are observed in ecological situation at school. Expectedly, the main results show that the severity of the disorders and the socio-communicative level at the beginning of the study influence the development of children’s social skills in these two components. However, this need to be modulated according to the context. Patterns of social scenes exploration are relatively stable during the school year. On the other hand, a progress is notable in terms of social behavior in the classroom. In addition, links can be made between the development of social information processing and social interaction behaviors in the classroom. The analysis of individual profiles demonstrates a variety of individual social skills development trajectories that can be linked to the clinical profiles of children.