O objetivo do estudo foi avaliar a importância da expressão das proteínas topoisomerase II alfa (topo II) e HER-2 como fatores preditvos da resposta à quimioterapia neoadjuvante e prognóstico em pacientes com câncer de mama nos estádio clínico II e III. Pacientes e métodos: 99 pacientes receberam quimioterapia neoadjuvante com docetaxel (75mg /m²) e epirrubicina (50 mg/m²) em infusão endovenosa no dia 1 a cada 3 semanas após terem sido submetidas a biópsia incisional. Foi complementado tratamento sistêmico com quimioterapia adjuvante com CMF ou FEC de acordo com o estado axilar avaliada após a cirurgia definitiva e/ou hormonioterapia de acordo com a avaliacãodos receptores hormonais. Avaliamos a taxa de resposta ao tratamento neoadjuvante e a influência da topo II alfa e do HER-2 na taxa de resposta à quimioterapia neoadjuvante bem comona sobrevida livre de doença e sobrevida global. Também foram avaliadas a expressão dos receptores hormonais. Resultados: a taxa de resposta clínica objetiva foi de 80,8 % com 9,1 % de resposta patológica completa. A expressão da topo II alfa nao apresentou significância nas taxas de resposta ou na sobrevida das pacietnes e nao houve correlação entre a expressão desta proteína e de HER-2. A superexpressão da proteína HER-2 foi associada com uma redução significante nas taxas de sobrevida livre de doença e sobrevida global (p= 0,04 e p= 0,004, respectivamente). Conclusão: a expressão da topo II alfa não demonstrou, em nosso estudo, ser fator preditivo ou prognóstico nas pácientes submetidas a quimioterapia neoadjuvante com docetaxel e epirrubicina. / The objective of this study is to evaluate the importance of the expression of the proteins topoisomerase II alpha (topo II) and HER-2 as predictive factors to response to neoadjuvant chemotherapy and the prognosis of patients diagnosed with clinical stage II and stage III breast cancer. Patients and methods: 99 patients have received neoadjuvant chemotherapy with docetaxel (75mg /m²) and epirrubicine (50 mg/m²) through intravenous infusion on D1 q3 weeks, after submitted to pathologic specimen harvest. Systemic treatment was then complemented with CMF or FEC according to the status of axilla involvement after surgical staging and/or hormone therapy according tohormone receptor status. We evaluated the response rate to neoadjuvant treatment and the influence of topo II alpha and HER-2 expression on the response rate and disease free survival and overall survival. The expression of hormone receptors was also evaluated. Results: Objective clinical response was 78,8%, with 8,2% of complete pathological response.Topo II alpha expression did not correlate to response to chemotherapy or survival and there was no correlation between topo II alpha expression and HER-2 expression. Superexpression of HER-2 protein was associated to a significant reduction in disease free survival and overall survival (p=0,04 and p=0,004, respectively). Conclusion: topo II alpha expression did not demonstrate, in our study, to be a predictive nor prognostic factor to the patientssubmitted to neoadjuvant with docetaxel and epirrubicin.

Breast cancer is a persistent public health problem. Interesting hypothesis suggests that its risk can be modulated in early life periods, a phenomenon known as fetal programming. In this context, most fetal programming studies focus on maternal influence, due to the greater interaction between mother and fetus in both fetal and lactation periods. However, recent studies show that paternal preconception diet has also a major role in the offspring\'s susceptibility to metabolic chronic non-communicable diseases. Therefore, this direct doctoral project aimed to assess whether the paternal consumption of different high fat diets during the development period of the reproductive system of male rats increased the susceptibility of female offspring to mammary carcinogenesis. In addition we sought to evaluate which mechanisms could be involved in this process. We used male rats of the Sprague-Dawley strain (n = 20/group) that consumed high fat diet with 60% of calories from lipids from lard (LB group) or corn oil (CB group), or AIN-93G control diet (CO group) for nine weeks, during development and sexual maturation periods. These rats were mated with females who consumed only commercial diet in 1:1 ratio. Their 50 days old offspring were subjected to mammary carcinogenesis model using 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (50mg/kg). Paternal consumption of high fat diet of animal or plant source had opposite effects, with the paternal consumption of diet with high content of saturated fatty acids (LB) increasing and consumption of diet with high content of n-6 polyunsaturated fatty acids (CB) reducing the risk of breast cancer development in female offspring. These effects were due to changes in the expression of 89 miRNAs in the father\'s sperm and 23 miRNAs in the offspring\'s mammary gland, with overlapping of three miRNAs (miR-1897-5p, miR- 219-1-3p and miR-376a #) that were altered in both tissues. Additionally, female offspring of males fed diets with high content of saturated fatty acids showed less differentiation of the mammary gland, higher levels of cell proliferation, lower levels of apoptosis and altered expression of keys proteins that regulate important cellular functions, such as epithelial to mesenchymal transition. Finally, these females had also altered lipid profile of the fat pad similar to their male parent as well as epigenetic changes that may be related to the etiology of breast cancer. Thus, we conclude that the high-fat preconception paternal diet programmed the susceptibility of female offspring to mammary carcinogenesis, but this effect was dependent on the type of fatty acid consumed and the observed effects possibly results from changes in miRNA expression profile. / O câncer de mama é um persistente problema de saúde pública. Hipótese intrigante sugere que a suscetibilidade à doença pode ser modulada em períodos precoces da vida, fenômeno conhecido como programação fetal. Nesse sentido, a maior parte dos estudos de programação fetal refere-se à influência materna, dada a intensa interação existente entre mãe e feto tanto no período fetal, quanto na lactação. Entretanto, estudos recentes mostram que a dieta paterna pré-concepcional também tem um papel de grande importância na suscetibilidade da prole à uma série de doenças crônicas não-transmissíveis de origem metabólica. Portanto, o presente projeto de doutorado direto teve como objetivo avaliar se o consumo paterno de diferentes dietas hiperlipídicas, durante o período de desenvolvimento do sistema reprodutivo de ratos machos, aumentaria a suscetibilidade da prole feminina à carcinogênese mamária. Adicionalmente buscou-se avaliar quais mecanismos poderiam estar envolvidos nesse processo. Utilizaram-se ratos machos da linhagem Sprague-Dawley (n=20/grupo) que consumiram dieta hiperlipídica com 60% de calorias provenientes de lipídeos de banha (grupo LB) ou óleo de milho (grupo CB), ou dieta controle AIN-93G (grupo CO), por nove semanas, durante os períodos de desenvolvimento e maturação sexual. Esses ratos foram acasalados com fêmeas, que consumiram apenas dieta comercial, na proporção 1:1. Sua prole de 50 dias foi submetida ao modelo de carcinogênese mamária com o uso de 7,12-dimetil-benza[a]antraceno (50mg/kg). O consumo paterno de dietas hiperlipídicas de origem animal ou vegetal conferiram efeitos opostos, com o consumo de dieta com alto teor de ácidos graxos saturados (LB) aumentando e o consumo de dieta com alto teor de ácidos graxos poli-insaturados n-6 (CB) diminuindo o risco de desenvolvimento de câncer de mama na prole feminina. Esses efeitos foram associados à alteração da expressão de 89 miRNAS no espermatozoide dos pais e 23 miRNAs na glândula mamária da prole, com sobreposição de 3 miRNAs (miR-1897-5p, miR-219-1-3p e miR-376a#) que estavam alterados em ambos tecidos. Adicionalmente, a prole feminina de machos que consumiram dieta com alto teor de ácidos graxos saturados apresentou menor diferenciação da glândula mamária, maior nível de proliferação celular, menor nível de apoptose e alteração da expressão de proteínas chaves da regulação celular, como na transição epitélio-mesenquimal. Finalmente, essas fêmeas também apresentaram perfil lipídico alterado semelhante à do seu progenitor masculino, bem como modificações epigenéticas que podem estar relacionadas à etiologia do câncer de mama. Assim, concluímos que a dieta paterna hiperlipídica pré-concepcional programou a suscetibilidade da prole feminina à carcinogênese mamária, porém esse efeito é dependente do tipo de ácido graxo consumido e os efeitos observados possivelmente decorrem de alterações no perfil de expressão de miRNAs.

Esta tese apresenta uma metodologia para classificação automática de achados mamográficos em mamas densas através de uma abordagem híbrida de classificadores e extração de atributos, como parte de um esquema computadorizado de auxílio ao diagnóstico (CAD) para mamografia. Foram implementadas duas redes Backpropagation. Uma responde pela classificação de clusters de microcalcificações, através de atributos descritores geométricos, em duas classes - suspeito e não suspeito. A outra rede classifica nódulos utilizando descritores geométricos e uma entrada com informação extraída de atributos de intensidade, produzindo na saída dois tipos de informação: presença ou não do nódulo, e constatada a presença do nódulo, classificação da região de interesse (RI) entre as categorias BI-RADS. As respostas de um \"clusterizador\" de RIs através de atributos de intensidade serviram de entrada para essa rede fornecendo uma informação de grau de densidade da RI. Uma interface foi desenvolvida para a apresentação dos resultados a fim de fornecer informações mais detalhadas da classificação e do caso analisado. Os resultados do classificador foram analisados através de análise estatística de sensibilidade e especificidade, e também por curvas ROC. Os resultados obtidos ficaram próximos a 89% de acerto total (verdadeiros-positivos mais verdadeiros-negativos) para nódulos produzindo valor de Az superior a 0,92 e ultrapassaram 75% de acerto da classificação entre as classes BI-RADS. Na classificação dos clusters os acertos totais do classificador ficaram próximos de 90%, com Az superior a 0,94. Para ambos tipos de lesões, as taxas de respostas falsas-negativas ficaram abaixo de 0,1, o que significa baixo erro em relação à não detecção da doença quando o sinal está presente. O classificador apresentado nesse trabalho é a conclusão de uma etapa importante do esquema CAD que vem sendo desenvolvido pelo grupo, além de possibilitar a disponibilização de mais uma ferramenta automática de auxílio ao diagnóstico do câncer de mama aos serviços de mamografia. / This thesis presents a methodology for automatic classification of mamographic findings in image of dense breast through hybrid approach of classifiers and features extraction techniques, as part of a computer-aided diagnostic (CAD) scheme for mammography. Two Backpropagation neural networks were implemented. One for microcalcifications clustered classification, through geometric descriptors, in two classes - suspect and non-suspect. The other neural network classifies nodules using geometric descriptors and additional information from intensity features extracted, producing in the output two kinds of information: presence or not of the nodule, and if nodule is present in the image, classification among BI-RADS categories. The result of clustering technique by using intensity features is presented as a new input to neural network, supplying density degree of image. An interface was developed for results presentation in order to supply more detailed information from the classifier outputs and of the analyzed case. The results of the classifier were analyzed through sensibility and specificity statistical analysis, and also for ROC curves. The results were close to 89% of total accuracy (positive-true plus negative-true) for nodules producing value of Az more than 0,92 and 75% of accuracy to classification among BI-RADS categories. In the cluster classification the total accuracy is about 90%, and Az greater than 0,94. In both kinds of lesions, negative-false result rates were below 0,1, which means low error related to the fail to detect the disease when the signal is present. The classifier presented in this work is the conclusion of an important stage of the CAD scheme that has been developed by the group, besides making possible the availability of one more automatic tool of aid to the breast cancer diagnosis to be used in mammography centers.

O câncer de mama é no Brasil o segundo maior causador de morte entre mulheres. Os hormônios sexuais estão dentre os vários fatores indutores ou promotores da carcinogênese. ADAMTS (uma desintegrina e metaloproteinase com domínios trombospondina) é uma enzima Zn2+/Ca2+dependente. Avaliamos a influência dos hormônios na expressão e localização da ADAMTS-1 em 3 linhagens de mama. qPCR demonstrou que a progesterona estimulou o aumento de mRNA de ADAMTS-1 na MCF-10A e na MDA-MB-231, o tratamento com estrógeno e progesterona estimulou a diminuição. No Western blot observamos nas linhagens MCF-10A e MCF-7 que os hormônios tendem a aumentar os níveis de ADAMTS-1, e o estrógeno estimulou uma acentuada secreção em MCF-7. Na linhagem MDA-MB-231, os tratamentos demonstraram uma tendência a diminuir os níveis de ADAMTS-1 intracelular. Na imunofluorescência e Western blot observamos a predominância de ADAMTS-1 nuclear. Os resultados sugerem que os hormônios regulam a expressão de ADAMTS-1 nas células normais e tumorais, e que está predominantemente presente no núcleo celular. / Breast cancer is the second largest cause of death among women in Brazil. Sex hormones are one of the several inducers factors or cancer promoters. ADAMTS (a disintegrin and metaloproteinase with thrombospondin motifs) are dependent on Zn2+/Ca2+ enzymes. We evaluated influence of hormones on ADAMTS-1 levels and localization in three different breast cell lines. qPCR showed that progesterone stimulated an increase of ADAMTS-1 mRNA in MCF-10A, however, in MDA-MB-231, the treatment by estrogen and progesterone decreased levels. Western blot analysis showed a tendency to increased ADAMTS-1 levels in MCF-10A and MCF-7 due to the hormone treatment. Treatment by estrogen led to a marked secretion in MCF-7. In MDA-MB-231 the treatment showed a tendency to decreased intracellular ADAMTS-1 protein levels. Immunofluorescence and Western Blot we observed ADAMTS-1 predominant in the nucleus. Results suggest that sex hormones regulate the ADAMTS-1 expression in normal and tumoral breast cells, ADAMTS-1 is predominant in the cellular nucleus.

Submitted by Rosina Valeria Lanzellotti Mattiussi Teixeira (rosina.teixeira@unisantos.br) on 2017-08-22T17:16:27Z No. of bitstreams: 1 Dionize Montanha.pdf: 3874925 bytes, checksum: 5c564d4d796cab82f040686e592599c4 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-22T17:16:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dionize Montanha.pdf: 3874925 bytes, checksum: 5c564d4d796cab82f040686e592599c4 (MD5) Previous issue date: 2017-06-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Breast cancer defies the world public health mainly by the high incidence and mortality of the disease. The Metropolitan Region of the Santos Area (RMBS) stands out for presenting high levels of mortality of the disease, as well as various environmental contaminants classified as carcinogens. The research has the objective of analyzing the temporal and spatial distribution of breast cancer in the Metropolitan Region of the Santos Area. Methodology: It is a mixed ecological study (spatial and temporal), about the distribution of breast cancer in the cities of RMBS, as well as in the regions exposed to environmental contaminants and regions of the state of Sao Paulo from 2000 to 2011. The population was composed by women at 20 years old or over, and data was provided by Oncocentro Foundation of Sao Paulo (FOSP), and from the contaminated areas, data was obtained from the Environmental Sanitation Technology Company (CETESB). Data about the population at risk was provided by the State System of Data Analysis (SEADE). The total number of breast cancer cases in the years from 2000 to 2011 was 87.354, 830 cases were excluded being: 779 cases of males over 20 years, and 51 cases under the age of 20 years (4 males and 47 females). From the total of 86.524 followed, 3.233 were in RMBS. Annual standardized coefficients of breast cancer were built to each city in RMBS and to each Regional Health Department (DRS) in the state of Sao Paulo. In order to characterize exposure a density indicator of density of contamination per city was built, for the analysis of the correlation between breast cancer and environmental contamination was utilized the correlation of Pearson. The analysis of variables was realized through Statistical Package for the Social Sciences, version 15.0 (SPSS). Through linear regression, a time trend analyses was done, and to that end SPSS and the Statistics or Windows 8.0 were also used. To the Spatial analyzes, four levels of coefficient intervals of breast cancer were created. A sequential cartographic was developed that reveals the distribution and the spatial-temporal evolution of outcome and exposure. Results: The results show that in RMBS the city with the highest levels of breast cancer is the city of Santos. The correlation of Pearson was positive, with r=0.7 and significance level of p=0,036. In the spatial part, the most contaminated areas presented the highest rates of breast cancer, except for the city of Peruíbe, where, despite low environmental containment, numbers showed high rates of the disease. By means of linear regression, the tendency analysis was done in all counties signaling growth of the disease, with exception of Bertioga county where the tendency is the reduction of the disease. When compared the breast cancer rates of RMBS with the DRS of the São Paulo State, certain regions showed much higher rates as: Araraquara, Araçatuba, Barretos, Bauru, Marília, Ribeirão Preto, São José do Rio Preto and Piracicaba, and the last cited region presented the highest levels of breast cancer in the State of São Paulo. This study confirms the hypothesis that environmental contamination interferes with the distribution of breast cancer, and the time trends indicates an increase in the disease in eight of the nine cities in the region. / O câncer de mama desafia a saúde pública mundial principalmente pela alta incidência e mortalidade da doença. A Região Metropolitana da Baixada Santista (RMBS) destaca-se por apresentar elevadas taxas de mortalidade da doença, assim como diversos contaminantes ambientais classificados como cancerígenos. A pesquisa tem por objetivo analisar a distribuição temporal e espacial do câncer de mama na Região Metropolitana da Baixada Santista. Metodologia: Trata-se de um estudo ecológico misto (espacial e temporal), sobre a distribuição do câncer de mama nos municípios da RMBS, assim como nas regiões expostas a contaminantes ambientais e regiões do Estado de São Paulo de 2000 a 2011. A população foi composta por mulheres de 20 anos ou mais, e os dados foram fornecidos pela Fundação Oncocentro de São Paulo (FOSP), e das áreas contaminadas, os dados foram obtidos pela Companhia de Tecnologia de Saneamento Ambiental (CETESB). Dados sobre a população em risco foram fornecidos pelo Sistema Estadual de Análise de Dados (SEADE). O total de casos de câncer de mama dos anos de 2000 a 2011 foi de 87.354, foram excluídos 830 casos sendo: 779 casos do sexo masculino maiores de 20 anos, e 51 casos menores de 20 anos (4 masculinos e 47 femininos). Do total de 86.524 utilizados, 3.233 foram na RMBS. Foram construídos coeficientes padronizados anuais de câncer de mama para cada município da RMBS e para cada Departamento Regional de Saúde (DRS) do Estado de São Paulo. Para caracterizar a exposição foi construído um indicador de densidade de contaminação por município, para a análise da correlação entre taxas de câncer de mama e contaminação ambiental foi utilizada a correlação de Pearson. A análise das variáveis foi realizada por intermédio do Statistical Package for the Social Sciences, versão 15.0 (SPSS). Por intermédio da regressão linear, foi feita a análise da tendência temporal, e para isso utilizou-se também o SPSS e o Statistics for Windows 8.0. Para a análise espacial, foram criadas quatro categorias de intervalos de coeficientes de câncer de mama. Foi desenvolvido o sequenciamento cartográfico que revela a distribuição e a evolução espacial-temporal de desfecho e exposição. Resultados: Os resultados mostram que na RMBS o município com taxas mais elevadas de câncer de mama é o município de Santos. A correlação de Pearson apresentou-se positiva, com um r=0.7 e nível de significância de p=0,036. Na parte espacial, as áreas mais contaminadas apresentaram as maiores taxas de câncer de mama, exceto no município de Peruíbe que, apesar do baixo índice de contaminação ambiental, apresentou altas taxas da doença. Por meio da regressão linear, foi feita a análise de tendência em todas as cidades sinalizando aumento da doença, com a exceção da cidade de Bertioga, onde a tendência é a de redução da doença. Quando comparadas as taxas de câncer de mama da RMBS com os DRS do Estado de São Paulo, algumas regiões apresentaram taxas bem superiores como: Araraquara, Araçatuba, Barretos, Bauru, Marília, Ribeirão Preto, São José do Rio Preto e Piracicaba, sendo que a última região citada apresentou as maiores taxas de câncer de mama do Estado de São Paulo. Esse estudo confirma a hipótese de que a contaminação ambiental interfere na distribuição do câncer de mama, e a tendência temporal sinaliza aumento da doença em oito dos nove municípios da região.

Muitos procedimentos vêm sendo desenvolvidos para auxiliar no diagnóstico precoce do câncer de mama. Nesse âmbito, a ultrassonografia tornou-se uma ferramenta indispensável na distinção entre lesões benignas e malignas. Devido a subjetividade na interpretação de imagens, os esquemas CAD têm oferecido ao especialista uma segunda opinião mais precisa e confiável. Nesse propósito, essa pesquisa apresenta uma metodologia para a detecção e caracterização automática de achados ultrassonográficos da mama. Os ensaios tiveram por base a utilização de imagens obtidas por simuladores e, a partir de resultados consideráveis, foram aplicados sobre exames clínicos. O processo teve início com o emprego de um pré-processamento (filtro de wiener, equalização e filtro da mediana) para a minimização do ruído. Em seguida, cinco técnicas de segmentação foram averiguadas a fim de determinar a representação mais concisa. Dentre elas, a rede neural SOM mostrou-se como a mais relevante. Após a delimitação do objeto, foram definidas as características mais expressivas para a descrição morfológica do achado. Esses dados serviram de entrada para o classificador neural MLP. A acurácia alcançada durante o treinamento em imagens simuladas foi de 94,2%, produzindo um Az de 0,92. Para avaliar a generalização dos dados, foi efetuada a classificação com imagens desconhecidas ao sistema, tanto em simuladores quanto em exames clínicos, nesses casos a acurácia foi de 90% e 81%, respectivamente. O classificador proposto apresentou-se como uma importante ferramenta de auxílio ao diagnóstico em ultrassonografias de mama. / Many procedures have been developed to assist in the early diagnosis of breast cancer. In this context, ultrasound has become an indispensable tool to distinguish benign and malignant lesions. Due to the subjectivity on interpreting images, CAD schemes have provided to the specialist a second opinion more accurate and reliable. Thus, this research presents a methodology for the automatic detection and characterization of breast sonographic findings. The tests were based the use of images obtained by simulators and, as considerable results, were applied to clinical examinations. The process was started employing of a preprocessing (wiener filter, equalization and median filter) to minimize noise. Then, five segmentation techniques were investigated to determine the most concise representation of the lesion contour, enabling to consider the neural network SOM the most relevant. After the delimitation of the object, the most expressive features were defined to the morphological description of the finding, generating the input data to the neural classifier MLP. The accuracy achieved during training with simulated images was 94.2%, producing an Az of 0.92. To evaluating the data generalization, the classification was performed with a group of unknown images to the system, both to simulators as to clinical trials, resulting in an accuracy of 90% and 81%, respectively. The proposed classifier proved to be an important tool for the diagnosis in ultrasonography breast.

O câncer de mama representa um importante problema de saúde pública. O microambiente onde as células neoplásicas se encontram desempenha importante papel na tumorigênese e progressão tumoral. Nosso Laboratório estuda o efeito da laminina, importante glicoproteína da matriz extracelular (MEC) e seus peptídeos dentro da biologia tumoral. Nesse projeto detectamos, in vitro e em amostras de câncer de mama humano, peptídeos derivados da clivagem proteolítica da laminina no câncer de mama. Inicialmente analisamos a distribuição das cadeias da laminina-111 no câncer de mama humano. Análise imuno histoquímica demonstrou aumento da marcação para as cadeias alfa1, beta1 e gama1 da laminina em tumores de mama. Células derivadas de câncer de mama (MDA-MB-231 e MCF-7) foram crescidas sobre Matrigel (substrato enriquecido em laminina). Células de mama normal MCF-10A serviram como grupo controle. Amostras controles e tratadas foram submetidas a eletroforese, immunoblot e espectrometria de massas (LC-MS/MS). Immunoblot mostrou a clivagem das cadeias da laminina in vitro e no câncer de mama humano, com a geração de fragmentos de menor massa molecular. Exploramos a liberação de peptídeos gerados pela clivagem da laminina em amostras de células tumorais em cultura e no câncer de mama humano. Análise proteômica mostrou que as bandas derivadas da laminina exibiram a presença de 31 peptídeos, entre eles C16 (KAFDITYVRL) e C28 (RVTLNRL). Previamente já demonstramos que o peptídeo C16 possui alta relevância na regulação tumoral. Diferentes peptídeos foram sintetizados e suas atividades biológicas avaliadas. Entre eles, C16 e C28 aumentaram significantemente a adesão, proliferação, secreção e ativação de MMPs além de invasão de células derivadas do câncer de mama (MDA-MB-231) e também de células derivadas de fibrossarcoma (HT1080). Investigamos também a ação do peptídeo C16 sobre as células tumorais MDA-MB-231 injetadas em zebrafish para avaliação do desenvolvimento tumoral in vivo. C16 promoveu aumento da área tumoral in vivo em comparação aos grupos controles. Concluímos que as cadeias alfa1, beta1 e gama1 da laminina estão aumentadas no câncer de mama. A clivagem da laminina possivelmente ocorre através da atividade de MMPs. As cadeias da laminina que são clivadas in vitro e no câncer de mama humano, geram fragmentos que contém peptídeos com funções biológicas evidentes. Entre os peptídeos observados, detectamos o peptídeo C16 in vitro e in vivo<i/>, também detectamos o peptídeo C28 in vitro. O peptídeo C16 é um grande regulador da invasão de células MDA-MB-231 e células HT1080, além de promover o desenvolvimento tumoral in vivo. Já o peptídeo C28 promove a proliferação de células MDA-MB-231 e HT1080. / Breast cancer represents an important public health problem. The microenvironment plays an important role in tumorigenesis and tumor progression. Our laboratory studies the effect of laminin, an important extracellular matrix glycoprotein (ECM) and its peptides in tumor biology. In this project we detected, in vitro and in human breast cancer samples, peptides derived from proteolytic cleavage of laminin. We initially analyzed the distribution of laminin-111 chains in human breast cancer. Immunohistochemistry demonstrated increased laminin alpha1, beta1 and gamma1 chains in breast tumors. Cells derived from breast cancer (MDA-MB-231 and MCF-7) were grown on Matrigel (laminin-enriched substrate). Normal breast cells MCF-10A served as a control group. Control and treated samples were subjected to electrophoresis, immunoblot and mass spectrometry (LC-MS/MS). Immunoblot showed cleavage of the laminin chains in vitro and in human breast cancer, with generation of lower molecular mass fragments. We explored the release of peptides, generated by laminin cleavage in tumor cell samples in culture and in human breast cancer. Proteomic analysis showed that the bands derived from laminin exhibited the presence of 31 peptides, among them C16 (KAFDITYVRL) and C28 (RVTLNRL). We have previously demonstrated that the C16 peptide has high relevance in tumor regulation. Different peptides were synthesized, and their biological activities were analyzed. Among them, C16 and C28 peptides, significantly increased adhesion, proliferation, secretion and activation of MMPs and cell invasion in breast cancer cells (MDA-MB-231) as well as fibrosarcoma-derived cells (HT1080). In addition, we investigated the action of the C16 peptide on zebrafish-injected MDA-MB-231 tumor cells for evaluation of tumor development in vivo. C16 promoted increase in tumor area in vivo compared to control groups. We conclude that, laminin alpha1, beta1 and gamma1 chains are increased in breast cancer. Laminin chains that are cleaved in vitro and in human breast cancer, generate fragments containing peptides with obvious biological functions. Among the peptides observed, we detected the C16 peptide in vitro and in vivo, we also detected the C28 peptide in vitro. C16 peptide is a major regulator of the invasion of MDA-MB-231 cells and HT1080 cells, in addition C16 promotes tumor development in vivo. C28 peptide promotes the proliferation of MDA-MB-231 and HT1080 cells.

Esta pesquisa objetivou compreender o itinerário terapêutico de quatro mulheres com câncer de mama, no que concerne à trajetória assistencial na busca por cuidado no SUS de Volta Redonda, procurando perceber em que medida elas tiveram suas necessidades, relacionadas ao processo de adoecimento, atendidas pelos serviços de saúde, tendo como eixo norteador a integralidade em saúde. O objeto do estudo foi construído a partir do entendimento do câncer de mama como um problema de saúde pública, da contextualização do programa de controle do câncer de mama e da reflexão sobre avaliação, integralidade e itinerários terapêuticos como prática avaliativa no campo da saúde. Como trajetória metodológica, para o alcance dos objetivos propostos, a opção foi desenvolver um estudo de natureza qualitativa, empregando a história de vida como abordagem central. Nesta perspectiva, para o trabalho investigativo e interação com as quatro mulheres, visando à narrativa de suas experiências, foi utilizada a técnica de entrevista aberta na coleta de dados, com ênfase na etapa da vida após a descoberta do câncer de mama e a busca de cuidado nos serviços de saúde. As entrevistas, complementadas pelos dados dos prontuários e do diário de campo, constituíram- se como o material empírico para proceder às análises, visando, sobretudo, a apreender os atributos de integralidade na dimensão da organização dos serviços de saúde e nos conhecimentos e práticas dos profissionais de saúde. Também se buscou analisar o cumprimento dos objetivos do Programa Nacional de Controle do Câncer de Mama, em Volta Redonda, tendo em vista que as ações aí propostas representam um conjunto de prescrições para reversão da atual situação da doença no país. Pode-se evidenciar, nas análises, que o cuidado em saúde dedicado a essas mulheres com câncer de mama está muito distante do princípio da integralidade que nos orienta e que defendemos como bandeira de luta. Nesse sentido, são várias as pistas nas narrativas que nos levam a afirmar que os serviços e práticas profissionais não estão organizados para proteger essas mulheres, garantindo as respostas necessárias a suas demandas, pautadas no princípio da integralidade e nos direitos e valores relacionados à defesa da vida humana. Percebe-se um quadro de retardamento do diagnóstico e tratamento, com dificuldade no acesso a diversos procedimentos envolvidos nesse cuidado como exemplos, a mamografia, o resultado do exame histopatológico e a cirurgia de mama. O exame clínico da mama não é realizado ou valorizado na atenção básica, além de que, as práticas das unidades especializadas continuam centradas na atenção médica, com ênfase na doença, não existindo equipe multiprofissional para o atendimento às demandas psicológicas, sociais, etc. Além disso, constatou-se a falta de serviços de referência de reconstituição de mama, imprescindível no cuidado, quando se trata de garantia de atenção integral. Concluímos que é fundamental que a equipe gestora local repense a organização dos serviços e das práticas nos diversos níveis de complexidade do SUS de Volta Redonda, no atendimento às mulheres com câncer de mama e apoio a suas famílias, na perspectiva da integralidade e do direito à saúde. Por fim, o estudo defende o itinerário terapêutico como importante prática avaliativa em saúde, amistosa à integralidade, que pode ser incorporada ao cotidiano do SUS. / This work aimed to approach the therapeutical itinerary of four women with breast cancer, concerning the assistance trajectory in search for care in the Volta Redonda SUS, trying to apprehend whether how their needs, in the illness process, were met by health care services, guided by the integral care principle. The studys object was based on the comprehension of breast cancer as a public health matter, on the contextualization of the breast cancer control program, and on the reflection on evaluation, integral care and therapeutical itineraries as evaluation practice in the health field. As methodological trajectory, so as to meet the objectives, we developed a qualitative study whose main approach was life history. In this perspective, the investigative work and interaction with these four women, aiming to report their experiences, used the open interview for data collection, focusing on their lives after the breast cancer and the search for health care. The interviews, complemented by medical records and field work notes, were the empirical material for the analysis, aiming mostly to apprehend the attributes of integral care in the dimension of health care services organization and knowledge and practice of health professional. We also tried to analyze whether the objectives of the National Program Breast Cancer Control, in Volta Redonda, have been met, considering that it proposes actions to reverse the present situation of breast cancer in Brazil. According to the analyses, health care for women with breast cancer is far from the integral care principle, which guides us and that we defend. In this sense, the narratives give us hints that allow us to state that health care services and professionals are not organized to protect these women, to ensure the correct answers for their needs, based on the integral care principle and on rights and values in defense of human life. We can notice a delay in diagnosis and treatment, with difficult access to several procedures involved in this care e.g., mammography, histopathological results and breast surgery. Breast clinical examination is not performed or valued in primary care services, and practices in specialized units remain centered in medical care, focused on the disease, and there is no multi-professional staff to meet the psychological, social and other needs. Moreover, there was a lack of reference services for breast reconstruction, essential in a integral assistance. We conclude it is fundamental that local managers re-think about services and practices organization in the several Volta Redonda SUS levels, providing care for women with breast cancer and supporting their families, within the perspective of integral care and health rights. Finally, this study defends the therapeutical itinerary as important health care evaluation practice, friendly to integral care, and that can be incorporated to the SUS routine.

Devido a sua alta incidência, mortalidade e custos elevados, o câncer de mama feminino é considerado um problema de saúde pública no Brasil. Sua etiologia envolve uma interação de diversos fatores denominados de risco os quais podem ser ambientais e genéticos. A história familiar positiva para câncer de mama é um importante fator de risco para o desenvolvimento dessa patologia. Conhecer esses fatores e as medidas de proteção permite que mulheres com risco elevado possam criar estratégias pessoais que venham minimizar os danos causados pela doença. Diante do exposto, o presente estudo tem como objetivos avaliar o nível de conhecimento de mulheres acerca do risco de desenvolverem câncer de mama em decorrência do vínculo familiar com a população portadora desta neoplasia matriculada no Hospital do Câncer III, unidade do Instituto Nacional de Câncer (INCA) especializada no tratamento e controle do câncer de mama, localizada no município do Rio de Janeiro, Brasil; descrever as características sociodemográficas das mulheres familiares de pacientes portadoras de câncer de mama e descrever a história reprodutiva e hormonal, bem como seus hábitos de cuidado com a saúde. Metodologia: trata-se de um estudo exploratório sob a perspectiva quantitativa, transversal e descritiva com 52 mulheres que acompanhavam suas familiares internadas em unidade clínica e cirúrgica do Hospital do Câncer III. A coleta de dados ocorreu no período entre julho e agosto de 2011. A técnica de amostragem adotada foi a não probabilística, intencional Para o cálculo amostral aplicou-se a fórmula de população infinita. Foram selecionadas as seguintes variáveis para compor o estudo: aspectos sociodemográficos, aspectos da vida reprodutiva e hormonal, aspectos de cuidados com a saúde e aspectos de esclarecimento relacionados à patologia/doença. Realizou-se entrevista estruturada com utilização de um formulário composto por 63 questões. A descrição das variáveis foi feita através de frequência simples e porcentagem. Resultados: 61,5% eram filhas, 34,6% eram irmãs e 3,8% eram mães, 40,4% moram no município do Rio de Janeiro, 86,4% encontram-se na faixa etária entre 29 e acima de 51 anos de idade, 32% são pardas, 46,1% apresentavam 2 grau completo, 46,2% são do lar, 15,4% tiveram menarca precoce, 7,7 % tiveram na menopausa tardia, 7,7% fizeram Terapia de Reposição Hormonal, 38,5% nunca engravidaram, 3,8% engravidaram após 30 anos, 3,8% não amamentaram, 42,4% usam anticoncepcional hormonal por mais de 5 anos e 40,4% nunca fizeram descanso ou faz por tempo inferior a 6 meses, 7,7% e 7,6% nunca fizeram e apresenta mais de 24 meses que fizeram exame ginecológico. Quanto ao grau de esclarecimento 34% concordaram com as afirmativas sobre fatores de risco, 65% concordaram com medidas preventivas e os profissionais de saúde foram os que mais transmitiram informação sobre o câncer de mama. Conclusão: ser familiar de primeiro grau associado à falta de esclarecimento sobre a doença torna essas mulheres mais vulneráveis em relação à população geral feminina. Torna-se oportuno para a enfermagem estratégias educativas que visem à promoção da saúde e que contribuam para a modificação do panorama da doença, em razão da detecção mais precoce. / Due to the incidence, mortality and high costs, female breast cancer is considered a Health Care issue in Brazil. Its etiology binds an interaction of various risk factors which can be environmental and genetic ones. A positive family history for breast cancer is an important risk factor for the development of this pathology. Knowing the factors and protection measures allow the women with high risk create personal strategies that minimize the damage caused by the disease. Objectives: evaluate the level of knowledge of the women regarding the risk of breast cancer development related to family history with population which carries this neoplasia assisted by the Hospital do Câncer III, Cancer National Institute (INCA) branch specialized on breast cancer treatment and control, located at the city of Rio de Janeiro, Brazil; describe the social demographical characters of the women whose relatives are breast cancer patients and report their hormonal and reproductive history as well as their health care habits. Methodology: It consists of an exploratory study under a quantitative perspective in a descriptive and transversal way with 52 women that accompanied their hospitalized relatives in a clinic and surgery unity of Hospital do Câncer III. The data collection was performed between July and August 2011. The sampling technique adopted was intentionally the non-probabilistic. The applied sample size calculation was infinite population. The selected variables to compose the study were the following: social demographical aspects, reproductive and hormonal life aspects, health care aspects and awareness concerning the pathology/disease. The structured interview counted with a form of 63 questions. Results: 61,5% were daughters 34,6% were sisters and 3,8% were mothers, 40,4% lived in the city of Rio de Janeiro, 86,4% were between 29 and 51 years old, 32% were yellow, 46,1% finished high school, 46,2% were housewives, 15,4% had premature menarche, 7,7 % had late menopause, 7,7% adopted Hormone Replacement Therapy (HRT), 38,5% never got pregnant 3,8% got pregnant after 30 years old, 3,8% did not breastfeed, 42,4% took hormonal contraceptive for more than 5 years and 40,4% never stopped taking hormone contraceptive or stopped for period under 6 months, 7,7% and 7,6% never stopped taking hormone contraceptive and had more than 24 months from their last gynecological exam. Regarding the degree of awareness 34% agreed with the risk factor affirmatives, 65% agreed with preventive measures and the health professionals were the main source of information about breast cancer. Conclusion: first-degree relative associated with lack of knowledge put the women more vulnerable in relation to general feminine population. Here resides the chance for nursery assistance educational strategies which achieve health promotion and contribute for a disease changing panorama caused by early detection.

Orientador: Carmen Maria Bueno Neme / Banca: Manoel Antonio dos Santos / Banca: Ligia Ebner Melchiori / Resumo: As taxas de cãncer de mama aumentam a cada ano, classificando o Brasil entre um dos países com maior incidência deste tipo de cãncer em todo o mundo. Este dado revela que esta ainda é uma doença permeada por intensos sentimentos de vergonha e medo, que fazem com que muitos pacientes mantenham silêncio e não procurem auxílio médico. Em se tratando do cãncer de mama, estes sentimentos parecem ser ainda mais intensos agravados pelo medo da mutilação de uma parte do corpo considerada como um dos principais símbolos da identidade feminina. Avanços na área da Oncologia t~em proporcionado diagnósticos mais precoces e tratamentos mais efetivos para diversos tipos de cânceres, como também a cura para alguns casos e um aumento expressivo na possibilidade de sobrevivência dos pacientes oncológicos. No caso de câncer de mama, atualmente já é possível uma abordagem menos mutiladora de tratamento, bem como a reconstrução total da mama perdida. Entretanto, por ser uma doença fortemente vinculada à idéia de morte, provoca uma marca existencial, presente mesmo em pacientes que sobreviveram a tal enfermidade. Tendo em vista que o significafo do câncer na vida de uma pessoa que vivencia ou vivenciou esta situação é muito particular e pessoal, este estudo, buscou investigar as vivências de mulheres que estão fora do tratamento de câncer de mama ou em fase de controle da doença, identificando os mecanismos de proteção que apareceram nos relatos das participantes como importantes para a adaptação à vida após o adoecimento e o tratamento do câncer, bem como modos de ser que puderam ser compreendidos como indicadores de resiliência, no processo de enfrentamento do câncer. Neste estudo, de natureza qualitativa, fundamentado no método fenomenológico de investigação, foram entrevistados dez mulheres, com idades entre... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The rates of cancer increases each year in the female population, raking the Brazil among the countries with higher incidence of this kind of cancer around the world. Beside these high mortality rates, the literature shows that the diagnosis of the breast cancer still is accompanied for intense feelings of shame and fear, in which causes many women to maintain silence and not seek medical assistance. In the case of breast cancer, such feelings are compounded by the fear of mutilation of a body part considered one of the main symbols of female identity. Advances in Oncology have provided early diagnosis and more effective treatments for several types of cancers, as well as the cure for some cases and a significant increase in the possibility of survival of cancer patients. In the case of breast cancer, nowadays it is possible a less multilating treatment and the total reconstruction of the lost breast. However, being a disease strongly linked to the idea of death, causes an existential mark, present even in patients who have survived this illness. Owing to the meaning of cancer in a person life who lives or has lived this situation is private and personal, this study sought to investigate the experiences of women who are out of treatment of breast cancer or stage of diasead control, identifying the protection mechanisms that have appeared in the accounts of participants as important for adaptation to life after the illness and cancer treatment, as well as way to be in which could be understood as indicators of resilience in the process of coping with cancer. In this qualitative study, based on the phenomenological method of investigation, ten women aged between 53 and 78 years who had undergone treatment for breast cancer and who were in the period of disease control, out of treatment for at least five years were interviewed. The transcribed... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre