A terapia de quelação tem sido descrita na literatura como uma ferramenta importante no combate de processos neurodegenerativos como a doença de Alzheimer (AD). Esta doença é caracterizada pela agregação de peptídeos β-amiloides, formando fibrilas, que parece ser induzida ou facilitada em presença de íons metálicos como Cu2+, Zn2+ ou Fe3+. Vários compostos já foram testados e descritos como ligantes competitivos para coordenar e retirar estes íons dos agregados proteicos em condições patológicas, na chamada hipótese da cascata amiloide. O presente projeto visou investigar a reatividade de ligantes imínicos, derivados de oxindóis, na quelação de cobre(II) e zinco(II), numa tentativa de inibir ou evitar a formação de agregados relacionados à AD. Foram sintetizados seis compostos imínicos, sendo duas hidrazonas inéditas: isahim e isahpy e quatro bases de Schiff: isapn, misapn, isaen e misaen, as três últimas também inéditas. Os compostos foram caracterizados por espectroscopia FTIR, RMN, UV/VIS e por análise elementar CHN e espectrometria de massas ESI-MS/MS. Os valores das constantes de estabilidade (log β 2,7 - 5,1) para a formação dos complexos [ML]2+ e do aduto [(Aβ1-16)2•isahim] em solução aquosa foram determinadas por espectroscopia UV/VIS. As formas de interação dos compostos isapn, misapn e isahim com o peptídeo Aβ1-16 foram analisadas por espectroscopia 1H RMN, observando-se uma forte interação com as histidinas His6, His13 e His14 e com os carboxilatos do peptídeo. A eficácia dos ligantes foi testada frente ao processo de inibição da agregação do peptídeo Aβ1-40 na presença e ausência de íons Cu2+ ou Zn2+ por turbidimetria. Estudos de docking e dinâmica molecular suportam que a interação dos ligantes imínicos com o peptídeo Aβ1-16 ocorre nos mesmos sítios de coordenação dos íons metálicos. Os resultados indicam que os compostos aqui estudados podem atuar como eficientes inibidores de agregação dos peptídeos amiloides implicados na AD. / Chelation therapy has been considered in the literature an important tool in neurodegenerative processes like Alzheimer disease (AD). This disease is characterized by aggregation of β-amyloid peptides that seems to be improved in the presence of metal ions, particularly copper, zinc and iron. Several compounds have been tested and reported as competitive ligands to withdrawal these metal ions from protein aggregates in pathologic conditions, in the \"amyloid cascade hypothesis\". The present project aims to investigate the reactivity of imine ligands, particularly those derived from oxindoles, in the chelation of copper(II) and zinc(II) ions trying to inhibit or avoid aggregate formation related to AD. Six iminic compounds were synthesized, being two of them hydrazones: isahim and isahpy and four Schiff bases: isapn, misapn, isaen, and misaen. The compounds were characterized by spectroscopic analysis (FTIR, NMR, UV/VIS), elemental analysis CHN and mass spectrometry ESI-MS/MS. The corresponding stability constants (log β 2,7-5,1) for each complex formation [ML]2+ as well as for the adduct [(Aβ1-16)2•isahim] in aqueous solution were determined by UV/VIS spectroscopy. Interactions of compounds isapn, misapn and isahim with the Aβ1-16 peptide were detected and analyzed by 1H NMR spectroscopy, indicating a strong interaction among the compounds and the histidines His6, His13 e His14 as well as the carboxylate residues in the peptides. The ligands efficiency toward the inhibition aggregation process for the Aβ1-40 peptide were evaluated in the presence, and in absence of Cu2+ or Zn2+ ions by turbidimetry. Computational calculations (docking and molecular dynamics) indicated that the interaction of the imine ligand with the Aβ1-16 peptide occurs in the metal coordination sites. The results indicate that these imine compounds studied may act as efficient inhibitors of amyloid peptides implicated in AD.

Alzheimer\'s disease (AD) is one of the main causes of dependency and disability in the elderly population. A number of investigations have been seeking its prevention and/or management. In this context, it is important to highlight the role of modifiable risk factors, such as nutrition. This study aims to conduct a systematic review and subsequent meta-analysis, to assess the effect of food and/or nutrients for the management of AD at different stages. This work was steered based on the Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions and the PRISMA Statement. Electronic databases were searched up to 2014, in Portuguese, English or Spanish. Relevant publications were identified by title and abstract using key search terms referring to Alzheimer\'s disease, nutrition interventions and type of study. Trials\' risk of bias was appraised by applying the Cochrane\'s tool for assessing risk of bias. The main outcome measures comprise neuropsychological tests such as MMSE, ADCS-ADL, NPI and CDR-sob, biomarkers and brain imaging. Pairwise meta-analyses were performed in a random-effect model by estimating the weighted mean differences between treatment and placebo groups, with 95% confidence intervals for outcome measures by treatment. Network meta-analysis and the ranking probability of treatment for each nutrition intervention were undertaken on cognitive outcome. The strength and quality of evidence were rated according to the GRADE approach. From the whole research, 182 studies met the systematic review\'s purpose. Thirty-five clinical trials complied with eligibility criteria and risk of bias assessment. Included studies utilized: antioxidants, B-vitamin complex, carbohydrates, lipids, omega-3 fatty acids, polymeric formulas, polypeptide and vitamin D. Estimates treatment effects from pairwise meta-analyses show a significant positive effect from the supplementation with proline-rich polypeptide (WMD 12.00 [95% CI 10.20, 13.80] P < 0.00001) and B-vitamin complex (WMD 0.44 [95% CI 0.09, 0.79] P = 0.01) on cognitive function measured by the MMSE. Remaining nutrients supplementation did not show any significant effect on functional, behavioral, global performance, biomarkers or brain imaging outcomes. Isolated nutrient supplementations show no convincing evidence of providing a significant benefit on clinical manifestations or neuropathology of AD. As a treatment strategy, nutrients did not show any effect when delivered individually, probably due to their synergistic work on brain function at different domains. Nevertheless, nutrients represent a potential preventive approach and an adjuvant treatment for patients with AD at earlier stages. / A doença de Alzheimer (DA) é uma das maiores causas de dependência e incapacidade na população idosa, o que tem levado a inúmeras investigações sobre sua prevenção e ou manejo. Neste contexto, é importante destacar o papel desempenhado pelos fatores de risco modificáveis, como a nutrição. Este estudo trata de uma revisão sistemática e meta-análise, para avaliar o efeito das intervenções nutricionais no manejo da DA, em seus diferentes estágios. Este trabalho segue as propostas da Colaboração Cochrane e a declaração PRISMA. Bases de dados eletrônicas foram pesquisadas a partir do seu início até o 2014, em Português, Inglês ou Espanhol. Estudos relevantes foram identificados por título e resumo usando as palavras-chave referente à doença de Alzheimer, intervenções nutricionais e tipo de estudo. A qualidade dos estudos foi avaliada mediante a ferramenta da Cochrane para avaliação do risco de viés. As principais medidas de desfechos compreenderam os testes neuropsicológicos MEEM, AVD, NPI e CDR-sob, biomarcadores e neuroimagem. As meta-análises em pares foram realizadas em modelo de efeito aleatório pela estimativa de diferença de médias ponderadas entre os grupos de tratamento e placebo, com 95% de intervalo de confiança para as medidas de desfecho segundo a intervenção. A meta-análise em rede e a probabilidade da posição do tratamento para cada intervenção nutricional foi realizada para o desfecho cognitivo. A força e a qualidade da evidência foram avaliadas de acordo com o método GRADE. Da busca total inicial, 182 estudos cumpriam com o propósito desta revisão sistemática. Ainda, 35 ensaios clínicos preencheram os critérios de elegibilidade e avaliação de risco de viés. Os estudos incluídos usaram: antioxidantes, vitaminas do complexo B, carboidratos, lipídeos, ácidos graxos ômega-3, formula poliméricas, polipeptídios e vitamina D. As estimativas de efeito do tratamento das meta-análises em pares mostraram um efeito positivo significativo a partir da suplementação com um polipeptídio rico em prolina (MD 12.00 [95% IC 10.20, 13.80] P < 0.00001) e com as vitaminas do complexo B (MD 0.44 [95% IC 0.09, 0.79] P = 0.01) na função cognitiva avaliada pelo MEEM. A suplementação com os demais nutrientes não mostrou um efeito significativo na funcionalidade, comportamento, desempenho global, biomarcadores da DA, nem desfechos de imagem. A suplementação com nutrientes isolados não mostrou um efeito significativo nas manifestações clínicas ou neuropatologicas da DA. Como estratégia de tratamento, os nutrientes não demonstraram um efeito separadamente, provavelmente devido a seu trabalho sinérgico nos diferentes domínios da função cerebral. Ainda assim, os nutrientes representam uma abordagem preventiva potencial e um tratamento adjuvante nas pessoas com DA nos estágios iniciais.

A Doença de Alzheimer (DA) vem apresentando aumento progressivo, sendo a causa de demência mais comum nos idosos (acima de 60 anos). Diante disso, há preocupação com alterações do estado de saúde dos cuidadores que compreendem na sua maioria familiares. Cuidar dos pacientes com demência por Doença de Alzheimer pode levar ao estresse crônico e má qualidade de vida. O presente estudo teve como objetivo avaliar fatores de risco cardiovascular, cognição e humor em cuidadoras idosas de pacientes com demência por Doença de Alzheimer, comparando-as com as não cuidadoras. As cuidadoras foram selecionadas por meio da revisão de prontuários do Hospital das Clínicas e do Centro de Saúde Escola da FMRP-USP. As idosas do grupo controle foram selecionadas na mesma área de moradia das idosas cuidadoras. Todas as participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foram realizadas visitas previamente agendadas na casa de todas as participantes. Critérios de exclusão: diabetes; neoplasias malignas e doenças autoimunes, além de outras doenças debilitantes. Foram avaliadas idade, escolaridade, peso, altura, circunferência abdominal e Indice de Massa corpórea (IMC). Foi realizada avaliação laboratorial: dosagem de insulina de jejum; glicemia de jejum; colesterol total e HDL; triglicérides; creatinina; ureia; sódio; potássio; cálcio e TSH. Além disso, foi feita a avaliação da pressão arterial (PA) em domicílio pela pesquisadora e com a Medida Residencial de Pressão Arterial (MRPA), além da avaliação da cognição e humor, com a Escala de Depressão Geriátrica (EDG), Mini Exame do Estado Mental (MEEM) e Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.). A análise estatística foi realizada com o Teste Quiquadrado, Teste \"t\" de Student, Mann-Whiney e regressão logística simples e múltipla para a estimação do Odds Ratio bruto e ajustado (ORA). Foram avaliadas 62 idosas, sendo 31 cuidadoras de pacientes com Doença de Alzheimer e 31 do grupo controle. Verificou-se que os níveis de colesterol total foram mais elevados em idosas cuidadoras. Não houve diferenças entre os valores de PA sistólica e diastólica entre os grupos em relação às medidas realizadas pela pesquisadora e com a MRPA. De acordo com os resultados, as idosas cuidadoras apresentaram rastreio positivo para depressão em 58%, enquanto que o grupo controle apresentou apenas 16% (ORA=6,62, p<0,01). Em relação ao diagnóstico feito pelo M.I.N.I, 38,7% das cuidadoras apresentaram episódio depressivo, sendo superior ao controle (9,7%) (ORA=5,42, p=0,02). Verificouse que 35,5% das cuidadoras apresentaram transtorno de ansiedade diagnosticado, com 16% no grupo controle (ORA=4,79, p=0,03). A presença do companheiro interferiu para que as cuidadoras apresentassem mais transtorno de ansiedade (p=0,04). Não houve diferença entre a cognição dos grupos pela avaliação do MEEM. Cuidadoras idosas de pacientes dementados com Doença de Alzheimer apresentaram níveis de colesterol mais elevados, mais episódios depressivos e mais transtorno de ansiedade do que as não cuidadoras. A presença do companheiro interferiu para que apresentassem mais transtorno de ansiedade / Alzheimer´s disease (AD) has shown a progressive increase in incidence, being the most common cause of dementia in the older individuals (above 60 years old). Therefore, there is concern with health status change in caregivers, who are mostly relatives. Taking care of AD patients with dementia can lead to chronic stress and poor quality of life. This study aimed to evaluate cardiovascular risk factors, cognition and mood in older caregivers of patients with AD dementia, comparing them with non-caregivers. The caregivers were selected through the review of the Hospital\'s medical records and School Health Center of FMRP-USP. Control group of elderly women were selected in the same housing area of older caregivers. All participants signed a consent form. Visits were previously scheduled and were at the home of all participants. Exclusion criteria: diabetes; malignancies and autoimmune diseases, and other debilitating diseases. Were evaluated: age, education, weight, height, waist circumference and body mass index (BMI). Laboratory testing was performed: fasting insulin; fasting glucose; Total and HDL cholesterol; triglycerides; creatinine; urea; sodium; potassium; calcium and TSH. In addition, blood pressure (BP) evaluation was made at home by the researcher and by the Home Blood Pressure Monitoring (HBPM), and the assessment of cognition and mood, with the Geriatric Depression Scale (GDS), Mini Exam Mental State Examination (MMSE) and Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). Statistical analysis was performed with Chi-square test, test \"t\" test, Mann-whiney and multiple logistic regression and simple to estimate the gross and adjusted Odds Ratio (AOR). 62 older women were assessed, 31 caregivers of demented AD patients and 31 control group It was found that the total cholesterol levels were higher in elderly caregivers (AOR = 3.57, p = 0.03). There was no difference between the systolic and diastolic values between the groups in relation to the measures carried out by the researcher and HBPM. According to the results, older caregivers had a positive screening for depression in 58%, while the control group showed only 16% (AOR = 6.62, p <0.01). Regarding the diagnosis made by M.I.N.I, 38.7% of caregivers had depressive episode, higher than the control (9.7%) (AOR = 5.42, p = 0.02). It was found that 35.5% of caregivers had diagnosis of anxiety disorder, with 16% in the control group (AOR = 4.79, p = 0.03). The presence of the companion interfered, so that the caregivers presented more anxiety disorder (p = 0.04). There was no difference between cognition groups by assessing the MMSE. Concluding, caregivers of patients with AD have higher cholesterol levels, more depressive episodes and anxiety disorder than non-caregivers. The presence of the companion interfered to submit more anxiety disorder

INTRODUÇÃO: A apatia constitui o transtorno neuropsiquiátrico mais prevalente na doença de Alzheimer (DA) e se relaciona com uma série de desfechos deletérios. Sua neurobiologia ainda é pouco compreendida, e alguns autores postulam sua associação com disfunção de circuitos fronto-estriatais. A maior parte da evidência disponível sobre essa relação provém de estudos em que foram avaliados pacientes com DA leve a moderada. OBJETIVO: Investigar a associação entre apatia e disfunção executiva em estágios bastante iniciais do processo de declínio cognitivo no contexto da DA. MÉTODOS: Foram avaliados 87 indivíduos, sendo 28 deles com DA leve, 26 com Comprometimento Cognitivo Leve de subtipo amnéstico (CCLa) e 33 controles. Os participantes foram submetidos a uma bateria de avaliações da qual constavam a Bateria Breve de Rastreio Cognitivo (BBRC-Edu), o Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), a Entrevisa Executiva (EXIT-25), a Bateria de Avaliação Frontal (BAF), a Escala de Avaliação de Demência (DRS), o Teste de Aprendizagem Auditivo Verbal de Rey (RAVLT), a Escala de Avaliação de Incapacidade na Demência (DAD) e a Escala de Apatia (EA). Explorou-se correlações entre o desempenho nos testes empregados e os escores aferidos pela EA, nos grupos com comprometimento cognitivo (DA ou CCLa), e em grupos constituídos a partir da combinação deles, considerando os pacientes com CCLa conversores à DA no seguimento. RESULTADOS: O grupo de pacientes com DA apresentava média de idade de 81,9 ± 4,8 anos e escolaridade média de 2,5 ± 2,0 anos. O grupo com CCLa apresentava média de idade de 80,8 ± 3,7 anos e escolaridade média de 3,7 ± 2,8 anos. O grupo dos controles apresentava média de idade de 79,5 ± 3,5 anos e escolaridade média de 3,7 ± 3,3 anos. Os três grupos não se distinguiam significativamente quanto às suas características sociodemográficas. Não foram observadas correlações entre o desempenho em quaisquer dos testes de função executiva empregados e os escores obtidos por meio da EA. Observou-se correlação forte entre o desempenho funcional auferido através da DAD e os escores na EA (rho= -0,7; p<0,001) no grupo DA. Documentou-se correlação moderada entre a sintomatologia apática e o desempenho na subescala Atenção da DRS (rho= -0,59; p<0,01) e em tarefas de evocação tardia nos testes de memória episódica da BBRC (rho=-0,37; p<0,05) e do RAVLT (rho= -0,47; p< 0,001), quando analisados em conjunto os pacientes com DA e aqueles com CCLa que converteram para DA. CONCLUSÃO: Nesta amostra de indivíduos com baixa escolaridade, composta por pacientes com DA leve e CCLa, não se observou associação entre o desempenho em testes de função executiva e a sintomatologia apática medida pela EA / INTRODUCTION: Apathy is the most prevalent neuropsychiatric disorder in Alzheimer disease (AD), and has been related to several deleterious outcomes. Its neurobiology is still poorly understood, and some studies have suggested an association with frontostriatal circuits dysfunction. Most of this evidence comes from studies with mild to moderate AD patients. OBJECTIVE: To investigate the association between apathy and executive dysfunction in the very early stages of cognitive impairment in the context of AD. METHODS: 87 subjects were evaluated, being 28 with mild AD, 26 with amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI) and 33 controls. The participants were submitted to a comprehensively evaluation consisting on the Brief Cognitive Screening Battery (BCSC), the Mini-Mental State Examination (MMSE), the Executive Interview (EXIT-25), the Frontal Assessment Battery (FAB), the Mattis Dementia Rating Scale (DRS), the Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), the Disability Assessment in Dementia (DAD), and the Apathy Scale (AS). Correlations were investigated between AS scores and the performance in the cognitive measures within the two cognitively impaired groups (AD or aMCI) and also within combinations of them, considering aMCI convertion to AD. RESULTS: The AD group had mean age of 81.9 ± 4.8 years, and 2.5 ± 2.0 mean years of formal education, while the aMCI group had mean age of 80.8 ± 3.7 years and a mean of 3.7 ± 2.8 years of schooling. Controls were aged 79.5 ± 3.5 years, with 3.7 ± 3.3 years of education. The three groups did not differ statistically from each other regarding the main sociodemographic features. There was no correlation between any executive measure and AS scores. We found strong correlations between AS scores and functional performance evaluated with the DAD (rho= -0.70; p <0.001) in the AD group. There were also modest to moderate correlations between AS scores and DRS Attention subscale (rho= -0.59; p<0.01), and with delayed recall tasks of episodic memory tests from the BCSB (rho=-0.37; p<0.05) and the RAVLT (rho= -0.47 ; p< 0.05), when AD and aMCI converters were analysed toghether as a group. CONCLUSION: In this sample consisting of mild AD and aMCI subjects, with very low educational level, we failed to find any association between executive function tests performance and apathy symptoms measured with the AS

Submitted by SANDRA LUCIA PETRILLO (sandrapetrillo.longlife@gmail.com) on 2017-12-11T17:56:53Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Mestrado_Sandra_Petrillo.pdf: 5408729 bytes, checksum: 260301e7ac6761c455f3e28f08f23ac3 (MD5) / Submitted by SANDRA LUCIA PETRILLO (sandrapetrillo.longlife@gmail.com) on 2017-12-11T18:47:11Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Mestrado_Sandra_Petrillo.pdf: 5408729 bytes, checksum: 260301e7ac6761c455f3e28f08f23ac3 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2017-12-12T16:04:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 petrillo_sl_me_bot.pdf: 5408729 bytes, checksum: 260301e7ac6761c455f3e28f08f23ac3 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-12T16:04:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 petrillo_sl_me_bot.pdf: 5408729 bytes, checksum: 260301e7ac6761c455f3e28f08f23ac3 (MD5) Previous issue date: 2017-07-14 / Objetivo: Avaliar desempenho do teste de rastreio Memory Impairment Screen (MIS) para a triagem diagnóstica da Demência na Doença de Alzheimer (DDA). Casuística e método: Estudo de acurácia realizado no Ambulatório de Geriatria do Centro de Saúde Escola da Faculdade de Medicina de Botucatu – Unesp. Casuística de 126 pacientes idosos, sendo aplicado o teste de avaliação cognitiva MIS, utilizando-se como padrão ouro os critérios diagnósticos da DDA propostos por Frota. O valor diagnóstico foi analisado pelo cálculo da sensibilidade, especificidade, valores preditivos (positivo e negativo) e razão de verossimilhança positiva e negativa. A curva ROC foi traçada para contribuir na avaliação do desempenho do MIS no diagnóstico da DDA. Resultados: Foram avaliados 126 idosos com média de idade de 71,6 + 7,8 anos, maioria do sexo feminino (65,9%) e com 1 a 4 anos de estudo (40%). A presença do diagnóstico de Doença de Alzheimer foi observada em 18 (14,3%) dos idosos avaliados. O teste de rastreio cognitivo pelo MIS apresentou valor de sensibilidade de 72,2%, especificidade de 83,3%, valor preditivo positivo de 41,9% e negativo de 94,7% e razões de verossimilhanças positiva de 433 e negativa de 33,3. A área sob a curva ROC foi de 0,78 (IC 95%, 0,65-0,9). Conclusão: O presente estudo evidenciou a aplicabilidade do teste MIS e sua eficácia no diagnóstico das alterações cognitivas em pacientes idosos, com valores significativos de sensibilidade e especificidade; apresentou vantagens de rapidez, fácil aplicabilidade e interpretação; independente de cultura, linguagem e escolaridade. O MIS oferece vantagens importantes como teste de rastreio para uso em cuidados primários a saúde, sendo necessário estudos complementares que possam indicar o uso isolado deste teste para exclusão de demência. / Objective: To evaluate the performance of the Memory Impairment Screen (MIS) for the diagnostic screening of Dementia in Alzheimer's Disease (AD). Methods: Accuracy study performed at the Geriatrics Outpatient Clinic of the School Health Center of Botucatu Medical School - Unesp. A total of 126 elderly patients were enrolled, and the MIS cognitive evaluation test was applied, using the AD diagnostic criteria proposed by Frota as the gold standard. The diagnostic value was analyzed by the calculation of sensitivity, specificity, predictive values (positive and negative) and positive and negative likelihood ratio. The ROC curve was drawn to contribute to the evaluation of MIS performance in the diagnosis of AD. Results: A total of 126 elderly individuals with a mean age of 71.6 ± 7.8 years, most of them female (65.9%) and 1 to 4 years of education (40%) were evaluated. The presence of the diagnosis of Alzheimer's disease was observed in 18 (14.3%) of the elderly evaluated. The MIS cognitive screening test showed a sensitivity of 72.2%, specificity of 83.3%, positive predictive value of 41.9% and negative of 94.7% and likelihood ratio of 433 and negative of 33,3. The area under the ROC curve was 0,78 (95% CI, 0.65-0.9). Conclusion: The present study evidenced the applicability of the MIS test and its efficacy in the diagnosis of cognitive alterations in elderly patients, with significant values of sensitivity and specificity; Presented advantages of speed, easy applicability and interpretation; Independent of culture, language and schooling. MIS offers important advantages as a screening test for use in primary health care, and further studies are needed to indicate the use of this test alone to exclude dementia.

A doença de Alzheimer é a principal e a mais comum desordem neurodegenerativa relacionada à idade. O número de pessoas afetadas pela doença de Alzheimer vem crescendo bastante nos últimos anos, principalmente devido ao aumento da expectativa de vida da população. As causas para o desenvolvimento da doença de Alzheimer são bastante complexas, envolvendo uma combinação de fatores genéticos, moleculares e ambientais. Os emaranhados neurofibrilares, constituídos pela proteína tau hiperfosforilada, e as placas senis, compostas pelo peptídeo β-amiloide, são as duas principais alterações fisiopatológicas encontradas nessa patologia. Existe uma ampla variedade de evidências genéticas, fisiológicas e bioquímicas que suportam a ideia que o peptídeo β-amiloide é ao menos uma das causas que originam a doença de Alzheimer. Na forma monomérica, o peptídeo β-amiloide parece não exercer efeitos tóxicos. Porém, conforme estas formas monoméricas se polimerizam formando intermediários solúveis denominados oligômeros, e por fim protofibrilas e fibrilas, exercem consideráveis efeitos neurotóxicos. Os oligômeros do peptídeo β-amiloide são capazes de se correlacionar de forma mais consistente com os distúrbios cognitivos observados na doença de Alzheimer. Além disso, diversos trabalhos atribuem às alterações sinápticas um dos principais mecanismos de toxicidade dos oligômeros do peptídeo β- amiloide. Para isso, diversas vias de sinalização sofrem alteração no seu funcionamento, como a via das MAPKs, destacando as proteínas JNK1/2 e ERK1/2, e a via Wnt/β-catenina. Neste trabalho nós procuramos avaliar os mecanismos moleculares de toxicidade dos oligômeros do peptídeo β-amiloide em culturas organotípicas de hipocampo de ratos. Para isso, as culturas foram expostas às concentrações de 0,5; 1 e 2 μM por um período de 48h. A morte celular foi avaliada a partir da incorporação do iodeto de propídeo, um marcador de morte celular de células principalmente em processo de necrose. A exposição das culturas a todas as concentrações testadas não foi capaz de causar um aumento significativo na morte celular. Entretanto, observamos um decréscimo nos níveis da proteína sinaptofisina por Western blotting em todas as concentrações utilizadas. Essas alterações nos níveis de sinaptofisina foram acompanhadas pela ativação da proteína JNK, ou seja, pelo aumento da sua fosforilação, e pela inibição da proteína ERK, que teve seus níveis de fosforilação diminuídos. Nós também observamos uma diminuição no imunoconteúdo da proteína β-catenina. A avaliação dos níveis de fosforilação da GSK-3β e β-catenina não apresentou resultado significativo. Embora mais estudos sejam necessários para avaliar os mecanismos de toxicidade dos oligômeros do peptídeo β-amiloide, nossos resultados sugerem uma perda sináptica nas culturas organotípicas, uma das primeiras características observadas na doença de Alzheimer. Acreditamos que esse modelo possa ser utilizado no estudo de fatores fisiológicos e compostos farmacológicos relacionados com a doença de Alzheimer. / Alzheimer’s disease is the principal and the most common neurodegenerative age-related disorder. The number of patients affected by Alzheimer’s disease has increased greatly in recent years, mainly due to increase in life expectancy of the population. The causes for the development of Alzheimer’s disease are quite complex, involving a combination of genetics, molecular, and environmental factors. Neurofibrillary tangles, formed by hyperphosphorylated tau protein, and senile plaques, composed of amyloid-β peptide, are the two major pathological changes found in Alzheimer’s disease. A wide variety of genetic, physiological, and biochemical evidences support the idea that amyloid-β peptide is at least one of the main causes of Alzheimer’s disease. In monomeric form the amyloid-β peptide appears did not exert toxic effects. However, as these monomers polymerize forming soluble intermediates called oligomers, and after protofibrils and fibrils, exert considerable neurotoxic effects. The amyloid-β oligomers peptide are more consistently correlated to cognitive disturbances observed in Alzheimer’s disease. In addition, several works have attributed to synaptic changes a major mechanism of amyloid-β oligomers toxicity. Several signaling pathways become altered in their work due to amyloid-β oligomers, such as MAPK pathway, highlighting JNK1/2 and ERK1/2 proteins, and Wnt/β-catenina. In this work, we evaluated the molecular mechanisms of amyloid-β oligomers toxicity in rat organotypic hippocampal slice cultures. For this purpose, cultures were exposed to concentrations of 0.5, 1, and 2 μM of amyloid-β oligomers for 48h. Cell death was assessed from the incorporation of propidium iodide, a marker of cell that are mainly in the necrosis process death. Exposure of all concentrations tested was not able to induce a significant increase in cell death in cultures. However, a decrease in synaptophysin protein levels by Western blotting occured in all concentrations. These changes in synaptophysin levels were accompanied by JNK activation and ERK inhibition. We also observed a decrease in β-catenin protein immunocontent. The evaluation of GSK-3β and β-catenin phosphorylation showed no significant alterations. Although further studies are necessary for understanding the mechanisms underlying amyloid-β oligomers toxicity, our data suggest synaptic loss in organotypic cultures, one of the earlier characteristics of AD, may be considered a good model to study physiologic factors and pharmacologic compounds AD-related.

Este estudo buscou descrever as características dos idosos com doença de Alzheimer e seus cuidadores, além de avaliar o grau de dependência dos idosos e sobrecarga dos cuidadores em um serviço de Neurogeriatria de um Hospital Universitário de Porto Alegre. Foi utilizado o método exploratório descritivo do tipo série de casos. Participaram desta investigação 36 pares de idosos – cuidadores, no período de agosto a novembro de 2004. Os resultados mostraram que os idosos com doença de Alzheimer eram em sua maioria do sexo feminino 24 (66,7%), casados 18 (50%), com média de idade de 75,19  6,14 anos, com mais de quatro anos de estudo 20 (55,6%). A maior parte dos idosos apresentava dependência importante 20 (55,6%) e 8 (22,2%), dependência parcial para as atividades básicas da vida diária. Os cuidadores eram do sexo feminino 30 (83,3%), casados 25 (69,4%), em sua maioria filhas 16 (44,4%) e esposas 11 (30,6%), com média de idade de 59,33  12,29 anos, com oito anos ou menos de estudo 19 (52,8%). Os cuidadores investigados apresentaram média de sobrecarga – efeitos psicossociais da doença de 34,08  12,34. A maioria dos cuidadores apresentou sobrecarga moderada 20 (55,6%) e 9 (25%) sobrecarga moderada a severa. A sobrecarga produzida pelas demandas de cuidados ao idoso com doença de Alzheimer pode ser minimizada, pela adoção de estratégias e de políticas públicas eficazes que viabilizem as ações em saúde, representando melhor qualidade de vida para o idoso e seu cuidador.

A leitura em hipertexto foi difundida por meio da tecnologia da informação, sendo importante identificar em quais áreas esta tecnologia melhora a compreensão textual, quando comparada ao texto linear. Com o objetivo de verificar se o hipertexto facilita o reconto de idosos com Demência de Alzheimer, analisou-se 40 idosos: 25 com DAs prováveis, sendo 12 leves e 13 moderados; e 15 sem demência, com idades entre 60 e 84 anos e escolaridade acima de 4 anos. A compreensão textual mostrou ser uma tarefa sensível aos participantes com demência, cujo desempenho foi significativamente pior do que o dos idosos normais. A história em hipertexto auxiliou os participantes com DA leve. Os grupos de DA leve e moderada lembraram da idéia principal da história, contudo somente o grupo de demência inicial lembrou de detalhes. Verificou-se que quanto mais grave a demência maior o número de acréscimos ao enredo e menor o percentual de proposições lembradas. Os resultados sugerem que, devido à dificuldade das memórias de trabalho e episódica, os participantes recorreram a recursos, ainda presentes, da memória semântica para completar a história. / Hypertext reading was disseminated by means of information technology, and it is important to identify the areas in which this technology improves textual comprehension in comparison to linear text. With the objective of determining if hypertext makes recounting easier for elderly people with Alzheimer’s Dementia (AD), 40 elderly people, from 60 to 84 year of age and at least 4 years of schooling, were studied: 25 with probable AD, 12 of which mild and 13 moderate, and 15 that do not present dementia. Textual comprehension proved to be an arduous task for the participants with dementia, whose performance was significantly worse than normal elderly people. The story in hypertext helped the participants with mild AD. The groups with mild to moderate AD were able to remember the main idea of the story, though only the group with initial dementia remembered the details. It was established that the more serious the dementia, the greater the number of facts added to the plot and the lesser the percentage of propositions remembered. The results suggest that due to difficulties with the working memory, the participants appealed to resources still available in the semantic memory to complete the story.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença cerebral progressiva que resulta em prejuízos na memória e disfunção cognitiva global. Entre as principais características neuropatológicas associadas a DA estão à presença de placas senis, emaranhados neurofibrilares e a hiperfosforilação da proteína Tau. A hiperativação do sistema glutamatérgico tem sido implicada na fisiopatologia da DA. O excesso de glutamato na fenda sináptica causa hiperativação do seu receptor ionótropico N-metill-D-aspartato (NMDA) o que favorece o aumento do influxo de cálcio e morte neuronal. A administração intracerebral de ácido ocadáico (AO) causa alterações morfológicas e funcionais similares à DA. O AO promove a inibição da proteína fosfatase 2A (PP2A) favorecendo as atividades cinásicas de proteínas como a cinase dependente de ciclina 5 (Cdk5). A memantina (MN) é uma das principais drogas utilizadas no tratamento da DA e o seu mecanismo de ação envolve um antagonismo não competitivo de baixa afinidade pela subunidade NR2B do receptor NMDA. Neste trabalho, foram avaliados efeitos do pré-tratamento com MN em um modelo semelhante a DA induzido pela administração intrahipocampal de AO em ratos. O pré-tratamento com MN preveniu o déficit na memória especial causado pela infusão intrahipocampal de AO. Os mecanismos envolvidos nestes efeitos neuroprotetores envolvem a prevenção do aumento de glutamato no liquido cefalorraquidiano, juntamente com a regulação da expressão de Cdk5 e em conseqüência a prevenção do aumento da fosforilação de Tau. Desta maneira, a MN pode ser um alvo terapêutico para prevenir as alterações comportamentais e neuroquímicas em um modelo similar a DA induzido pelo AO. / Alzheimer's disease (AD) is a progressive brain disease that causes memory loss and global cognitive dysfunction. The neuropathological alterations associated with AD include senile plaques, neurofibrillary tangles and Tau protein hyperphosphorylation. The glutamatergic system is implicated in the pathophysiology of AD. Indeed, the excessive glutamate levels in the synaptic cleft may cause hyperactivation of glutamate ionotropic N-metill-Daspartate (NMDA), which favors increase calcium influx and neuronal death. The intracerebral administration of okadaic acid (OA) causes morphological and functional alterations similar to AD. The OA inhibits the protein phosphatase 2A (PP2A) thus overstimulating the kinases activities. Memantine (MN) is a drug currently used in the treatment of AD, which mechanism involves a noncompetitive low affinity antagonism for NR2B subunit of NMDA receptors. In this work we evaluate the effects of pretreatment with MN in an AD-like model in rats induced by intrahippocampal administration of OA. The pretreatment with MN could prevent the spatial memory deficits caused by OA intrahipocampal administration in rats. The mechanisms underlying this neuroprotective effects involves the prevention of the increase in brain glutamate levels along with regulation of Cdk5 and, in consequence, downstream phosphorylation of Tau (ser199/202) protein. To conclude, MN has potential therapeutic role in preventing behavioral and neurochemical alterations caused by an AD like model induced by OA.

O aumento da longevidade da população mundial tem como conseqüência uma maior prevalência de doenças neurodegenerativas. A Doença de Alzheimer (DA) é a desordem neurodegenerativa mais prevalente e a principal causa de demência após os 60 anos. A DA caracteriza-se por um crescente declínio na função mental e memória do paciente. Esses sintomas são explicados por uma marcante perda neuronal e pela presença de alterações estruturais no tecido cerebral: os emaranhados neurofibrilares (NFTs) intracelulares constituídos pela proteína tau hiperfosforilada e as placas senis extracelulares constituídas pela proteína beta-amilóide (Aß). Estudos recentes têm evidenciado que um processo inflamatório crônico, desencadeado pelo acúmulo de Aß, possui um papel central no processo neurodegenerativo da DA. Alguns dos componentes característicos da neuroinflamação na DA são astrogliose, microgliose e elevação dos níveis de citocinas. Estratégias terapêuticas para o tratamento de doenças do SNC têm sido amplamente pesquisadas. Dentre essas moléculas a melatonina tem demonstrado potencial atividade neuroprotetora, porém os mecanismos celulares e moleculares para esta atividade permanecem pouco conhecidos. Diante disso, o presente trabalho teve como objetivo investigar o efeito neuroprotetor da melatonina em modelo in vitro de toxicidade do Aß25-35. Para esse propósito foram utilizadas culturas de hipocampo de rato tratadas cronicamente com melatonina, nas concentrações de 25µM, 50µM ou 100µM, e expostas a 25µM do peptídeo Aß por 6h, 12h, 24h ou 48h.A morte celular foi quantificada pela medida da incorporação de iodeto de propídeo (IP), um marcador de morte celular. Os resultados do presente estudo mostraram que o tratamento com melatonina nas concentrações de 50µM e 100µM preveniu a morte celular induzida pela exposição das culturas organotípicas de hipocampo de rato ao peptídeo Aß por 48h. A melatonina em todas as concentrações usadas nesse trabalho preveniu a hiperfosforilação da proteína tau induzida pela exposição por 48h ao peptídeo Aß. A ativação da GSK-3ß observada após 12h de exposição ao Aß25- 35 foi prevenida pelo pré-tratamento com 100µM de melatonina. Uma significante ativação glial foi observada após 48h de exposição das culturas organotípicas ao Aß, evidenciado através do aumento do imunoconteúdo da GFAP e da reatividade da Isolectina B4, enquanto que o tratamento com melatonina 100µM foi capaz de prevenir a ativação de astrócitos e microglia. Os níveis de TNF-a mostraram-se aumentados após 24h e 48h de exposição ao Aß e foi observada redução significativa desses nas culturas pré-tratadas com melatonina 100µM. Os níveis de IL-6 aumentaram apenas após 48h de exposição ao Aß25-35, sendo esse efeito prevenido pela melatonina na concentração de 100µM. O tratamento das culturas com melatonina por 14 dias antes da exposição ao peptídeo Aß25-35 apresentou efeito neuroprotetor no modelo in vitro de toxicidade ao peptídeo beta-amilóide. Embora mais estudos sejam necessários para compreensão do mecanismo neuroprotetor da melatonina nessa patogênese, os resultados desse trabalho sugerem que a melatonina possa exercer sua neuroproteção através da inibição da hiperfosforilação da proteína tau, diminuição da atividade da GSK-3ß, prevenção da ativação de astrócitos e da microglia e inibição da liberação dos mediadores pró-inflamatórios TNF-a e IL-6. / The increase of the average life expectancy of the world-wide population has been followed by increase in the prevalence of neurodegenerative diseases. Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent age-related neurodegenerative disorder affecting people 60 years and older. The AD is characterized for an increasing decline in the mental function and memory of the patient. These symptoms are explained by a marked neuronal loss and the presence of structural alterations in the cerebral tissue: the intracellular neurofibrilary tangles (NFTs) of the hyperphosphorylated protein tau and extracellular amyloid-beta (Aß) into senile plaques. Recent evidence suggests that a chronic inflammatory process, triggered by Aß deposition, plays an important role in the pathogenesis of AD. Neuroinflammation associated with AD is characterized by astrogliosis, microgliosis and citokyne elevation. Therapeutic strategies for the treatment of CNS diseases have been widely researched. Substantial evidence indicates that melatonin has neuroprotective effects; however, the cellular and molecular mechanisms remain poorly informed. Therefore, the present work was designed to investigate the neuroprotective effects in an in vitro model of toxicity by Aß25-35. For this purpose, organotypic slice cultures of rat hippocampus were treated chronically with melatonin, 25µM, 50µM or 100µM, and then exposed to 25µM of Aß25-35 for 6h, 12h, 24h or 48h. Cell death was quantified by measuring propidium iodide (PI) uptake, a marker of necrotic dead cell. The results of the present study had shown that the pretreatment with melatonin, at concentrations of 50µM and 100µM, prevented cell damage in hippocampus induced by the exposure to 25µM of Aß25-35 for 48h. The treatment with melatonin in all the concentrations prevented the hyperphosphorylation of protein tau induced by 25µM of Aß25- 35 peptide. Melatonin also prevents GSK-3ß activation after 12h of Aß exposition. A marked glial activation was showed after exposure of hippocampal cultures to Aß25-35 for 48h, as evidenced by GFAP and Isolectin B4 increase in reactivity, and the treatment with 100µM of melatonin prevented the activation of astrocytes and microglia.The exposure to 25µM of Aß25-35 for 24h and 48h increased the TNF-α concentration in the medium and the pretreatment with 100µM of melatonin significantly reduced the levels of this cytokine after 48h of exposure to peptide. In addition, IL-6 levels increased only after 48h of exposition to Aß25-35 and the pretreatment with 100µM of melatonin also prevented this increase. The treatment of cultures with melatonin for 14 days before the peptide exposure exercised neuroprotective effects in the in vitro model of toxicity by Aß25-35. Although further studies are necessary for understanding the neuroprotective mechanisms in AD, the data suggests that the melatonin could to exert neuroprotection through the inhibition of tau hyperphosphorylation, reduction of GSK-3ß activity, prevent microglial and astroglial activation and reduce the release of pro-inflammatory factors, as TNF-a and IL-6.