Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-06-01T13:56:25Z No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-02T12:58:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-02T12:58:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) Previous issue date: 2012-08-28 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A mitoxantrona é um agente antineoplásico da família das antracenodionas, capaz de reduzir o número de células T, suprimir a imunidade humoral e in vivo ativar células T supressoras. A Esclerose Múltipla (EM) afeta mais de um milhão de pessoas em todo o mundo, caracterizando-se por ser uma doença inflamatória crônica desmielinizante do sistema nervoso central, de natureza auto-imune, sendo, na maioria dos casos, grave e incapacitante. Além disso, a terapêutica atual para a EM freqüentemente tem efeitos insatisfatórios, mostrando-se ainda ineficaz em relação à sua cura e total recuperação dos pacientes em fase avançada. A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que afeta cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, os medicamentos disponíveis para o tratamento da asma apenas controlam da doença e apresentam efeitos colaterais sistêmicos que, em geral, são observados com a utilização de doses elevadas por tempo prolongado. Dentro deste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar o efeito de uma série de derivados antraquinônicos análogos da mitoxantrona na modulação da resposta in vitro de macrófagos murinos ativados com lipopolissacarídeo e IFN-g, e verificar a ação na modulação da resposta imune in vivo no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) e de alergia pulmonar (AP). Na etapa in vitro foi avaliada a citotoxicidade dos compostos e nos sobrenadantes da cultura foram quantificados os níveis de óxido nítrico. Na etapa in vivo foi investigado o uso do derivado O,O’-di-(3’-iodopropil)-1,4-dihidroxiantraquinona (CS56) na evolução da EAE induzida em camundongos C57Bl/6 através da aplicação do MOG35–55, e na modulação da AP e da exacerbação por vírus da AP, induzidas em camundongos BALB/c por inalação de alérgenos da poeira. Os resultados obtidos demonstraram que as modificações estruturais realizadas nos derivados antraquinônicos originaram análogos menos citotóxicos, com elevada capacidade de inibir a concentração de NO. Os dados obtidos in vivo indicam que o tratamento da EAE com o CS56 melhora o escore clínico da doença e isto pode ser correlacionado com uma redução na liberação de citocinas inflamatórias e quimiocinas envolvidas no aumento de células no sistema nervoso central. Os resultados obtidos do modelo de AP demonstram que o tratamento com CS56 melhora o quadro respirátorio dos camundongos através da redução dos parâmetros da alergia pulmonar, como hiperresponsividade brônquica, hipersecreção de muco e infiltração de eosinófilos. Desta forma, os dados sugerem um papel imunomodulatório do derivado na EAE e na AP com potencial aplicabilidade terapeutica para a asma e a esclerose múltipla. / Mitoxantrone is an antineoplasic agent of the anthracenedione family, capable of reduce T cell numbers, suppress humoral immunity and in vivo activate suppressor T cells. Multiple Sclerosis (MS) affects about one million people worldwide, is characterized by an autoimmune chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, and, in most cases, severe and disabling. Moreover, the current therapy for MS has often unsatisfactory effects, being still ineffective in relation to its healing and full recovery of patients in advanced stages. Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways that affects approximately 300 million people worldwide. Currently, the treatment of asthma is intended to control the disease and the drugs used show systemic side effects that are generally observed with the use of high doses for long time. In this context, this study aimed to evaluate the effect of a series of anthraquinone derivatives, analogs of mitoxantrone, in the modulation of in vitro response of murine macrophages activated with lipopolysaccharide and IFN-g, and check the action in the modulation of the in vivo immune response of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and pulmonary allergy (PA). In the in vitro stage was evaluated the cytotoxicity of the compounds and the levels of nitric oxide produced. In the in vivo stage, the O,O’-bis-(3’-iodopropyl)-1,4-dihidroxyanthraquinone (CS56) derivative was investigated in the evolution of EAE induced in C57Bl/6 mice by applying MOG35-55, and in the modulation of PA and PA exacerbation by Rhinovirus, induced in BALB/c mice by inhalation of dust allergens. The results showed that the structural modifications performed on the anthraquinone derivatives produced less cytotoxic analogs with high ability to inhibit the NO concentration. The data obtained in vivo indicate that treatment of EAE with CS56 improves the clinical score of disease and this may be correlated with a reduction in the release of inflammatory cytokines and chemokines involved in the increase of cells in the central nervous system. The results of PA model demonstrate that treatment with CS56 improves respiratory mice by reducing the parameters of pulmonary allergy, such as bronchial hyperresponsiveness, mucus hypersecretion and infiltration of eosinophils. Thus, the data suggest an immunomodulatory role of the derivative in EAE and PA with potential therapeutic applicability for asthma and multiple sclerosis.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-06-28T14:19:17Z No. of bitstreams: 1 ligiamenezesdoamaral.pdf: 3800205 bytes, checksum: 768530ab59185b7fd01b5760e27f9e3d (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-13T15:48:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ligiamenezesdoamaral.pdf: 3800205 bytes, checksum: 768530ab59185b7fd01b5760e27f9e3d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-13T15:48:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ligiamenezesdoamaral.pdf: 3800205 bytes, checksum: 768530ab59185b7fd01b5760e27f9e3d (MD5) Previous issue date: 2012-12-18 / A asma é um problema de saúde pública que afeta indivíduos em todas as partes do mundo. Com prevalência variável, tem no Brasil uma de suas taxas mais elevadas. Acomete crianças e adolescentes, configurando-se como uma das principais doenças crônicas nesse período da vida. As limitações às atividades físicas impostas pelos sintomas da doença afetam a qualidade de vida de seus portadores. O objetivo do presente estudo foi avaliar a qualidade de vida de adolescentes asmáticos, descrever as condições de saúde e de tratamento desses pacientes e identificar os determinantes clínicos e sociais da doença. Para isso foi realizado um estudo epidemiológico de delineamento transversal, observacional, e de base ambulatorial em pacientes entre 12 e 18 anos de idade. A amostra foi constituída por 114 adolescentes com diagnóstico médico de asma atendidos no período de agosto de 2011 a agosto de 2012 no ambulatório de Pneumologia do Departamento de Saúde da Criança e do Adolescente da Secretaria Municipal de Saúde da Prefeitura de Juiz de Fora. O instrumento de coleta selecionado para a avaliação da qualidade de vida foi o Paediatric Asthma Quality of life Questionary (PAQLQ), também foram avaliadas variáveis clínicas tais como: gravidade e nível de controle da asma segundo critérios de Global Initiative for Asthma (GINA) e National Asthma Education and Prevention (NAEPP) e variáveis sociodemográficas. Os dados foram processados em um banco de dados criado por meio do software Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versão 15.0. Após o teste de normalidade Kolmogorov-Smirnov os valores médios da qualidade de vida foram comparados pelo teste ANOVA, foi considerado nível de significância de 5%. Ao se comparar as médias por domínios e global do PAQLQ, segundo variáveis potencialmente explicativas, foram identificadas médias significativamente menores em cada um dos domínios do PAQLQ, bem como no escore total, nos indivíduos com nível inadequado de controle da asma. O mesmo ocorreu naqueles classificados como portadores de formas mais graves da doença e obesos. Foram observadas também médias maiores no domínio emocional do PAQLQ nos adolescentes cujo cuidador apresentava maior escolaridade e médias mais elevadas em todos os domínios da qualidade de vida nos adolescentes que possuíam animal doméstico. O impacto negativo na qualidade de vida está diretamente relacionado ao controle inadequado da asma, indicado em especial pelos componentes subjetivos que compõem a classificação de controle da doença. Esses dados chamam a atenção para a necessidade de avaliação da qualidade de vida e do nível de controle da doença no acompanhamento de adolescentes asmáticos, bem como para necessidade também de aprimoramento e criação de políticas públicas e ações de saúde voltadas para a educação, adesão ao tratamento e adequado monitoramento para essa população, possibilitando aos adolescentes a aquisição de habilidades necessárias para o autocuidado e o manejo seguro da asma na transição para a sua vida adulta. / Asthma is a public health problem that affects people in all parts of the world. With variable prevalence, in Brazil the disease has one of its highest rates. It affects children and adolescents, constituting one of the major chronic diseases in this period of life. The limitations imposed by the symptoms of the disease on physical activities affect the quality of life of its sufferers. The aim of this study was to evaluate the quality of life for adolescents with asthma, and to describe the health and treatment conditions of these patients, identifying those that would be its clinical and social determinants. For this we conducted a cross-sectional, observational and epidemiological study on an outpatient basis of patients between 12 and 18 years old. The sample was composed of 114 adolescents with doctor-diagnosed asthma treated between August 2011 and August 2012 at the Pulmonology outpatient clinic of the Department for Child and Adolescent Health of the Health Department of the City of Juiz de Fora. The instrument selected for assessing the quality of life was the Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ), while we also assessed clinical variables, such as the severity and level of control of asthma, employing criteria of the Global Initiative for Asthma (GINA) and the National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP), and socio-demographic variables. The data were processed in a database created using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 15.0. After the Kolmogorov-Smirnov normality test, the average values for quality of life were compared through the ANOVA test with a level of significance of 5%. When comparing the averages for PAQLQ, both overall and per domain, according to potentially explanatory variables, significantly lower averages in each of the PAQLQ domains, and in the overall score, were identified in individuals with inadequate level of asthma control. The same occurred in those patients classified as having more severe forms of the disease and obese. We also observed higher averages in the PAQLQ’s emotional domain for adolescents whose caregiver had more education and higher averages for all quality of life domains for adolescents with pets. The negative impact on quality of life is directly related to the inadequate control of asthma, which is indicated by the subjective components that compose the classification of disease control. These data reveal the need for assessing the quality of life and level of disease control in the monitoring of asthmatic adolescents, as well as the need for improvement and creation of public policies and actions targeting the education, treatment adherence and appropriate monitoring of this population, enabling these adolescents to acquire the necessary skills for self-care and safe management of asthma in their transition to adult life.

Orientador: Taís de Souza Barbosa / Texto em inglês e português / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-25T06:55:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Amato_JulianaNeide_M.pdf: 1027609 bytes, checksum: 3cbd740a1aa393a89f3a3c9d7e1a944a (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Objetivo: Este estudo objetivou avaliar a presença de bruxismo do sono, maloclusões e disfunções orofaciais bem como os níveis salivares de cortisol e alfa-amilase em crianças asmáticas. Material e Métodos: A amostra consistiu de 108 crianças, de ambos os gêneros, com idade entre sete e nove anos, selecionados da Policlínica Santa Teresinha Doutor Antonio Haddad Dib (grupo com asma, n=53) e das escolas públicas (grupo controle, n=55), ambos do município de Piracicaba, SP, Brasil. O diagnóstico de bruxismo do sono foi confirmado pelo relato dos pais sobre ranger os dentes (pelo menos três vezes por semana) e pela presença de facetas de desgaste em incisivos e/ou molares permanentes. O Índice de Necessidade de Tratamento Ortodôntico ¿ Componente Dentário (IOTN-DHC) foi utilizado para avaliar a oclusão. As disfunções orofaciais foram avaliadas pela versão Brasileira do Nordic Orofacial Test-Screening (NOT-S). O cortisol salivar (?g/dl) e a alfa-amilase (U/ml) foram analisador por kit enzimaimunoensaio. Os dados foram expressos em "resposta ao acordar" (RA), calculada pela diferença entre os valores imediatamente ao acordar e 30 minutos após acordar, e "declínio diurno" (DD), calculado pela diferença entre os valores 30 minutos após acordar e antes de dormir. Os dados foram analisados utilizando os testes Shapiro Wilk/Kolmogorov-Smirnov, Qui-quadrado, teste t não pareado/Mann-Whitney e teste t pareado/Wilcoxon. Resultados: O bruxismo foi mais prevalente em crianças com asma do que controles (47,2% vs. 27,3%, p<0.05). Mais de metade das crianças com asma apresentaram gravidade intermitente (50,9%, p<0.001). O grupo com asma apresentou maiores escores do NOT-S total e entrevista do que o grupo controle (p<0.05). Sintomas de disfunções orais relacionados a (I) Função Sensorial e (IV) Mastigação e Deglutição foram mais frequentes em crianças com asma do que controles (p<0.05). A RA de cortisol salivar no final de semana foi significativamente maior no grupo com asma do que controles (p<0.05). No grupo controle, o DD de cortisol salivar foi significativamente maior em dia de semana do que no final de semana (p<0.05). Conclusões: A presença de asma em crianças esteve associada com sinais e sintomas de bruxismo do sono, percepção negativa das funções sensoriais, mastigação e deglutição e maior concentração de cortisol salivar no final de semana / Abstract: Objective: This study aimed to evaluate the presence sleep bruxism, malocclusions and orofacial dysfunctions as well as the salivary levels of cortisol and alpha-amylase in asthmatic children. Material and Methods: The sample consisted of 108 children of both genders in the age-range from seven to nine years, selected from Policlinic Santa Teresinha Doutor Antonio Haddad Dib (asthma group, n=53) and from public schools (control group, n=55), both of Piracicaba, SP, Brazil. Sleep bruxism diagnosis was confirmed by parental report of grinding sounds (at least three times a week) and the presence of shiny and polish facets on incisors and/or first permanent molars. The Index of Orthodontic Treatment Need ¿ Dental Health Component (IOTN-DHC) was used for occlusion evaluation. Orofacial dysfunctions were evaluated using the Brazilian Portuguese version of the Nordic Orofacial Test-Screening (NOT-S). Salivary cortisol (?g/dl) and alpha-amylase (U/ml) were assayed using enzyme immunoassay kit. These data were expressed as ``awakening response¿¿ (AR), calculated as the difference between levels immediately after awakening and 30 min after waking, and "diurnal decline" (DD), calculated as the difference between levels at 30 min after waking and at bedtime. Data were analyzed using Shapiro-Wilk/Kolmogorov-Smirnov, Chi-square, unpaired t test/Mann-Whitney and paired t/Wilcoxon tests. Results: Sleep bruxism was more prevalent in children with asthma than controls (47.2% vs. 27.3%, p<0.05). More than half of the asthmatic children had intermittent severity (50.9%, p<0.001). The asthma group had higher scores of NOT-S total and interview than control group (p<0.05). Symptoms of oral dysfunctions related to (I) Sensory Function and (IV) Chewing and Swallowing were more frequent in children with asthma than controls (p<0.05). Salivary cortisol AR on weekend was significantly higher for asthma group than controls (p<0.05). In control group, salivary cortisol DD was significantly higher on weekday than weekend (p<0.05). There were no significant differences in alpha-amylase values in and between groups. Conclusions: The presence of asthma in children was associated with signs and symptoms of sleep bruxism, negative perception of sensory, chewing and swallowing functions, and higher concentrations of salivary cortisol on weekend / Mestrado / Odontopediatria / Mestra em Odontologia

Orientadores: José Dirceu Ribeiro, Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T22:13:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Goncalves_EmiliadaSilva_M.pdf: 2675910 bytes, checksum: 6f50e6654757e970ee9c23e71274eff4 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Objetivo: Determinar e comparar a prevalência e fatores de risco para asma em escolares e adolescentes que nasceram com muito baixo peso(RNMBP), com e sem displasia broncopulmonar(DBP). Métodos: Estudo comparativo, observacional, de corte transversal com componente analítico. Aplicou-se aos pais, o questionário do International Study of Asthma and Allergies in Childhood(ISAAC) e aos sujeitos o teste cutâneo de hipersensibilidade imediata(TCHI). Resultados: De 366 RNMBP, nascidos entre 2000 a 2004, foram incluídos no estudo 54 crianças e adolescentes, 33 masculinos(61,1%)(9,9±0,92 anos). Não houve diferença estatística para peso de nascimento entre os gêneros(p=0,423). Caucasóides: 47/54(87%). A idade na avaliação (DBP: 9,5+085; sem DBP: 10,1+0,86 anos) e o peso de nascimento (DBP: 916,7±251,2; sem DBP: 1171,3±190,5gramas) foram menores no grupo com DBP quando comparado ao grupo sem DBP(p<0,05). A prevalência de asma entre os RNMBP foi 17/54(31,5%), sendo no grupo com DBP de 6/18(33,3%) (IC95%= 13,3-59,0) e no grupo sem DBP de 11/36(30,6%) (IC95%= 16,3-48,1). Não houve associação entre DBP e gravidade da asma e entre DBP e número de pneumonias(p>0,05). Nos fatores de risco para a asma, houve associação com o uso de cobertor de lã no primeiro ano de vida(p=0,026). O TCHI foi positivo em 13/17(76,5%) e 23/37(62,2%) nos grupos com e sem asma, respectivamente. Conclusão: Os RNMBP avaliados entre sete e 12 anos de idade, com e sem DBP, tiveram prevalência elevada de asma, porém sem diferença estatística entre os grupos. Os fatores de risco para asma não foram estatisticamente diferentes entre os grupos estudados / Abstract: Objective: To determine and compare the prevalence and risk factors for asthma in infants, children and adolescents born with very low birth weight(VLBW) with and without bronchopulmonary dysplasia(BPD) . Methods: comparative, observational, cross-sectional with an analytical component. Applied to caregivers, the questionnaire of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood(ISAAC) and for the subjects the immediate hypersensitivity skin test(HST). Results: Of 366 VLBW infants born between 2000 and 2004 were included in the study 54 children and adolescents, 33 male(61.1%)(9.9±0.92 years). There was no statistical difference in birth weight between genders(p=0.423). Caucasoid:47/54(87%). The age at evaluation(BPD:9.5+085, no DBP: 10.1+0.86 years) and birth weight (DBP: 916.7±251.2 ; no DBP: 1171.3±190.5grams) were lower in the BPD group compared to the group no BPD(p<0.05). The prevalence of asthma among VLBW infants was 17/54(31.5%), with the BPD group of 6/18(33.3%) (95%CI= 13.3 to 59.0) in the group without BPD 11/36 (30.6%)(95%CI= 16.3 to 48.1). There was no association between BPD and asthma severity and between BPD and number of pneumonia(p>0.05). In risk factors for asthma was associated with the use of woolen blanket in the first year of life(p=0.026). The skin prick test was positive in 13/17(76.5%) and 23/37(62.2%) in patients with and without asthma, respectively. Conclusions: VLBW infants evaluated between seven and 12 years old, with and without BPD, had higher prevalence of asthma, but without significant differences between groups. Risk factors for asthma were not statistically different between groups / Mestrado / Saude da Criança e do Adolescente / Mestra em Ciências

Orientador: Edson Antunes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T20:53:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andre_DianaMajolli_M.pdf: 1732006 bytes, checksum: b29eeed204f693e810f408917cd2340a (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Obesidade e asma são doenças de grande importância na saúde pública. Nos últimos 30 anos, a incidência de obesidade cresceu de forma dramática em todo o mundo enquanto que a prevalência de asma triplicou. Um número crescente de estudos clínicos e experimentais sugere a existência de uma associação entre a obesidade e asma. A obesidade é um fator de risco para asma, alterando esta doença para um fenótipo de difícil controle. Acredita-se que o estresse oxidativo associado à obesidade desempenha importante papel no desenvolvimento da asma. Estudo clínico mostrou uma correlação inversa entre a ingestão de polifenóis e incidência de asma. O resveratrol é um fitocomposto polifenólico capaz de reduzir a hiperreatividade das vias aéreas e o infiltrado eosinofílico, supostamente por ação antioxidante por meio da ativação da sirtuína 1 (SIRT 1) via fator de transcrição forkhead O (FOXO). O resveratrol é também capaz de ativar AMPK (proteína quinase ativada por AMP) e de inibir a fosfodiesterase do tipo 4 (PDE4), elevando os níveis de AMPc. Em vista disso, no presente estudo propomos estudar o efeito do tratamento do resveratrol na exarcebação da asma em camundongos obesos por indução de dieta hiperlipídica. Foram utilizamos camundongos C57BL/6 alimentados com dieta padrão (grupo controle) ou dieta hiperlipídica por 12 semanas para induzir obesidade (grupo obeso). Na 10ª. semana, os animais foram sensibilizados e desafiados com ovalbumina (OVA). A coleta do LBA e pulmão para análise histológicas foi realizada 48 h após o desafio com OVA. Camundongos obesos e controles foram tratados com resveratrol (100 mg/kg, gavage, 2 últimas semanas de dieta). Nossos resultados mostraram que o ganho ponderal, peso da gordura epididimal, níveis de glicose em jejum e taxa de desaparecimento de glicose (Kitt) foram significativamente maiores nos animais obesos em relação àqueles alimentados com dieta comercial padrão. O tratamento com resveratrol nos animais obesos promoveu reduções significativas do peso da gordura epididimal, dos níveis de glicose e do Kitt, não interferindo no peso corpóreo desses animais. O infiltrado pulmonar de células inflamatórias e eosinófilos dos camundongos obesos em resposta ao desafio com OVA foi 70% maior (P<0,05) do que nos animais controles. Contrariamente, no LBA dos animais obesos notamos número marcantemente menor de células inflamatórias totais e eosinófilos em relação aos controles. O tratamento com resveratrol preveniu de maneira significativa a elevação do infiltrado celular no parênquima pulmonar bem como a redução do número de células no LBA. Níveis elevados de TNF-? no LBA e de iNOS no tecido pulmonar foram encontrados no grupo obeso, sendo prevenidos pelo resveratrol. No tecido pulmonar de camundongos obesos, encontramos níveis menores de SOD e níveis maiores de espécies reativas de oxigênio (EROs), sendo ambos prevenidos pelo resveratrol. Os níveis de GSH total não foram modificados em nenhum grupo estudado. O resveratrol reduziu a expressão p47 phox e elevou a expressão da SOD-1 no pulmão de animais obesos. Em relação à AMPK, notamos que o resveratrol aumenta significativamente a expressão dessa enzima no pulmão dos obesos. Além disso, notamos redução da expressão da SIRT 1 a qual foi prevenida pelo resveratrol. Quanto à PDE-4, o resveratrol diminui a expressão da mesma tanto nos pulmões dos animais controle quanto obesos. No conjunto, sugerimos que o resveratrol ativa a AMPK em camundongos obesos, prevenindo a resistência à insulina e a exacerbação da resposta inflamatória pulmonar e produção de EROs. Ao corrigir a resistência à insulina nos camundongos obesos há aceleração do processo de resolução da inflamação pulmonar alérgica, possivelmente pela diminuição do estresse oxidativo em resposta à ativação de SIRT 1 / Abstract: Obesity and asthma are diseases of great importance in public health. Over the past 30 years, the incidence of obesity has grown dramatically around the world while the prevalence of asthma tripled. An increasing number of clinical and experimental studies suggest the existence of an association between obesity and asthma. Obesity is a risk factor for asthma, altering this disease to a phenotype difficult to control. It is believed that oxidative stress associated with obesity plays an important role in the development of asthma. Clinical study showed an inverse correlation between the intake of polyphenols and incidence of asthma. Resveratrol is a polyphenolic compound able to reduce airway hyperresponsiveness and eosinophilic infiltrate, supposedly by antioxidant action through activation of sirtuin 1 (SIRT 1) via forkhead transcription factor (FOXO). Resveratrol is also able to activate AMPK (AMP-activated protein kinase) and inhibit phosphodiesterase type 4 (PDE4) by increasing cAMP levels. In view of this, in this study we propose to study the effect of resveratrol in asthma exacerbation observed in sensitized obese-induced high fat diet mice. The study was conducted with C57BL / 6 mice fed with standard diet (control group) or high fat diet for 12 weeks to induce obesity (obese group). In 10th week, the animals were sensitized and challenged with ovalbumin (OVA). The collection of BALF and lung tissue for histological analysis was performed 48 h after OVA challenge. Obese and control mice were treated with resveratrol (100 mg / kg, oral gavage during the last 2 weeks of diet). Our results showed that the weight gain, weight of epididymal fat, fasting glucose levels and insulin tolerance test (Kitt) were significantly higher in obese animals compared to those fed a standard commercial diet. Treatment with resveratrol in obese animals reduced significantly the weight of epididymal fat, glucose levels and Kitt, no changes in body weight of these animals was observed. The lung infiltration of inflammatory cells and eosinophils of obese mice in response to challenge with OVA was 70% greater (P <0.05) than in control animals. In contrast, in BALF of obese animals noticed markedly lower number of total inflammatory cells and eosinophils compared to controls. The treatment with resveratrol significantly prevented the elevation of cellular infiltrate in pulmonary parenchyma as well as reducing the number of cells in BALF. Elevated levels of TNF-? in the BALF and iNOS in lung tissue observed in the obese group is prevented by resveratrol. In lung tissue of obese mice, we found lower levels of SOD and increased levels of reactive oxygen species (ROS), both prevented by resveratrol. The total GSH levels were not modified in any group studied. Resveratrol reduced the p47 phox expression and increased expression of SOD-1 in lung of obese animals. Regarding AMPK, we note that resveratrol significantly increases the expression of this enzyme in the lungs of obese mice. Furthermore, we noticed a reduction in expression of SIRT 1 which was prevented by resveratrol. As for the PDE 4, resveratrol decrease the expression in lungs of control and obese animals. Overall, we suggest that resveratrol activates AMPK in obese mice, preventing insulin resistance and exacerbation of pulmonary inflammatory response and ROS production. When correcting insulin resistance in obese mice accelerates the resolution of allergic airway inflammation, possibly by reducing oxidative stress in response to activation of SIRT 1 / Mestrado / Farmacologia / Mestra em Farmacologia

Orientador: Antonio de Azevedo Barros Filho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T22:35:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Braz_Marici1_M.pdf: 5610004 bytes, checksum: ccf81be266ed6292d767f54ce8fb14db (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A concepção de que os adolescentes raramente ficam doentes e o habito de justificar qualquer problema de saúde seja físico ou mental como "normal" ou característico desta etapa da vida tem limitado a atenção a saúde dos adolescentes e consequentemente as pesquisas nesta área. O controle das doenças infecto-contagiosas, das doenças respiratórias na infância, a maior sobrevida de neonatos extremos, a correção cirúrgica de cardiopatias congênitas, assim como as mudanças dos hábitos alimentares e de atividade física entre crianças e adolescentes podem estar aumentando a prevalência de doenças crônicas em adolescentes. O objetivo deste estudo transversal de base populacional foi estimar a prevalência de doenças crônicas diagnosticadas e de problemas de saúde referidos segundo variáveis demográficas e socioeconômicas e identificar as características demográficas e socioeconômicas dos adolescentes do município de Campinas. As informações de 929 adolescentes de 10 a 19 anos foram obtidas por meio de entrevistas domiciliares realizadas no Inquérito de Saúde do Município de Campinas, ISACamp 2008/09. Foram utilizadas estatísticas descritivas, teste de associação pelo ?2, razões de prevalência e intervalos de confiança de 95%. Para analise múltipla foi realizada Regressão de Poisson. Verificou-se que entre os adolescentes de Campinas a prevalência de ao menos uma doença cronica diagnosticada foi de 19,17% (IC 95%: 15,67 - 23,22), sendo asma a de maior prevalência 7,59% (IC95%: 6,01-9,54), hipertensão (1,07%) e diabetes (0,21%) foram pouco prevalentes nos adolescentes. Problemas de saúde referidos tiveram prevalência de 61,53% (IC95%: 54,61- 68,02), alergia 40,39% (IC 95%: 34,90-46,13) e dores de cabeça freqüente/enxaqueca 24,83% (IC95%: 20,35-29,92) foram os problemas de saúde referidos mais frequentes. Após análise ajustada para idade e sexo observou-se que faixa etária de 15 a 19 anos, não frequentar escola, ter filhos e ser obeso estavam associados a doença crônica diagnosticada. Somente sexo feminino apresentou associação a problemas de saúde referidos após a análise múltipla. A prevalência de problemas de saúde referidos entre os adolescentes de Campinas mostrou-se elevada e três vezes maior do que a prevalência de doenças crônicas diagnosticadas. A idéia de que a adolescência é uma fase da vida na qual pouco se adoece deve ser refutada / Abstract: The concept that adolescents are rarely ill and the habit of regarding any health problem they have, whether physical or mental, as normal or typical of that period of life, have limited the health care for them and, in consequence, research in that field. The control of childhood infectious diseases, respiratory system disorders, longer lifespan for extreme neonates, corrective surgery of congenital heart abnormalities, as well as changes in eating habits and physical activity among children and adolescents, may be increasing the prevalence of chronic diseases among adolescents. The aim of this population-based cross-sectional study was to identify the demographic and socioeconomic characteristics of adolescents in the municipality of Campinas, and analyze the prevalence of diagnosed chronic diseases and health problems reported using demographic and socioeconomic variables. The information from 929 adolescents aged between 10 and 19 was obtained through household interviews in a health survey conducted in the municipality of Campinas - ISACamp 2008/09. Descriptive statistics, the chi-squared test of association, prevalence proportions, and 95% confidence intervals were used. The multiples analysis was performed using Poisson Regression. It was verified that the prevalence of diagnosed chronic diseases among adolescents in Campinas was 19.17% (95% CI: 15.67-23.22), asthma being the most prevalent 7,59% (95% CI: 6.01-9.54), hypertension(1,07%) and diabetes (0,21) were less prevalent in adolescents. The prevalence of health problems reported was 60.99% (95% CI: 54.12-67.46), allergies 49,39% (95% CI: 34.90-46.13) and frequent headaches/migraine 24,83% (95% CI: 20.35-29.92) showing the highest frequency. After the adjusted analysis was conducted, it was observed that while the 15-19 age group, not attending school, having children and being obese were associated with diagnosed chronic diseases. Only female sex was associated with health problems reported after multiple analyses. The prevalence of health problems reported in adolescents from Campinas was significant, being three times higher than that of diagnosed chronic diseases. The concept that adolescence is the period of life during which illnesses are rare should be refuted / Mestrado / Pediatria / Mestre em Ciências

Orientador : Edson Antunes / Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T00:23:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SquebolaCola_DalizeMaria_D.pdf: 2153841 bytes, checksum: 6875f2a61e54f0142d388da72f0f97be (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O Staphylococcus aureus é um tipo de bactéria gram-positiva que produz e secreta uma série de enterotoxinas com propriedade imunomoduladoras. Estudos epidemiológicos mostraram que S. aureus exacerba doenças respiratórias alérgicas, aumentando também o risco de manifestação das mesmas. Entretanto, pouco é conhecido sobre os mecanismos envolvidos na exacerbação do influxo celular observado em indivíduos asmáticos expostos a enterotoxinas estafilocócicas. Sendo assim, o objetivo desse trabalho foi aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos responsáveis pela exacerbação da resposta inflamatória pulmonar alérgica em camundongos pré-expostos à enterotoxinas estafilocócicas dos tipos A e B (SEA e SEB) respectivamente. Foram também investigados os efeitos da SEA e SEB na função eosinofílica in vitro (adesão e quimiotaxia). Utilizamos animais pré- expostos à SEA (4 a 48 h) ou SEB (4 a 24 h) antes do desafio com OVA. A pré-exposição à SEA (12 h, 24 h e 48 h) aumentou significativamente o número de eosinófilos no tecido pulmonar em animais desafiados com OVA, o qual foi acompanhado por aumento dos níveis de eotaxina no tecido pulmonar. Na medula óssea, observamos aumento do número de eosinófilos em (24 h e 48 h) acompanhado de aumento dos níveis de IL-5 e eotaxina, e uma redução da expressão de CCR3 e VLA-4 e redução da adesão de eosinófilos a ICAM-1 e VCAM-1. No sangue periférico observamos eosinofilia em 4 h, 12 h e 24 h, retornando aos níveis basais em 48 h. Em relação à SEB observamos um aumento de eosinófilos no tecido pulmonar de animais pré-expostos a esta enterotoxina (4 h, 12 h e 24 h) e desafiados com OVA. O infiltrado eosinofílico pulmonar foi acompanhado de aumento dos níveis de eotaxina e IL-8 e diminuição de IL-4 e IL-6. Na medula óssea observamos um aumento do número de eosinófilos, o qual não foi acompanhado dos níveis de IL-5 e eotaxina. Concluímos que exposição das vias aéreas a SEA potencializa o influxo eosinofílico pulmonar em animais desafiados com OVA, por mecanismos dependentes de IL-5 e eotaxina. Na medula óssea, observamos ainda diminuição da expressão de CCR3 e VLA-4 e prejuízo da adesão celular para VCAM-1. A pré-exposição à SEB também aumenta o influxo eosinofílico pulmonar alérgico provavelmente por mecanismos envolvendo a eotaxina. Na medula óssea, se observou elevação do número de eosinófilos por mecanismos independentes de IL-5 e eotaxina. Para se estudar o efeito direto das enterotoxinas estafilocócicas (EEs) em eosinófilos humanos, realizou ensaios funcionais (quimiotaxia e adesão), análise da fosforilação da p38 MAPK e mobilização de cálcio intracelular. A incubação de eosinófilos com SEA (3 ng/ml) diminuiu a quimiotaxia de eosinófilos em resposta à eotaxina (300 ng/ml), PAF (10-5 M) e RANTES (100 ng/ml) em todos os tempos (0,5 h, 2 h e 4 horas), e as concentrações estudadas (0,5; 1 e 3 ng/ml). Em relação à SEB (30 ng/ml), não notamos diferenças na resposta quimiotática, exceto para a concentração de 1 ng/ml, que foi capaz de inibir a quimiotaxia em resposta à eotaxina. A incubação com SEA e SEB diminuiu a adesão de eosinófilos ativados com eotaxina em placas recobertas com ICAM-1 e VCAM-1. A incubação com SEA e SEB diminuiu a fosforilação da p38 MAPK e a mobilização de cálcio em resposta à eotaxina. Sendo assim, nós concluímos que SEA e a SEB modula negativamente a resposta de eosinófilos humanos in vitro / Abstract: Gram-positive Staphylococcus aureus releases classical enterotoxin which aggravates allergic airway diseases. However, little is known about the mechanisms underlying the cell influx exacerbation in asthmatic individuals under exposure to Staphylococcal enterotoxins. Recent study in our group showed that SEA pre-exposure in OVA challenge mice increase the eosinophils influx for lung tissues and broncoalveolar lavage (BAL) and also increase the eosinophils number in bone marrow. These eosinophils increases in BAL were accompanied for increase of the TNF? and eotaxin. Therefore, the objective of the study, was deepen the know about the responsible mechanisms of the SEA and SEB exacerbation in allergy pulmonary inflammation mice. Were investigated also, the effects of SEA and SEB in eosinophils functions (chemotaxis and adhesion). Mice were exposed to SEA at 4 h, 12 h, 24 h, 48 h and SEB 4 h, 12 h and 24 h prior to OVA challenge or prior PBS instillation. The SEA pre-exposed 12 h, 24 h and 48 h increase the eosinophils number in the lung tissues and in 48 h of the BAL. This increased was preceded of the high eotaxin levels. In the bone marrow we observed a increased of eosinophils number in 24 h and 48 h of SEA pre-exposed, accompanied of the IL-5 and eotaxin increase and the CCR3 and VLA-4 dowregulation and decrease of the eosinophils adhesion function. In blood, we observed an increase of eosinophils number in 4 h, 12 h and 24 h of the SEA pre-exposed returned in the basal levels in 48 h. In relation of SEB, we observed of the pre-exposed of SEB in OVA challenge mice increased of eosinophils number in lung tissues in all the study time (4 h, 12, and 24 h). In the BAL, we observed of the SEB pre-exposed increased the eosinophils number only in 4 h in OVA challenge mice. Also in pulmonary ambit, we observed a high eotaxin (4 h, 12 h) and IL-8 (4 h) levels and a decreased of the IL-4 and IL-6 in all the study time. In bone marrow, the SEB pre-exposed of the 4 h and 12 h, increase the eosinophils number in OVA challenge mice, not accompanied of the high IL-5 and eotaxin levels. In the first part, airways exposure to SEA produces a marked eosinophil recruitment to the lung tissue of allergic mice that is clearly detected at prolonged times of this enterotoxin exposure (24 and 48 h before OVA challenge). Eosinophils accumulate in BM at these same time-periods of SEA exposure through IL-5- and CCR3-dependent mechanisms, along with down-regulation of CCR3 / VL4 and impaired cell adhesion to VCAM-1. On the other hand, eosinophils time-dependently disappear from circulating blood after SEA exposure. Already the airways exposure to SEB produces a marked eosinophil recruitment to the lung tissue of allergic mice that is clearly detected at early times of this enterotoxin exposure and increase of eosinophils number in BM at these same time-periods of SEB exposure through IL-5 and eotaxin-independent mechanisms. It is likely that alterations of BM function are an early step for the progression of asthmatic disease and exacerbation by Staphylococcal enterotoxin. Understanding the mechanisms that regulates bone marrow eosinophil mobilization and its trafficking to the peripheral circulation and airways in allergic animals may be important for the development of effective asthma therapies in conditions of Staphylococcal superantigen exposure. To study the direct effects of the SEs in eosinophils performed the functional assays (chemotaxis and adhesion), p38 MAPK phosphorylation and calcium mobilization. The number of migrated eosinophils was significantly decrease in eosinophils incubated with SEA in the times (30 min, 2 h and 4 h) and SEA concentration (0,5, 1 and 3 ng/ml) to chemotaxis agent, eotaxin, and RANTES, compared with control eosinophils. In relation of the SEB (30 ng /ml), not differences in chemotaxis was found. Only in the SEB concentration of the 1 ng/ml observed decrease of chemotaxis in eotaxin response. In the adhesion, we observed a decreased in eosinophils incubated with SEA and SEB in response of ICAM-1 and VCAM-1. The p38 MAPK phosphorylation and calcium mobilization was decrease in eosinophils incubated with SEA and SEB in eotaxin response. Therefore, we conclude that SEA and SEB was capable of the dowregular of the human eosinophils response / Doutorado / Farmacologia / Doutora em Farmacologia

Made available in DSpace on 2014-08-20T13:57:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao_Adriana_Muino_Garcia.pdf: 622784 bytes, checksum: d172556f6382623c1c270d2969f20698 (MD5) Previous issue date: 2006-12-18 / Wheezing patterns during childhood have important prognostic implications. The aim of this study was to measure the prevalence of wheezing patterns in a sub-sample of the 1993 Pelotas, Brazil, birth cohort, interviewed at birth , 6 and 12 month, 4 and 10-12 years of age. The wheezing patterns studied were: transient, persistent, late onset and recurrent. The total of the sub-sample was 897 children (20% systematic sample from the original cohort) with the prevalence and 95% confidence interval of wheezing patterns as follows: transient 44.7% (40.7-47.2); persistent 6.4% (4.8-8.0); late onset 3.3% (2.2-4.5); recurrent 4.1% (2.8-5.4). The independent variables associated with the wheezing patterns were: a) transient wheeze: low family income, shorter duration of breast-feeding, respiratory infections (6 and/or 12 months) and family history of asthma; b) persistent: male sex, asthma during pregnancy, respiratory infections in infancy and family history of asthma (4 and 10-12 years; c) late onset: family history of asthma (10-12 years old), medical diagnoses of rhinitis (10-12 years old) and as protective factors respiratory infections in infancy and a medical diagnosis of eczema (at adolescence); d) recurrent: smoking during pregnancy and having no asthma in the family. Identifying wheezing patterns and associated factors allow us to adopt preventive measures and to avoid lung function deterioration in adult life. / Os padrões de sibilância respiratória têm importantes implicações prognósticas. O objetivo deste estudo foi estudar estes padrões em uma sub-amostra da coorte de 1993 de Pelotas, Brasil, com vários acompanhamentos (nascimento, 6 e 12 meses, 4 e 10-12 anos de idade). Os padrões estudados foram: transitório, persistente, de início tardio e recorrente. A sub-amostra totalizou 897 crianças (sub-amostra sistemática de 20% da coorte original) com prevalências e IC 95% de: padrão transitório 44,7% (40,7-47,2); persistente 6,4% (4,8-8,0); início tardio 3,3% (2,2-4,5); recorrente 4,1% (2,8-5,4). As variáveis independentes associadas a estes padrões foram: a) para sibilância transitória: baixa renda, menor duração da amamentação, infecções respiratórias (6 e/ou 12 meses) e asma na família (quatro anos); b) para persistente: sexo masculino, asma na gravidez, infecções respiratórias na infância e histórico familiar de asma; c) de início tardio: histórico de asma, diagnóstico médico de rinite (10-12 anos) e diagnóstico médico de eczema (10-12 anos) e como fator protetor infecções respiratórias na infância; d) para recorrente: fumo na gestação e ausência de asma na família (quatro anos). A identificação destes padrões e de seus fatores associados permite a adoção de condutas terapêuticas para impedir déficit de função pulmonar posteriormente.

Orientador: Edson Antunes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T14:39:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 BaldisseraJunior_Lineu_D.pdf: 1965195 bytes, checksum: 107b841684637a6a66bcdb7b9e929cef (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O recrutamento de eosinófilos para o pulmão inflamado é uma característica central da asma alérgica. Há relatos de que a ativação da guanilil ciclase solúvel (GCs) exerce atividade anti-inflamatória por inibir o recrutamento de leucócitos, e que o aumento de GMPc intracelular inibe a migração in vitro de eosinófilos humanos. A GCs é estimulada pelo NO, seu agonista fisiológico. Outros compostos são capazes de estimular a GCs de forma independente do NO, como as moléculas da família dos estimuladores NO-independentes e heme-dependentes, e, mais recentemente, por compostos estimuladores NO- e heme-independentes, chamados de ativadores da GCs. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do BAY 60-2770 (ativador NO- e heme-independente da GCs) em modelo murino de asma alérgica e na quimiotaxia in vitro de eosinófilos humanos induzida pela eotaxina. Para tanto, camundongos machos C57Bl6 (25 g, 6 semanas de idade) foram sensibilizados (2 injeções s.c. de 100 ?g de ovalbumina, nos dias 0 e 7) e submetidos ao desafio intranasal com OVA (10 ?g; duas vezes por dia, com intervalos de 6 horas entre cada desafio) nos dia 14 e 15, na presença e/ou ausência (veículo) do tratamento crônico com BAY 60-2770 (1mg/Kg/gavage; 14 dias). Os animais foram anestesiados e sacrificados 48 horas após o primeiro desafio, e as amostras biológicas colhidas para análise. O perfil inflamatório alérgico foi avaliado através da contagem total e diferencial de leucócitos no lavado broncoalveolar (LBA), sangue periférico, perfusato de medula óssea (MO) e em corte histológico. Foram dosados os níveis de IgE sérica específica a OVA, citocinas Th1 (IFN-?), Th2 (IL-4, IL-5, IL-10), TNF-? e eotaxina no LBA. A expressão proteica da GCs (subunidades ?2 e ?1) e da iNOS foi quantificada no parênquima pulmonar. O desenho experimental foi dividido em quatro grupos, a saber: grupo tratado com Veículo e instilado com Salina (VS); grupo tratado com Veículo e desafiado com OVA (VO); grupo tratado com BAY 60-2770 e instilado com Salina (BS); grupo tratado com o BAY 60-2770 e desafiado com OVA (BO). Nossos resultados mostraram níveis elevados (p<0,05) de IgE em soro de animais sensibilizados comparados com animais naive, confirmando a eficácia da sensibilização, que não foi alterada pelo tratamento com BAY 60-2770. O desafio alérgico à OVA (grupo VO), como esperado, gerou uma resposta inflamatória alérgica pulmonar, caracterizada pela presença marcante de eosinófilos no pulmão e de níveis elevados de IL-4 no LBA, assim como eosinofilia sanguínea e eosinofilopoese na medula óssea. Esta resposta foi significativamente acompanhada da redução da expressão da GCs (subunidades ?1 e ?1) e aumento da expressão protéica da iNOS no parênquima pulmonar, comparada a animais não desafiados (grupo VS). Não foram observadas diferenças nos níveis de TNF-? e eotaxina no LBA entre os grupos. As citocinas IFN-? e IL-10 não foram detectadas no LBA em nenhum grupo experimental. O tratamento crônico com BAY 60-2770 (grupo BO) reduziu significativamente os níveis de IL-4 e IL-5 no LBA, inibiu a eosinofilia pulmonar (LBA), sanguínea e peri-bronquiolar, e suprimiu a eosinofilopoiese na medula óssea, os quais foram acompanhados da restauração da expressão da GCs (?1 e ?1) e da iNOS no parênquima pulmonar, comparado com o grupo desafiado tratado com veículo (grupo VO). Em experimentos separados, eosinófilos humanos de indivíduos saudáveis foram submetidos aos ensaios de quimiotaxia induzida por eotaxina (300 ng/mL) na presença do BAY 60-2770 individualmente e/ou co-incubado com inibidor da GCs, ODQ (10 ?M). Nas mesmas condições, foram determinados os níveis de GMPc intracelular, e realizado o teste de viabilidade celular por redução do MTT. A resposta quimiotática induzida por eotaxina foi significativamente inibida pelo BAY 60-2770 (10 ?M), de modo dependente de GMPc. O efeito inibitório do BAY 60-2770 foi potencializado pela prévia co-incubação com ODQ, que elevou marcantemente os níveis de GMPc intracelulares e inibiu significativamente a migração de eosinófilos frente à eotaxina nas concentrações de 1, 3 e 5 ?M de BAY 60-2770. A viabilidade celular não foi afetada pelo BAY 60-2770. Em conjunto, nossos resultados mostram que o BAY 60-2770 é capaz de reduzir a inflamação alérgica pulmonar murina, e de inibir de forma dependente de GMPc a migração de eosinófilos humanos induzida por eotaxina. Concluímos que o BAY 60-2770 apresenta potencial valor terapêutico na asma alérgica / Abstract: Eosinophil recruitment to inflamed lung is a hallmark of allergic asthma. The literature has shown that soluble guanylyl cyclase (sGC) plays a key antiinflammatory role by inhibiting leukocyte recruitment, and that increased cGMP intracellular levels inhibit human eosinophil chemotaxis in vitro. The soluble guanylyl cyclase is stimulated by NO, its physiological agonist. Other compounds are able to NO-independently stimulate sGC, such as the family of NO-independent and heme-dependent stimulators, and the NO- and heme-independent stimulators, known as sGC activators. Therefore, this study aimed to investigate the effects of BAY 60-2770 (NO- and haem-independent sGC activator) in pulmonary allergic inflammation in mice and human eosinophil chemotaxis in vitro induced by eotaxin. Part I: Male C57BL6 mice were sensitized (100 ?g of ovalbumin, s.c.; day 0 and 7) and intranasally challenged with OVA (10 ?g; twice a day, 6 h between challenges) at days 14 and 15, with BAY 60-2770 (1 mg/Kg/gavage; 14 days) and/or its vehicle. Mice were anaesthetized and exsanguinated at 48 hours post first-OVA challenge, and biological samples were collected. The inflammatory profile was evaluated by total and differential cell counts in bronchoalveolar lavage (BAL) fluids, peripheral blood, bone marrow perfusate and histological slides. Serum OVA-specific IgE levels were measured and Th1 (IFN-?), Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) cytokines, TNF-? and eotaxin levels were quantified in BAL fluids. Soluble guanylyl cyclase subunits (?1 and ?1) and iNOS protein expression were determined in lung parenchyma. The experimental design was divided in four groups, namely: Vehicle treated-instilled with Saline (VS group); Vehicle treated-challenged with OVA (VO group); BAY 60-2770 treated-instilled with Saline (BS group) and BAY 60-2770 treated-challenged with OVA (BO group). Our results showed seric elevated IgE levels (p<0.05) in OVA-sensitized mice compared with naive animals, confirming the efficiency of sensitization procedure, which was not affected under BAY 60-2770 treatment. As expected, the OVA-challenge in VO group triggered a pulmonary allergic inflammatory response, characterized by markedly eosinophil migration to lung, elevated IL-4 levels in BAL fluid, as well as blood eosinophilia and marrow eosinophilopoiesis in bone marrow. This response was significantly accompanied by reduced GCs (subunits ?1 and ?1) and increased iNOS expression in lung parenchyma, compared with non-challenged animals (VS group). No differences on TNF-? and eotaxin levels in BAL fluids were observed among studied groups. Levels of IFN-? and IL-10 were not detected in BAL fluids of any groups. Chronic oral treatment with BAY 60-2770 (BO group) significantly reduced IL-4 and IL-5 levels in BAL fluids, inhibited pulmonary (BAL), blood and peri-bronchiolar eosinophilia, and supressed bone marrow eosinophilopoiesis, which was accompanied by restoration of sGC and iNOS expression in lung parenchyma, compared with vehicle treated group (VO). In separate experiments, isolated human eosinophils from healthy volunteers were individually incubated with BAY 60-2770 and/or previously co-incubated with the sGC inhibitor, ODQ (10 ?M), and allowed to migrate toward eotaxin (300 ng/ml; 1 h, 37°C) in chemotaxis chamber. In the same conditions, intracellular cGMP levels were determinated and cell viability test were performed by MTT reduction. Our data showed that human eosinophil migration to eotaxin was significantly inhibited by BAY 60-2770 (10 ?M) in a cGMP-dependent manner. Inhibitory effect of BAY 60-2770 was potentiated by previous co-incubation with ODQ, which markedly elevated cGMP intracellular levels and inhibited eosinophils migration induced by eotaxin at 1, 3 and 5 ?M BAY 60-2770 concentrations. The cell viability was not affected by BAY 60-2770. Together, our results show that BAY 60-2770 is able to reduce murine pulmonary allergic inflammation, and to inhibit human eosinophil migration toward eotaxin in cGMP-dependent manner. In conclusion, the compound BAY 60-2770 presents potential therapeutic value in allergic asthma / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-01-12T10:24:12Z No. of bitstreams: 1 patriciadahan.pdf: 1472814 bytes, checksum: 1ac36b63c84d496db745b18dff845bc7 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-01-25T17:13:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 patriciadahan.pdf: 1472814 bytes, checksum: 1ac36b63c84d496db745b18dff845bc7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T17:13:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 patriciadahan.pdf: 1472814 bytes, checksum: 1ac36b63c84d496db745b18dff845bc7 (MD5) Previous issue date: 2015-08-05 / Introdução :A enurese, as doenças respiratórias do sono e a asma são condições que comprometem a qualidade do sono da criança e podem ocorrer isoladamente ou associadas. A enurese é considerada um dos distúrbios do sono mais comuns em pediatria perdendo apenas para insônia. As doenças respiratórias do sono (DRS) como a apneia obstrutiva do sono são alterações comuns na infância e a sua associação com enurese já foi demonstrada. Anormalidades das vias aéreas superiores e inferiores podem coexistir segundo a teoria da “Via aérea unificada”. Crianças sibilantes têm maior incidência de ronco e apneia noturna. Admitindo-se que a asma tem associação com as DRS e que essas já foram correlacionadas com a enurese, questiona-se a possibilidade de associação entre asma e enurese. Objetivo: Avaliar a associação entre asma e enurese em escolares de 6 a 14 anos de Juiz de Fora. Métodos: De agosto 2012 a março 2015, foram aplicados 523 questionários por telefone a responsáveis de escolares de 6 a 14 anos de 16 escolas de Juiz de Fora, sorteadas aleatoriamente. Foram excluídos do estudo, pacientes com incontinência diurna, doença neurológica ou qualquer outra situação que possa cursar com enurese. Foram utilizados os questionários sobre sintomas de DRS (Tucson) e ISAAC (Internacional Study of Asthma and Allergies in Childhood) para avaliação das DRS e asma e uma anamnese estruturada para avaliar a enurese e suas características. Resultados: A prevalência de história de enurese de 6 a 14 anos foi de 15,87%[12,98-19,26%] IC95%. A média de idade foi de 9,42 ± 2,46 e a razão sexo masculino/feminino de 283/240. Enurese está associada a apneia relatada pelos pais OR = 5,34 [2,19-13,03] IC95% (p = 0,0002), a história de ter tido sibilância em qualquer momento da vida OR = 1,63 [1,01-2,64] IC95% (p = 0,0465) e asma atual OR = 2,33 [1,37-3,95] IC95% (p = 0,0017). Conclusão: Os resultados sugerem que assim como a apneia, a asma também tem associação com a enurese. / Introduction: Enuresis, sleeping respiratory problems and asthma are diseases that compromises the quality of sleep in children and may occur isolate or in association with each other. Enuresis is considered one of the most common sleeping disorders in pediatrics. Sleeping respiratory disorders (SRD) such as obstructive sleep apnea are common problems in infancy and association with enuresis has been demonstrated. According to the United Airway Concept, abnormalities of both superior and inferior airways may coexist. A sibilant toddler has a greater chance of having snoring and nocturnal apnea. Since asthma and SRD may be associated and SRD has an association with enuresis, we questioned the possibility of the association between asthma and enuresis. Objective: to evaluate possibility of the association between asthma and enuresis in children 6 to 14 years of age. Methods: Between August 2012 and March 2015, parents of children between 6 to 14 years of age from 16 different schools in our region were randomly chosen for interview. Children with non-monosymptomatic enuresis, neurological diseases were not included. A specific questionnaire for SRD (Tucson) and the ISAAC questionnaire (Internacional Study of Asthma and Allergies in Childhood) were used for the evaluation of SRD and Asthma and a structured questionnaire was applied to evaluate enuresis and its characteristics. Results: We evaluated 524 children, 283 males and 240 females, with mean age in years of 9.42 ±2.46. The overall prevalence of enuresis in this sample was 15.87% [12.98-19.26%] 95%CI. Enuresis is associated to apnea reported by parents OR = 5.34 [2.19 to 13.03] 95% CI (p = 0.0002), to history of wheezing at any time of life OR = 1,63[1, 01 to 2.64] 95% CI (p = 0.0465) and to have current asthma OR = 2.33 [1.37 to 3.95] 95% CI (p = 0.0017) Conclusions: These findings demonstrate that asthma, as well with sleeping respiratory disorders, is associated with primary nocturnal enuresis.