L'objectif de cette thèse est de développer la théorie du contrôle stochastique et ses applications en dynamique des populations. D'un point de vue théorique, nous présentons l'étude de problèmes de contrôle stochastique à horizon fini sur des processus de diffusion, de branchement non linéaire et de branchement-diffusion. Dans chacun des cas, nous raisonnons par la méthode de la programmation dynamique en veillant à démontrer soigneusement un argument de conditionnement analogue à la propriété de Markov forte pour les processus contrôlés. Le principe de la programmation dynamique nous permet alors de prouver que la fonction valeur est solution (régulière ou de viscosité) de l'équation de Hamilton-Jacobi-Bellman correspondante. Dans le cas régulier, nous identifions également un contrôle optimal markovien par un théorème de vérification. Du point de vue des applications, nous nous intéressons à la modélisation mathématique du cancer et de ses stratégies thérapeutiques. Plus précisément, nous construisons un modèle hybride de croissance de tumeur qui rend compte du rôle fondamental de l'acidité dans l'évolution de la maladie. Les cibles de la thérapie apparaissent explicitement comme paramètres du modèle afin de pouvoir l'utiliser comme support d'évaluation de stratégies thérapeutiques. / The main objective of this thesis is to develop stochastic control theory and applications to population dynamics. From a theoritical point of view, we study finite horizon stochastic control problems on diffusion processes, nonlinear branching processes and branching diffusion processes. In each case we establish a dynamic programmic principle by carefully proving a conditioning argument similar to the strong Markov property for controlled processes. Then we deduce that the value function is a (viscosity or regular) solution of the associated Hamilton-Jacobi-Bellman equation. In the regular case, we further identify an optimal control in the class of markovian strategies thanks to a verification theorem. From a pratical point of view, we are interested in mathematical modelling of cancer growth and treatment. More precisely, we build a hybrid model of tumor growth taking into account the essential role of acidity. Therapeutic targets appear explicitly as model parameters in order to be able to evaluate treatment strategies.

La production de synthons aromatiques fluorés, utilisés comme intermédiaires dans la synthèse de molécules à visée thérapeutique et phytosanitaire, connaît un essor considérable ces dernières années. Par ailleurs, peu de réactions de fluoration catalytique en phase gaz par échange Cl/F sont développées pour la préparation de ces composés. Celles-ci sont pourtant plus économiques et plus respectueuses de l’environnement que les procédés en chimie organique classique.La faisabilité de cette réaction a été mise en évidence pour la fluoration de la 2-chloropyridine (molécule modèle simple) en 2-fluoropyridine, en présence d’un catalyseur solide (fluorure métallique) et d’HF à 300°C. Différents fluorures métalliques (LaF3, MgF2, SrF2, CaF2, BaF2, Ba1-xLaxF2+x, AlF3, Cr2O3 fluoré) de surfaces spécifiques significatives sous HF et de propriétés acides variables, ont tout d’abord été préparés. A partir des mesures d’activités sur la fluoration de la 2-chloropyridine, une corrélation entre la force d’acidité de Lewis des matériaux et leurs performances catalytiques a été établie et un mécanisme réactionnel a été proposé. L’échange Cl/F est favorisé par des matériaux de force d’acidité faible, tels que ceux qui contiennent du baryum.Enfin cette réaction a été généralisée à la fluoration d’autres chloropyridines substituées pour déterminer la réactivité selon la position de l’atome de chlore sur le cycle pyridinique et l’influence de groupements électro attracteurs (-Cl, -CF3). Les positions en ortho de l’atome d’azote sont toujours les plus réactives. Alors que les positions méta ne sont pas réactives, il est possible d’activer la position para dans des conditions plus drastiques. / The production of fluorinated aromatic synthons, used as building-blocks for the synthesis of more elaborated molecules for therapeutic and phytosanitary goals, has been increased since past years. Besides, only few catalytic fluorination reactions by Cl/F exchange in gas phase are developed for the preparation of these synthons. However, these reactions are cheaper and more environmentally friendly than conventional organic chemistry processes.The feasibility of this reaction was established in this work for the fluorination of 2-chloropyridine (as a simple model molecule) into 2-fluoropyridine, with a solid catalyst (metal fluoride) and HF at 300°C. Various metal fluorides (LaF3, MgF2, SrF2, CaF2, BaF2, Ba1-xLaxF2+x, AlF3, fluorinated Cr2O3) with significant specific surface areas under HF atmosphere and tunable acid properties, was firstly prepared. The catalytic test carried out on 2-chloropyridine allow us to point out a correlation between strength of Lewis acidity of catalysts and their catalytic performances and to propose a reaction mechanism. Cl/F exchange is promoted by catalysts with weak strength of acidity and particularly those containing barium.Eventually, the reaction was generalized to the fluorination of other substituted chloropyridines in order to determine the reactivity according to the position of the chlorine atom on the pyridine ring and the influence of electron withdrawing groups (-Cl, -CF3). Ortho positions are always the most reactive. Whereas meta positions remain completely inactive, it is possible to activate the para position under more drastic conditions.

Ce travail porte sur l’étude du comportement d’un acier inoxydable (matériau passivable) en situation de tribocorrosion. L’accent a été mis sur l’effet de synergie existant entre la sollicitation mécanique et l’électrochimie du milieu, conduisant à une usure significative. Dans un premier temps, une méthodologie a été mise en place, sur une microstructure ferritique, pour quantifier cette synergie et ses deux composantes que sont l’électrochimie accélérée par l’usure (E.A.U.) et l’usure accélérée par l’électrochimie (U.A.E.). La première représente la dissolution du matériau consécutive à l’action mécanique du pion sur la surface. La seconde rend compte des modifications des propriétés mécaniques de la surface induites par l’électrochimie. Les paramètres de la sollicitation mécanique étant tout d’abord fixés, l’évolution des composantes de l’effet de synergie a été étudiée en fonction du caractère oxydant d’un milieu acide, modifié à l’aide d’un potentiostat. Un minimum d’usure, déterminé sous polarisation cathodique est considéré comme l’usure mécanique de référence. Dans le domaine passif, pour des potentiels passifs croissants, l’U.A.E. diminue suite à un épaississement de la partie oxyde du film passif, renforçant les propriétés mécaniques de la surface. A l’inverse, l’augmentation de l’E.A.U. s’explique par une intensité supérieure des réactions d’oxydation sur la surface mise à nu au cours du frottement. Ceci conduit à une usure maximale pour un potentiel passif intermédiaire. L’évolution des composantes de l’effet de synergie a ensuite été investiguée en potentiel libre sous les influences croisées de l’acidité du milieu et du temps de latence. L’E.A.U. augmente avec l’acidité en lien avec une dissolution plus prononcée mais diminue pour un temps de latence plus court suite à la diminution du couplage galvanique entre la trace d’usure partiellement repassivée et la zone cathodique. La diminution du temps de latence limite la maturation du film passif. En milieu acide, l’U.A.E. ne diminue pas car le film passif, majoritairement constitué d’oxyde, conserve son caractère abrasif. A l’inverse en milieu neutre, la proportion d’hydroxyde étant alors majoritaire, l’U.A.E. diminue. Dans un second temps, l’influence de la microstructure sur le comportement à la tribocorrosion a été mise en évidence en fonction des paramètres étudiés précédemment. Après traitement thermique, l’acier inoxydable présente une microstructure ferrito martensitique. En considérant l’usure totale, l’effet de la microstructure apparait négligeable sur la tenue à la tribocorrosion en potentiel libre, dans les conditions étudiées. Le biphasage est par contre bénéfique lorsque le frottement se déroule sous potentiels cathodiques ou passifs grâce à un transfert d’effort de la martensite à la ferrite sous-jacente. De même, l’effet délétère du film passif sur les propriétés mécaniques de la surface est réduit lorsque la microstructure comporte une phase dure (U.A.E.). / This study deals with the behaviour of a stainless steel (passive material) undergoing tribocorrosion. Focus has been put on the synergistic effect existing between mechanical action and medium electrochemistry, leading to significant wear. In a first step, a methodology has been set up, on a ferritic microstructure, to quantify this synergy as well as its two compounds that are the wear-accelerated electrochemistry (W.A.E.) electrochemistry-accelerated wear (E.A.W.). The former stands for the material dissolution following the mechanical action of the pin on the surface. The latter accounts for the modifications of the surface mechanical properties induced by electrochemistry. The parameters of the mechanical action being set, the evolution of the synergistic effect compounds has been studied as a function of the oxidizing feature of an acidic medium, modified by using a potentiostat. A minimum of wear, determined under cathodic polarisation is considered as the reference mechanical wear. In the passive domain, for higher passive potentials, E.A.W. decreases due to the thickening of the oxide part of the passive film, enhancing the mechanical properties of the surface. On the contrary, the W.A.E. increase is explained by more intense oxidising reactions occurring on the bare material revealed to the electrolyte by sliding. This leads to a maximum wear obtained at an intermediate passive potential. The evolution of the synergistic effect compounds has then been investigated under free potential condition with crossed influences of the medium acidity and the latency period. The more acidic the medium, the greater the W.A.E. because dissolution is enhanced. However, it decreases with a shorter latency period because of a weaker galvanic coupling between the partially repassivated wear track and the cathodic surface. The latency period decrease limits the passive film maturation. In acidic medium, E.A.W. does not decrease because the passive film, mainly composed of oxide, keeps its abrasive feature. To the opposite, in neutral medium, the hydroxide proportion being majority, E.A.W. decreases. In a second step, the microstructure influence on the tribocorrosion behaviour has been evidenced as a function of the previously studied parameters. After a thermal treatment, the stainless steel shows a ferrite-martensite microstructure. Considering global wear, the microstructure effect appears to be negligible on the tribocorrosion resistance in free potential situation, under the studied conditions. On the contrary, a two-phase microstructure is beneficial when sliding is performed under cathodic or passive potentials thanks to a mechanical transfer occurring from the martensite to the underlying ferrite. Moreover, the detrimental effect of the passive film on the surface mechanical properties is reduced when the microstructure involves an hard phase (E.A.W.).

Il s'agissait dans ce travail de préparer différentes variétés cristallines d'hydroxyfluorures d'aluminium présentant des tailles nanométrique en vue d'application en catalyse. Pour ce faire une méthode solvothermale assistée par chauffage micro-ondes a été utilisée. La variation des paramètres de synthèse telle que la nature du précurseur cationique, le taux HF/Al ou encore l'utilisation de solvants organiques a permis la préparation de diverses formes cristallines présentant une pureté phasique et un aspect divisé. Trois matériaux ont ainsi été obtenus avec des structures dérivés du pyrochlore (Fd-3m), des bronzes de tungstène hexagonaux (Cmcm) et de type ReO3 (Pm-3m). L'utilisation de nombreuses techniques de caractérisations (DRX, RMN à l'état solide des noyaux 27Al, 19F et 1H, microscopie électronique, mesure de surface spécifique et spectroscopie infra-rouge) ont permis une analyse détaillée des solides préparés. L'impact structural des groupements OH sur la forme cristalline stabilisée a été mise en avant dans le cas du pyrochlore AlF1.7(OH)1.3 et de la forme HTB AlF2.6(OH)0.4. Dans le troisième composé, la stabilisation de molécule d'eau comme ligand a permis l'obtention du premier composé lacunaire dans la famille des fluorures d'aluminium. Ce dernier présente la formule générale suivante Al0.82-0.18F2.46(H2O)0.54. Le traitement d'un gel d'alkoxyfluorures d'aluminium par micro-ondes puis sous fluor gazeux a permis d'obtenir un matériau possédant une très grande surface spécifique (330 m2.g-1). L'étude des propriétés acides de ces matériaux par adsorption de molécules sondes détectées par FTIR a révélé une large gamme d'acidité de Lewis et de Brønsted. Finalement, l'influence de la surface spécifique sur le nombre de sites de Lewis forts a été mise en avant.

Dans le but d'étudier l'impact de la taille et de la morphologie de cristaux zéolitiques sur les propriétés texturales, chimiques et diffusionnelles, une série de zéolithe beta a été étudiée.L'augmentation logique des surfaces et des volumes poreux avec la diminution de la taille des cristaux est constatée. En outre, cela implique également une baisse de l'acidité globale ainsi que de la force des sites. Toutefois, la compréhension de l'acidité complexe de ces matériaux nécessite des techniques poussées de caractérisation.L'adsorption de molécules sondes (pyridine, CO, éthylène) suivie par infrarouge ainsi que la thermodésorption d'ammoniac ont été corrélées à des réactions modèles de transformation de l'éthanol et de craquage du n-hexane. Lors de celui-ci, la morphologie des cristaux a peu d'influence et les performances sont dictées par les sites de Brønsted. La présence d'aluminiums extra-réseaux permet d'exalter la force acide des sites protoniques. Avec la transformation de l'éthanol, de meilleures activités et stabilités sont observées dans le cas de zéolithes hiérarchisées.L'étude de la diffusion par chromatographie en phase gaz à flux inversées (RF-IGC) a permis de montrer que, si les coefficients de diffusion augmentent à l'opposé de la taille des cristaux, la porosité secondaire réduit le chemin diffusionnel. De plus, les sites faibles majoritairement présents sur les matériaux hiérarchisés facilitent la désorption des molécules et sont impliqués dans les interactions latérales mesurées par RF-IGC.Ce travail apporte donc des éléments de réponse à la stabilité et aux comportements catalytiques complexes observés sur la zéolithe beta. / In order to study the impact of the size and morphology of zeolite crystals on the textural, chemical and diffusion properties, a series of beta zeolites was studied.The logical increase of the porous surfaces and volumes with the decrease in crystal size is observed. In addition, this also implies a decrease in the overall acidity as well as strength of the adsorption sites. However, understanding the complex acidity of these materials requires advanced characterization techniques.The adsorption of probe molecules (pyridine, CO, ethylene) followed by infrared as well as ammonia thermodesorption were correlated to model reactions of ethanol conversion and n-hexane cracking. In this case, the morphology of the crystals has little influence and performance is mainly dictated by the Brønsted sites. The presence of extra-framework aluminums makes it possible to exalt the acid strength of the protonic sites. With the transformation of ethanol, better activities and stabilities are observed in the case of hierarchical zeolites.The study of diffusion by the reversed-flow gas chromatography (RF-IGC) showed that if the diffusion coefficients increase as opposed to crystal size, the secondary porosity reduces the diffusion path. Moreover, the weak sites predominantly present on the hierarchized materials facilitate the desorption of the molecules and are involved in the lateral interactions measured by RF-IGC.This work thus provides elements of response to the stability and the complex catalytic behaviors observed on the beta zeolite.

Les effets du changement climatique ont d’ores et déjà été observés sur la vigne : avancement des stades de développement, augmentation des teneurs en alcool des vins, baisse excessive de leur acidité. Une des voies d’adaptation possible de la viticulture est la création de nouvelles variétés. J’ai caractérisé la variabilité phénotypique de 120 descendants de croisements entre Riesling (RI) et Gewurztraminer (GW) pour (1) les stades de développement, décrits à l’aide de sommes de températures (2) la capacité à accumuler des sucres dans les raisins (3) les paramètres de l’acidité des raisins. L’utilisation de marqueurs moléculaires sur l’ADN a permis de mettre en évidence des relations entre données génétiques et phénotypiques pour tous les caractères étudiés (QTLs ou Quantitative trait loci). La principale conclusion est que la variabilité génétique pour les paramètres de l’acidité des raisins est la voie à valoriser en priorité pour l’adaptation de la vigne au changement climatique. / The effects of climate change have already been observed on the grapevine : advance of phenological stages, increase in the alcohol content of the wines, excessive decrease of their acidity. Breeding new varieties is one of the possible means of adaptation. I have characterized the phenotypic variability of 120 genotypes, offspring from crossings between Riesling (RI) and Gewurztraminer (GW)for (1) the developmental stages, described with heat sums (2) the ability to accumulate sugars in the berries (3) the parameters for acidity. The use of DNA molecular markers allowed the detection of quantitative trait loci (QTLs) for all the traits studied. The main conclusion is that the genetic variability for the parameters determining the acidity of the berries is the most promising for the adaptation of grapevine cultivation to climate change.

Cette étude a consisté au développement et à l’utilisation de fonctions chimiques clivables en milieux biologiques. Dans le domaine de la protéomique chimique, ce travail a abouti à la conception d’une sonde d’enrichissement clivable en conditions non-dénaturantes. Appliquée à l’étude de topoisomérases, cette sonde a permis l’extraction et l’analyse de complexes fonctionnels A2B2 de gyrase. Dans un second temps, un nouveau concept de quencheur chimiquement désactivable a étéintroduit. Incorporé dans une sonde pro-fluorescente de type FRET, ce type de quencheur permet notamment de visualiser la présence de sondes non-activées dans des cellules. Enfin, une méthode a été développée pour permettre l’évaluation de la labilité d’une liaison chimique en milieux biologiques natifs. Basée sur l’utilisation de sondes pro-fluorescentes, cette méthodologie a plus particulièrement été appliquée à l’étude de la bio-labilité de groupements acido-labiles. / The general main topic of this work was the use and the development of cleavable linkers in biological systems. This study led to the design of a cleavable enrichment probe in non-denaturing conditions for chemical proteomic applications. In a topoisomerase analysis, this probe allowed the extraction and analysis of a functional DNA gyrase A2B2 complex. For fluorescence imaging, a new concept of chemically deactivatable quencher was introduced. This quencher was used to revealinactivated FRET-based probe in cell experiments. Finally, a methodology based on biolability measurements of acid-sensitive molecules was developed for the evaluation of chemical bond lability in native biological environments. This work was focused on biolability measurements of acidsensitive molecules.

Une étude conjointe du CEA et d'AREVA la Hague a montré qu'une des voies d'amélioration majeure des usines de traitement/recyclage du combustible nucléaire usagé, actuelles et futures, concerné le domaine de l'analyse. En effet, le suivi et le pilotage des procédés déployés dans ces usines nécessitent de nombreuses analyses générant de grandes quantités d'effluents radioactifs. Réduire les volumes mis en jeu lors de ces analyses permettrait donc de réduire la nocivité des échantillons et des effluents et donc d'accroitre la sureté pour le personnel et de réduire l'impact sur l'environnement et le coût de fonctionnement des usines. Parmi toutes les analyses effectuées, la mesure d'acidité libre est la plus fréquente, car c'est un paramètre indispensable pour pouvoir piloter correctement le procédé. C'est pourquoi, ces travaux de thèse ont abouti à l'amélioration de la méthode de mesure via une réduction d'échelle de l'analyse et une automatisation du protocole de mesure. Deux voies ont été étudiées : - le titrage par injection séquentielle (SIA), qui est un dispositif de 25 L de volume et qui par rapport à la méthode d'analyse de référence, réduit 1000 fois le volume d'échantillon nécessaire à l'analyse, 8 fois le temps d'analyse et 40 fois le volume d'effluents générés. - le titrage ballist-mix emploie un dispositif microfluidique qui, après intégration et réduction des composants, peut atteindre un volume de 25 mL et offre des performances analytiques comparables à celles obtenues en SIA. La méthode par SIA a été validée sur des solutions chargées en uranium alors que la technologie utilisée pour développer les titrages ballist-mix est en cours de validation. Cependant le principe opératoire du titrage ballist-mix est plus avantageux puisqu'il simplifie le travail de développement analytique du fait de la possibilité de simuler en avance les phénomènes physicochimiques ayant lieu lors du titrage / A joint study between the CEA and Areva La Hague has shown that chemical analysis is a crucial parameter for achieving a better performance in present and future spent nuclear fuel reprocessing plants. In fact, each plant’s process monitoring and control require a significant amount of laboratory analysis leading in overall to a considerable amount of nuclear waste. Hence, reducing the sample’s required volume for analysis would reduce its toxicity and subsequent waste, therefore increasing personnel safety, decreasing the environmental impact and the plant’s operation cost. Among the process control analytical workload, the free acidity measurement has been identified as a key analysis due to its measurement frequency. For this reason, the main objective of this research has been focused in the improvement of a reference method for free acidity measurement. The following work has been divided in two main studies seeking for the reduction of the sample volume and the automation of the analytical method protocol: - Sequential Injection Analysis (SIA) titration, whose application requires the employment of a device occupying a 25 L space, and which reduces 1000 fold the sample volume per analysis, 8 times the analysis time and 40 fold the amount of waste generated when compared to the reference analytical method. - Ballist-mix titration, whose analytical performance is equivalent to the SIA titration, but whose implementation is done inside a microfluidic device occupying a volume as low as 25 mL after integration of all of the elements needed for analysis. At the present time, the SIA titration has been validated using nitric acid samples containing uranyl cations, whereas the ballist-mix titration is being validated with the same sample conditions. However, this last analytical technique features a simplified operating principle which allows the user to shorten the analytical development process by opening the possibility to simulate the process before any experimentation

Les glioblastomes sont des tumeurs primaires du cerveau les plus malignes. L’identification des cellules souches cancéreuses de glioblastome (CSGs) a transformé notre vision globale des glioblastomes en révélant une hiérarchie cellulaire au sein de ces tumeurs. Les CSGs sont douées de propriétés d’auto-renouvellement, de différenciation et peuvent entrer en quiescence. Elles sont considérées comme les cellules entretenant les tumeurs, responsables de leur dissémination et des rechutes après traitement. La découverte des CSGs a conduit à un changement de paradigme dans le développement des thérapies anticancéreuses, avec la nécessité de cibler dans le traitement non seulement les cellules de la masse tumorale, mais aussi les CSGs. Un criblage différentiel de la chimiothèque Prestwick réalisé au laboratoire a permis d’identifier le bisacodyl comme une molécule présentant une cytotoxicité spécifique sur les CSGs en quiescence.Cette thèse présente un travail sur la caractérisation des CSGs, la compréhension du mode d’action du bisacodyl, ainsi que l’évaluation de son potentiel thérapeutique sur un modèle 3D in intro et des modèles in vivo. / Glioblastomas are the most malignant primary brain tumors. The identification of glioblastoma stemcells (GSCs) has transformed our comprehension of those tumors by revealing a hierarchical organization. GSCs can self-renew, differentiate and enter into a quiescent state. They are considered as cells which fuel and as the main culprits of tumor relapse. The discovery of GSCs triggered a change in paradigm for cancer therapy. Indeed to gain in efficacy, therapies need to target, not only the cells forming the bulk of the tumor, but also GSCs particularly resistant and endowed with a high tumorigenic potential. Chemical screening of the Prestwick chemical library in our laboratory, unveiled bisacodyl with a specific activity on quiescent GSCs.This thesis presents work on the characterization of GSCs, study of the mode of action of bisacodyl on GSCs, as well as a preclinical evaluation of bisacodyl on a 3D model in vitro and animal models in vivo.

Les glioblastomes (GBM) sont les formes les plus agressives de tumeurs gliales avec une survie médiane des patients traités n’excédant pas 2 ans. Ce mauvais pronostic est dû, entre autres, à l’hétérogénéité de ces tumeurs avec la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs) en prolifération ou quiescentes, particulièrement résistantes aux traitements conventionnels. Cibler ces cellules au sein du microenvironment tumoral hypoxique et acides fait donc partie des thérapies d’avenir des GBMs. Le laxatif bisacodyl a été identifié par criblage de la chimiothèque Prestwick comme un composé induisant la mort par nécrose des CSCs de glioblastome (GSCs en prolifération et en quiescence), uniquement dans des conditions de faible acidité retrouvées également au sein des tumeurs. Une activité antitumorale in vivo a également été démontrée pour ce composé. Cette thèse présente l’identification du mode d’action du bisacodyl dans les GSCs. Celui-ci implique la serine/thréonine kinase WNK1 et ses partenaires, les kinases Akt et SGK1 et des co-transporteurs Na+/HCO3- NBC. Nos résultats ont également révélé un rôle de WNK1 dans la physiopathologie des GSCs. / Glioblastoma (GBM), the most aggressive glial tumor, is currently incurable with a very short-term patient survival (< 2 years). The heterogeneity of GBM and the presence of highly resistant proliferating and quiescent cancer stem-like cells (CSCs), is largely responsible for poor prognosis in this disease. Thus, new approaches targeting glioblastoma CSCs (GSCs), within the acidic/hypoxic tumor microenvironment, are promising strategies for treating GBM. The laxative bisacodyl was identified in a high throughput screening of the Prestwick chemical library as a compound inducing necrotic cell death in proliferating and quiescent GSCs only in acidic microenvironments similar to those found in tumors. Bisacodyl was further shown to induce tumor shrinking and to increase survival in in vivo GBM models. In this thesis work, we identify bisacodyl’s mechanism of action in GSCs. This mechanism involves the serine/threonine kinase WNK1 and its signaling partners including protein kinases Akt and SGK1 and NBC Na+/HCO3- cotransporters. Our data also highlight a previously unknown role of WNK1 in GSC physiopathology.