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Notre société possède une vaste coulisse contenant nombre d’individus considérés comme improductifs, déviants, inadaptés. Un partie de cette coulisse a pour fonction de contenir ces individus, et de les maintenir, parfois une vie durant, à la périphérie de notre évolution sociétale, dans des espaces n’ayant qu’une porosité réduite voir nulle avec la matrice sociale de référence. Ce processus de maintien repose sur la logique de filière : institution pour enfants, puis pour adolescents, puis pour adultes travailleurs, puis maison de retraite adaptée. La stabilisation de cette population dans ces cantonnements se fabrique avec les effets pervers du fonctionnement institutionnel, et notamment avec la violence institutionnelle qui régule ce fonctionnement. Pour illustrer cette idée, et tenter de décortiquer cette violence (issue d’une commande utopique, d’une mission originellement impossible à mettre en place) qui entrave les rouages de tout établissement « spécialisé », notre travail de recherche propose de mettre en perspective cette violence institutionnelle, inhérente au fonctionnement d’un institut-médico-professionnel recevant des adolescents placés et orientés par les instances officielles pour « déficience intellectuelle légère ». Cette étude est une ethnographie de terrain, puisque la méthode de travail repose exclusivement sur une observation participante. L’auteur, endossant la mission d’instituteur spécialisé, a passé six ans dans la structure avec ce statut, avant de l’observer pendant deux autres années, consignant sur un carnet de bord des scènes de vie quotidienne se déroulant dans l’institution (salle de classe, couloirs, salle du personnel, salle de réunion, réfectoire, …), mais aussi à l’extérieur de l’institution (rue, espaces divers, …). Inspiré par la sociologie d’Erving Goffman, cette analyse institutionnelle qualifie la structure selon des concepts goffmaniens (institution totale, institution totalitaire), des concepts de l’école de Chicago réajustés (institution bâtarde), voire des concepts élaborés (institution stigmate). Nous proposons de démontrer comment la promiscuité entre les usagers, l’hétérogénéité de la population, la complexité de la mission confiée à l’institution, la sanction du placement institutionnel, et la condition du personnel fabriquent un ensemble complexe, inextricable, pathogène, bridant l’évolution du pensionnaire de l’institution médico-sociale, « l’ajustant » à la filière suivante, et le maintenant dans une coulisse sociale ne lui offrant pas de perspective échappatoire, ni de retour vers « la société mère ». / In our society there is a vast wing containing a number of individuals who are considered unproductive, abnormal or maladjusted. Part of its function is to contain and maintain these individuals, sometimes for an entire lifetime, on the edges of our society's evolution, in spaces, which have only limited or no contact with mainstream society. This process of maintenance follows a chain of logic: an institution for children, likewise for teenagers, then for working adults, then an adapted nursing home. The stabilisation of this population within this system, perversely, is facilitated by function of the institution, and in particular by the culture of institutional violence through which it is regulated. To illustrate this, and to try to analyse this form of violence, which derives from a utopian order, from a mission which is fundamentally impossible to implement, and which hinders the wheels of every 'specialised' establishment: the present research puts into perspective the institutional violence, inherent, as it is, in the operation of an institut-medico-professional (a state special needs training facility) which receives teenagers who have been placed there by officials for 'slight mental retardation'. This research is an insider-study, as the method of research derives exclusively from participatory-observation. The author spent six years working as a Special Needs Teacher inside the establishment studied; then, for a further two years, systematically recorded into his logbook scenes of daily life, which took place within this institution (e.g. in classrooms, corridors, the staff room, meeting rooms, the cafeteria). Inspired by the social theories of Erving Goffman, this institutional analysis describes the target in terms of Goffman's concepts of “Total Institutions”, adjusted concepts from the Chicago School (“Bastard Institutions”), and elaborated concepts of “Stigma Institution”. This research proposes to demonstrate how the proximity and heterogeneity of the inmates, the complexity of the mission entrusted to the institution, the sanction of institutionalising a child, and the working conditions of the staff, all have resulted in a combination which is complex, pathogenic and intractable. Thus it restrains the evolution of the inmates of the institut-medico-professional, it “adjusts” them to follow along within the system, and places them within a social wing, which offers them neither any perspective on how to escape, nor any path to return to the “mainstream society”.

Certaines maladies héréditaires monogéniques sont caractérisées par une grande hétérogénéité génétique. Chez des individus présentant un phénotype clinique similaire, les mutations causales peuvent être retrouvées dans un des gènes parmi un sous-ensemble décrits comme impliqués dans la maladie. Cette hétérogénéité génétique limite considérablement les offres diagnostiques pour les patients, et une majorité reste sans diagnostic moléculaire. Nous avons développé une approche diagnostique alternative par séquençage à haut débit ciblé (ciblant spécifiquement les régions codantes des gènes d’intérêt par capture d’exons), au travers de trois pathologies génétiquement hétérogènes : le syndrome de Bardet-Biedl (19 gènes décrits), les leucodystrophies (50 gènes), et la déficience intellectuelle (>400 gènes). Au vu de son efficacité dans le syndrome de Bardet-Biedl et la déficience intellectuelle (80% et 25% de mutations détectées respectivement, soit des taux nettement supérieurs à ceux des méthodes précédentes), elle est depuis appliquée en routine diagnostique. Au-delà du diagnostic, cette approche permet de manière non biaisée de revoir la contribution de chacun des gènes dans la pathologie et donc d’identifier les gènes récurrents, et d’établir de nouvelles corrélations génotype/phénotype. / Some monogenic disorders are characterized by a vast genetic heterogeneity. In individuals with similar clinical phenotype, causative mutations can be found in one gene from a subset described as implicated in the disease. Such genetic heterogeneity limits considerably the diagnostic offer for the patients, and a majority is left without molecular diagnosis. We developed an alternative diagnostic approach by targeted high throughput sequencing (specific to the coding regions of genes of interest by a technique of exon capture) through three genetically heterogeneous disorders: Bardet-Biedl syndrome (19 genes reported), leukodystrophies (50 genes), and intellectual disability (>400 genes). In light of its efficiency, this approach has since been implemented in diagnostic routine for Bardet-Biedl syndrome and intellectual disability (80% and 25% of diagnostic yields respectively, significantly higher than those of previous methods). Beyond diagnosis, this approach allows unbiased means to assess the contribution of each gene in the disease and highlight recurrent genes, and establish new correlations genotype to phenotype, overall providing much insight in the genetics of a particular disease.

ColQ est un collagène spécifique qui ancre l’acétylcholinestérase (AChE) dans la fente synaptique de la jonction neuromusculaire (JNM). L'importance du complexe AChE-ColQ dans la physiologie humaine de cette synapse est soulignée par l’identification de mutations dans le gène codant pour ColQ qui conduisent à un syndrome myasthénique congénital (SMC) associé à une déficience en AChE. Le déficit en AChE a, jusqu’à présent, été considéré comme l’unique facteur responsable des symptômes observés chez les patients ainsi que des défauts de la JMN chez le modèle de souris SMC (souris déficiente pour ColQ). Toutefois, ces symptômes sont complexes et l’absence d’AChE ne peut probablement pas expliquer tous les symptômes. Nous avons montré auparavant que ColQ participait à la formation de la synapse ce qui expliquerait les symptômes observés chez les patients et la souris modèle. En effet, nous avons pu montrer que ColQ contrôle l’agrégation du récepteur à l’acétylcholine (RACh) et de l’expression de gènes spécifiques de la synapse. En particulier, nous avons montré in vitro et in vivo, que l’absence de ColQ induit une augmentation du niveau des ARNm codant pour toutes les sous-unités de RACh et une expression réduite du niveau de leurs protéines. Des résultats préliminaires indiquent que cette augmentation de ces ARNm n’est pas transcriptionnelle. L’objectif de cette thèse est d’expliquer les mécanismes qui induisent l’augmentation du niveau des ARNm de AChR en l’absence de ColQ et les voies de signalisation qui relient ColQ au métabolisme des ARN du RACh. Notre hypothèse de travail a été que l'absence de ColQ stimule la stabilisation post-transcriptionnelle des ARNm codant pour les sous-unités du RACh via la protéine HuR. HuR est une protéine qui stabilise les ARNm quand elle se fixe sur les AU-richelement (ARE) dans la séquence 3’UTR. HuR est une protéine clé dans la myogenèse et la formation de la JNM parce qu’elle stabilise de manière post-transcriptionnelle de nombreux transcrits tels que myogénine, MyoD et AChE. Dans cette étude, nous montrons pour la première fois qu’un mécanisme post-transcriptionnel de stabilisation des ARNm est responsable de l’augmentation du niveau des ARNm du RACh via ColQ. De plus, nous constatons qu’en absence de ColQ, il y a une augmentation aux niveaux d’ARNm et de protéine de HuR. HuR est également capable de se lier au domaine ARE dans le 3’UTR des ARNm des sous-unités de AChR. De plus, l’interaction entre HuR et les ARNm du RACh augmente la stabilité et par conséquence les niveaux des transcrits du RACh. Trois conclusions importantes ressortent de ma thèse : nous démontrons que (1) en plus de la régulation transcriptionnelle, il existe des mécanismes de régulation post-transcriptionnlle du RACh (2) ColQ régule la stabilité des ARNm RACh via HuR médiée par MuSK (3) la voie de signalisation p38 contrôle les niveaux de HuR de manière dépendante de ColQ. Ensemble, ces résultats donnent un aperçu des voies de signalisation du muscle qui sont affectées par les mutations de ColQ conduisant à des SMC avec une déficience en AChE. Nos résultats mettront en évidence des nouvelles cibles moléculaires spécifiques qui peuvent conduire au développement des interventions thérapeutiques dans le cadre de myasthénies congénitales. / ColQ is a specific collagen that anchors acetylcholinesterase (AChE) in the synaptic cleft of the neuromuscular junction (NMJ). The importance of AChE-ColQ complex in the physiology of this synapse has been highlighted by the identification of COLQ mutations in the human gene, leading to a congenital myasthenic syndrome (CMS) with AChE deficiency. The lack of AChE has been incriminated for the symptoms observed in patients along with NMJ defects in the CMS mouse model (ColQ-deficient). However, symptoms observed in the patients and mouse model of CMS with AChE deficiency are complex and AChE deficiency cannot account for all of them. We have demonstrated that ColQ could play a role per se in synapse formation which would explain some of the defects observed in patients and model mice. Indeed, we have shown that ColQ controls the clustering of Acetylcholine Receptors (AChR) and the expression of a number of specific synaptic genes. The most striking effect of the absence of ColQ is an upregulation of all AChR subunit mRNAs correlated by an increase in their protein levels. Preliminary results indicate that AChR mRNA upregulation is not transcriptional. This thesis deciphers the mechanisms that drive AChR mRNA upregulation in the absence of ColQ and the pathways that connect ColQ to the AChR RNA metabolism. Accordingly, we hypothesize that the absence of ColQ induces an upregulation of the stabilization of AChR subunit mRNAs, a post-transcriptional mechanism mediated by HuR. HuR is an RNA binding protein which stabilizes its target transcript by binding AU-rich elements (AREs) in their 3’UTR. HuR is critical during skeletal myogenesis and post-synaptic NMJ formation due to its stabilization of such transcripts as myogenin, MyoD and AChE. In this study, we show for the first time that a post-transcriptional mechanism of AChR mRNA stabilization is responsible for the ColQ mediated increase of AChR mRNAs. In support of these findings, the absence of ColQ also increased HuR mRNA and protein levels. We demonstrate that HuR is capable of binding to conserved ARE elements in the 3’UTR of AChR subunit mRNA. HuR’s interaction with AChR mRNA increased the stability of the transcripts, resulting in an increase in mRNA levels. Three major conclusions emerge from my thesis: we provide evidence that (1) in addition to transcriptional and assembly regulation of AChR, post-transcriptional mechanisms of AChR mRNA exist (2) ColQ regulates HuR mediated AChR stability through MuSK and (3) the p38 signalling pathway controls the levels of HuR in a ColQ dependent manner. Collectively, our data provides insight into the muscle signaling pathways which are affected by ColQ mutations leading to CMS with AChE deficiency. Thus, we have identified specific new molecular targets that may become important for the development of therapeutic interventions for patients with CMS.

En France comme au Japon, le système d'éducation à destination des enfants handicapés a connu d'importantes transformations ces dernières années, avec le passage à une logique d'éducation inclusive, privilégiant la scolarisation dans les écoles ordinaires plutôt qu'en établissement spécialisé. Cependant, les établissements spécialisés n'ont pas disparu pour autant et le milieu spécialisé se reconfigure pour s'adapter aux changements. Cette thèse s'appuie sur l'idée que ces transformations correspondent à l'aboutissement d'un mouvement historique allant d'une approche catégorielle du handicap (dans laquelle les différentes catégories médicales de déficiences sont sources de spécialisation) à une approche que l'on peut qualifier, par opposition, de généraliste (dans laquelle les catégories de déficiences s'effacent pour laisser la place à une catégorie unique : celle de « besoins particuliers »). Comment les écoles spécialisées, fondées sur la logique de spécialisation catégorielle, se transforment-elles à l'heure du généralisme ? On étudie plus précisément le cas des écoles d'aveugles, emblèmes historiques de la logique de spécialisation. La démarche comparative franco-japonaise permet ainsi d'éclairer une zone d'ombre, peu étudiée, du phénomène international de passage à une éducation inclusive. En mobilisant le champ de la sociologie du travail, plus spécifiquement le concept de compétences, on explore les transformations de l'institution spécialisée vécues par ses représentants: les enseignants spécialisés. On montre ainsi, à travers la comparaison, que le travail des enseignants spécialisés dans ces écoles n'est plus fondé sur une expertise de la déficience visuelle mais sur des compétences relationnelles d'adaptation aux "besoins éducatifs particuliers" de chaque enfant, dans des conditions d'enseignement en profonde mutation, où la mise en œuvre de ces compétences se fait de plus en plus difficile. / In France as in Japan, the educational system for children with disabilities has undergone major changes for the last years, through the development of inclusive education, promoting enrollment in mainstream schools rather than special institutions. However, special schools have not disappeared; they are rather evolving so as to adapt to changes. This work is grounded on the idea that these transformations represent the completion of a historical trend shifting from a category-based approach of disability (in which different medical categories result in specialized treatments) to an approach that, as opposed to the latter, we can call generalist (in which categories of impairments fade into the unified category of “special educational needs”). How do special schools, deeply rooted in the category-based specialized approach, evolve in the days of generalism? We examine the specific case of Schools for the Blind, embodiments of the specialized approach. Through a French-Japanese comparison, we shed light on some gray areas of the international move towards inclusive education. Using the field of work sociology, especially the concept of “skills”, we explore the transformations of special institutions as experiences by their representatives: special teachers. Through comparison, we show that special teachers' work in these schools is no longer based on an expertise of visual disability but relies on the use of relational skills, especially involving adaptation to every child's “special educational needs”, in a context of radically changing teaching conditions, where it becomes growingly difficult to put those skills into practice. / 要旨 : 近年、フランスと日本における障害児教育制度は、インクルーシブ教育の理念に従って、特殊学校よりも通常学校での在学を推進することで、大きく変わってきた。しかし、特殊学校が全くなくなるわけではなく、特殊教育制度はその変化に応じるように形を変えてきた。本論文はその推移が「障害」の取り扱いの歴史的転換と符合するという公準を基本とする。「各障害の医療的な特性に応じる専門的な取り扱いが必要」という障害種別アプローチから「障害の諸カテゴリーが「特別なニーズ」という単一なカテゴリーに溶け込む」という逆の一般的なアプローチへの転換である。障害種別の専門性を踏まえていた特殊学校はその一般的なアプローチの時代にどう応じてきたか。本研究は障害種別アプローチの体現である盲学校を中心の課題とする。日仏比較により、インクルーシブ教育への歩みという国際現象のあまり検討されていない面を調査することを目的とする。そのために、職業社会学（特に、「能力」の理論）に基づき、盲学校の教員が見た特殊教育の変化を分析する。その結果、盲学校教員の仕事は今、視覚障害の専門性よりも「各生徒の個人的なニーズに応じる」対人関係能力を踏まえているということが示され、盲学校における教育条件の変化により、その対人関係能力の実現が難しくなりつつあることが指摘される。

Cette recherche doctorale a pour thème la scolarisation des collégiens sourds ou malentendants. Plus précisément, elle s'interroge sur les conditions d'un partenariat effectif entre le collégien, sa famille, le collège et la structure médico-sociale, à même de faciliter la réalisation d'un projet de scolarisation. Il s'agit de cerner les obstacles à ce partenariat et ses facilitateurs, afin de mettre en lumière les conditions requises pour qu'il fonctionne et apporte l'étayage attendu à la réalisation du projet de scolarisation d'un collégien en situation de handicap. Grâce à une série d’entretiens dirigés et semi-dirigés, nous interrogeons les acteurs (collégiens, parents, professionnels) qui vivent de tels projets de scolarisation dans la région des Pays de Loire. Nous examinons comment les différents acteurs définissent l'objet du partenariat, leur place dans celui-ci, les ressources qu'ils apportent, les relations qu'ils développent avec les autres et l'action qui découle du dispositif partenarial. La réussite du partenariat entre ces différents acteurs tient sur un principe d’équilibre par une complémentarité des ressources de chacun compte tenu du fait que les forces d’un partenaire peuvent combler les lacunes d’un autre. L’idée de l’école inclusive se heurte à des postures isolationnistes des acteurs institutionnels. Le partenariat contribue au développement des pratiques inclusives dans la mesure où cette modalité collaborative permet de créer des passerelles entre les acteurs, clé de voûte de la réussite des projets de scolarisation des élèves en situation de handicap. / This thesis deals with the schooling of the deaf or hearing-impaired children. It looks into the specific conditions for an effective partnership between the child, his or her family, the school and the special school, in order to facilitate the schooling goals. The aim is to identify the pros and cons of a partnership agreement, to highlight the mandatory criterion for it to work and to provide appropriate support for the implementation of the schooling project of special needs children. Through a series of guided and semi-guided interviews, we inquire into the actors (children, families, professionals) who experience such schooling projects in the Pays de Loire Region. We look at how the different stakeholders define the aim of the partnership, their role in it, the resources they bring in, the relationship they develop with others and the actions that follow the partnership measures.The success of the partnership between these various actors is based on a balancing principle which considers that the strengths of a partner can fill in the gaps of another one.The idea of inclusive schooling comes up against the isolationist positions of the institutional actors. The partnership contributes to develop more inclusive practices because this collaborative mode allows to build bridges between the actors, which is the cornerstone for the achievement of special needs children’s schooling projects.

La segmentation des données par la langue et le thème des tests psycholinguistiques devient de plus en plus un obstacle important à la généralisation des modèles de prédiction. Cela limite notre capacité à comprendre le cœur du dysfonctionnement linguistique et cognitif, car les modèles sont surajustés pour les détails d'une langue ou d'un sujet particulier. Dans ce travail, nous étudions les approches potentielles pour surmonter ces limitations. Nous discutons des propriétés de divers modèles de plonjement de mots FastText pour l'anglais et le français et proposons un ensemble des caractéristiques, dérivées de ces propriétés. Nous montrons que malgré les différences dans les langues et les algorithmes de plonjement, un ensemble universel de caractéristiques de vecteurs de mots indépendantes de la langage est capable de capturer le dysfonctionnement cognitif. Nous soutenons que dans le contexte de données rares, les caractéristiques de vecteur de mots fabriquées à la main sont une alternative raisonnable pour l'apprentissage des caractéristiques, ce qui nous permet de généraliser sur les limites de la langue et du sujet. / Data segmentation by the language and the topic of psycholinguistic tests increasingly becomes a significant obstacle for generalization of predicting models. It limits our ability to understand the core of linguistic and cognitive dysfunction because the models overfit the details of a particular language or topic. In this work, we study potential approaches to overcome such limitations. We discuss the properties of various FastText word embedding models for English and French and propose a set of features derived from these properties. We show that despite the differences in the languages and the embedding algorithms, a universal language-agnostic set of word-vector features can capture cognitive dysfunction. We argue that in the context of scarce data, the hand-crafted word-vector features is a reasonable alternative for feature learning, which allows us to generalize over the language and topic boundaries.

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Apprendre de nouvelles habiletés motrices est fondamental à l'expérience humaine et à l'exécution des activités quotidiennes. L'apprentissage moteur peut être défini comme un ensemble de processus associés à la pratique ou à l'expérience menant à la capacité d'exécuter une nouvelle habileté motrice. À l'origine de ces mécanismes d'apprentissage, un contrôle moteur précis et une intégration sensorimotrice adéquate sont essentiels. De plus, la capacité d'identifier une séquence dans des évènements sériels et de reproduire avec précision la série de mouvements détectés est également importante en ce qui concerne l'apprentissage des séquences motrices présentes dans de nombreux comportements humains. Si l'un de ces processus élémentaires est compromis par une pathologie, on peut s'attendre à observer des difficultés à apprendre différentes habiletés motrices. Les études qui composent la présente thèse avaient pour objectif principal de caractériser les capacités d'apprentissage moteur dans deux populations cliniques présentant une anomalie sensorielle ou motrice avec la tâche de temps de réaction sérielle (TTRS). Dans l'article 1, les conséquences de la surdité sur l'apprentissage moteur ont été étudiées. Peu d'études ont examiné les capacités motrices chez les sourds profonds et ces quelques études ont suggéré la présence de déficits en dextérité manuelle et des retards dans la production de mouvements. Avant la publication de cet article, la capacité d'apprendre des séquences motrices complexes n'avait pas été explorée dans une population adulte sourde. L'apprentissage non-spécifique et spécifique à la séquence à la TTRS a été analysé en fonction des caractéristiques individuelles liées à la perte auditive. Les résultats ont révélé des différences significatives entre les groupes dans l'apprentissage spécifique à la séquence, les sujets sourds étant moins efficaces que les contrôles à acquérir les connaissances spécifiques à la séquence. Nous avons interprété les résultats à la lumière de la plasticité intermodale et de l'hypothèse d'échafaudage auditif. Dans l'article 2, l'apprentissage moteur, le transfert intermanuel d'une habileté motrice nouvellement acquise et la modulation du débordement moteur électrophysiologique (mouvements miroirs physiologiques; MMp) ont été évalués dans une grande famille de quatre générations avec des mutations du gène Deleted in Colorectal Cancer (DCC) et des mouvements miroirs congénitaux (MMC). Les MMC sont des contractions musculaires involontaires de l'autre côté du corps survenant lors d'un mouvement unilatéral volontaire. Ils ont été associés à une mutation dans le gène DCC, entraînant des voies cortico-spinales anormales et une inhibition interhémisphérique réduite (IIH). Comparativement aux membres de la famille sans MMC et aux contrôles sains non-apparentés, les MMp des individus avec MMC ont été significativement augmentés après l'exécution de la TTRS. L'apprentissage moteur et le transfert intermanuel ne différaient pas entre les groupes. Cependant, lorsque les participants avec la mutation DCC, avec ou sans MMC, étaient spécifiquement comparés aux participants sans la mutation DCC, l'apprentissage non-spécifique d'une séquence motrice était significativement réduit chez les personnes atteintes de la mutation DCC. Ces données suggèrent qu'une augmentation de l'activité miroir physiologique chez les patients atteints de MMC est associée à une réduction de l'IIH. De plus, les diminutions d'apprentissage moteur non-spécifique chez les porteurs de la mutation DCC pourraient être liés aux altérations de l'activité cérébelleuse et de la connectivité rapportées antérieurement. En résumé, les études comprises dans la présente thèse ont approfondi nos connaissances des capacités d'apprentissage moteur dans les contextes de déficits sensoriels ou moteurs. / Learning new motor skills is essential to the human experience and to the performance of everyday activities. Motor learning can be defined as a set of processes associated with practice or experience leading to the ability to skillfully perform a new motor skill. At the root of these learning mechanisms, precise motor control and adequate sensorimotor integration are critical. Additionally, the ability to identify a sequence in serial events and accurately reproduce the series of detected movements is also important with regards to learning motor sequences that are present in many human behaviors. If any of these fundamental processes are compromised by any pathology, one can expect to observe difficulties in learning different motor skills. The studies that compose the present thesis had as a main objective to characterize the motor learning abilities in two clinical populations presenting a sensory or motor abnormality with the serial reaction time task (SRTT). In article 1, the consequences of hearing impairment on motor learning were investigated. Few studies have examined motor capacities in the profoundly deaf and these studies have suggested the presence of deficits in manual dexterity and delays in movement production. Before the publication of this article, the ability to learn complex sequential motor patterns had not been explored in a deaf adult population. Non-specific and sequence-specific learning on the SRTT were analyzed in relation to individual features related to the hearing loss. The results revealed significant differences between groups in sequence-specific learning, with deaf subjects being less efficient than controls in acquiring sequence-specific knowledge. We interpreted the results in light of cross-modal plasticity and the auditory scaffolding hypothesis. In article 2, motor learning, intermanual transfer of a newly acquired motor skill and activity-dependent modulation of electrophysiological motor overflow (physiological mirror movements; pMM) were assessed in a large, four-generational family with a Deleted in Colorectal Cancer (DCC) gene mutation and congenital mirror movements (CMM). CMM are involuntary muscle contractions in the opposite side of the body occurring during voluntary unilateral movement. They have been associated with a frameshift mutation in the DCC gene, resulting in abnormal corticospinal tracts and reduced interhemispheric inhibition (IHI). Compared with family members without CMM and unrelated healthy controls, pMM were significantly increased in CMM individuals following execution of the SRTT. Motor learning and intermanual transfer did not differ between groups. However, when participants with the DCC mutation, with or without CMM, were compared with participants without the DCC mutation, non-specific learning of a motor sequence was significantly reduced in individuals with the DCC mutation. These data suggest that increased physiological mirroring in CMM patients is associated with reduced IHI. Furthermore, impairments in non-specific motor learning in DCC mutation carriers may be related to the reported alterations in cerebellar activity and connectivity. In summary, the studies comprised in the present thesis significantly increase our knowledge of motor learning abilities in the contexts of sensory or motor deficits.

La déficience intellectuelle (DI) correspond à un défaut des performances intellectuelles et des fonctions adaptatives, débutant dans l’enfance. Il est estimé que 2-3% des individus développeront une DI, ce qui représente un enjeu médical important puisque les personnes avec DI sont fréquemment en situation de dépendance sociale. Dans l’ensemble, on estime majoritaire l’implication de facteurs génétique dans cette pathologie. A ce jour, plusieurs centaines de gènes sont connus pour être responsables de DI. La DI est notamment caractérisée par une extrême hétérogénéité clinique et génétique, qui l’a rendue résistante aux études génétiques classiques. Toutefois, on différencie les DI syndromiques, qui peuvent être cliniquement reconnaissables en raison des anomalies du développement qui lui est associées ; des DI isolées, sans signe distinctif.L’objectif de cette thèse est d’identifier des bases moléculaires de DI par la combinaison de deux approches. La première repose sur l’application systématique d’une recherche de microréarrangements chromosomiques par CGH-array dans un groupe de patients avec DI pour constituer a posteriori des groupes de patients homogènes. La seconde est basée sur une cohorte de patients avec DI syndromique homogène, porteurs d’un syndrome de Shprintzen-Goldberg de diagnostic clinique, étudiée par séquençage haut débit d’exome. Cette thèse définit de nouvelles entités cliniques par l’identification de variations génétiques récurrentes entre plusieurs patients comprenant la description de deux syndromes microdélétionnels, et de deux gènes candidats à la DI. De plus, nous avons pu identifier la base moléculaire du syndrome de Shprintzen-Goldberg par la mise en évidence d’un hotspot mutationnel du gène SKI. / Intellectual disability (ID) corresponds to abnormal intellectual performances and adaptive functions, beginning in childhood. It is estimated that 2-3% of individuals develop a ID, which represents a significant medical challenge since people with ID are frequently in situations of social dependence. Overall, a critical involvement of genetic factors in this disease is suspected. To date, several hundreds of genes are known to be responsible for ID. The ID is particularly characterized by extreme clinical and genetic heterogeneity, that made it resistant to conventional genetic studies. However, it is classicaly separated between syndromic ID, which may be clinically recognizable due to associated congenital anomalies; isolated ID, without disctinctive features.The objective of this thesis was to identify the molecular basis of ID by combining both approaches. The first is based on the systematic identification of chromosomal microrearrangements using array-CGH in a group of patients with ID, to constitute a posteriori homogeneous cohorts. The second is based on a cohort of patients with a clinical diagnosis of Shprintzen-Goldberg syndrome studied by high throughput sequencing.This thesis defines new clinical entities by identifying recurrent genetic variations between different patients including the description of two microdeletionnal syndromes, and two candidate genes to the ID. In addition, we identified the molecular basis for the Shprintzen-Goldberg syndrome by highlighting a mutational hotspot in the SKI gene.