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Submitted by Maykon Nascimento (maykon.albani@hotmail.com) on 2016-04-08T20:33:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao Gabriela Tonini Peterle.pdf: 1720247 bytes, checksum: f69ebeacd96de38d131c0f8171f8ed62 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barros (patricia.barros@ufes.br) on 2016-05-17T13:49:26Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao Gabriela Tonini Peterle.pdf: 1720247 bytes, checksum: f69ebeacd96de38d131c0f8171f8ed62 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-17T13:49:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao Gabriela Tonini Peterle.pdf: 1720247 bytes, checksum: f69ebeacd96de38d131c0f8171f8ed62 (MD5) / CNPQ / O carcinoma epidermoide de cavidade oral (CEC oral) é uma causa significativa de mortalidade e morbidade e está relacionado, principalmente, ao uso do álcool e tabaco. Alguns marcadores genéticos de resposta ao tratamento e evolução clínica já foram identificados para esse carcinoma, como a HIF1α, a qual promove a transcrição de genes como CA-IX, PAI-1 e VEGF envolvidos na resposta celular à depleção de oxigênio. Com o intuito de observar as influências de algumas proteínas da via de hipóxia nas características clinicopatológicas e no prognóstico dos pacientes, bem como observar a atuação dos constituintes do tabaco no mecanismo de hipóxia, foi realizada uma análise semi-quantitativa de 52 pacientes com CEC oral, por meio de imuno-histoquímica, sendo os cálculos e gráficos estatísticos feitos através do software Epi Info® v3.4.3, 2007. A frequência de positividade da expressão CA-IX confirmou a existência de diferenças biológicas entre as expressões negativa e positiva da proteína (p=0,027). Desta forma, a expressão citoplasmática positiva mostrou uma relação significante com a ocorrência de linfonodos acometidos (p=0,025) e a expressão membranar negativa de CA-IX foi predominante nos casos com o infiltrado inflamatório intenso (p=0,044). Em relação às curvas de sobrevida, as expressões positivas fraca e forte de CA-IX membranar mostraram significância referente à Sobrevida Livre de Doença Local (LDL) (p=0,038); já as expressões citoplasmáticas negativa e positiva da proteína apresentaram significância para a Sobrevida Doença Específica (DE) (p=0,022). A análise multivariada confirmou a expressão citoplasmática de CA-IX como um fator de risco para a ocorrência de óbito doença específica, aumentando esse risco em aproximadamente 3x (HR=2,84; IC= 1,02-7,87). Em relação ao PAI-1, o nível da expressão citoplasmática da proteína mostrou relação significante com o grau de diferenciação tumoral (p=0,027) e as expressões citoplasmáticas e membranares positivas apresentaram associação com o infiltrado inflamatório moderado (p=0,013; p=0,033, respectivamente). Já para o prognóstico, as expressões membranares negativa e positiva de PAI-1 apresentaram uma associação significante com a recidiva local (p=0,027) e a análise multivariada confirmou a expressão membranar positiva da proteína como um fator de risco para a ocorrência de tal recidiva, aumentando esse risco em aproximadamente 14x (OR=14,49; IC= 1,40-150,01). O grau de diferenciação tumoral também foi significantemente associado com as expressões citoplasmáticas negativa e positiva de VEGF (p=0,035) e foi observada uma relação entre a presença do infiltrado inflamatório e as expressões positivas fraca e forte da proteína (p=0,038). Por fim, não foram encontradas significâncias estatísticas entre o hábito tabagista e as expressões de CA-IX, PAI-1 e VEGF, no entanto, acredita-se que este resultado seja decorrente da composição da casuística do trabalho. Assim, a busca de biomarcadores para o CEC oral é um desafio que deve ser assumido por grupos de pesquisas que trabalham com a doença, com o intuito de elucidar mecanismos da gênese tumoral que ainda não foram compreendidos. / Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC) is a significant cause of mortality and morbidity and is mainly related to the use of alcohol and tobacco. Some genetic markers of treatment response and clinical evolution have been identified for this carcinoma, such as HIF1α, which promotes transcription of more than 100 genes involved in cell hypoxia response, among these: CA IX, PAI-1 and VEGF. In order to observe the influence of these proteins in tumor clinicopathological and prognostic features, as well as observe the activity of the constituents of tobacco in hypoxic mechanism, a semi-quantitative analysis of 52 patients with oral cancer was performed, by means of immunohistochemistry, being the statistical calculations and graphics performed by Epi Info® v3.4.3, 2007. The frequency of CA-IX positive expression confirmed the existence of biological differences between the negative and positive expressions of protein (p=0.027). Furthermore, the cytoplasmic positive expression showed a significant relationship with the occurrence of regional lymph node metastases (p=0.025) and CA-IX membrane negative expression was predominant in cases with intense inflammatory infiltrate (p=0.044). Regarding to the survival curves, the CA-IX weak and strong expression of membrane showed significance with respect to the Local Disease-Free Survival (p=0.038), whereas positive and negative cytoplasmic protein expressions were significant for Disease Specific Survival (p=0.022). Multivariate analysis confirmed the cytoplasmic CA-IX expression as a risk factor for the occurrence of disease specific death, with approximately 3-fold increased risk (HR=2.84, CI=1.02-7.87). The cytoplasmic expression level of PAI-1 showed significant correlation with the degree of tumor differentiation (p=0.027) and both the cytoplasmic expressions and positive membrane were associated with mild infiltration (p=0.013, p=0.033, respectively). Concerning to prognostic characteristics, PAI-1 positive and negative membrane expression showed a significant association with local relapse (p=0.027). Moreover, multivariate analysis confirmed the PAI-1 positive membrane expression of as a risk factor for the occurrence of this recurrence, with approximately 14-fold increased risk (OR=14.4, CI=1.40-150.01). The degree of tumor differentiation was also significantly associated with VEGF negative and positive cytoplasmic expression (p=0.035) and a relationship between the presence of inflammatory infiltrate and the weak and strong positive expression of the protein (p=0.038) was observed. Finally, statistical significance between the smoking habit and the CA-IX, PAI-1 and VEGF expression of were not found, but, it is believed that this result was due to the composition of the work casuistry. Thus, the search for biomarkers for OSCC is a challenge which must be faced by research groups, in order to elucidate mechanisms of tumorigenesis that are not yet understood.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:20:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2721.pdf: 2622918 bytes, checksum: 770cc0646b8e50e47027cdfd43e54fbd (MD5) Previous issue date: 2009-11-17 / Universidade Federal de Minas Gerais / Disintegrins are small cysteine-rich proteins with an RGD motif isolated from viperidae snake venoms. DisBa-01, a recombinant RGD-disintegrin from Bothrops alternatus snake venom, inhibits melanoma cell metastasis and also platelet aggregation in murine models by interactions with β3 integrin cell receptors. Also, this RGD-disintegrin inhibits human microvascular endothelial cell (HMEC-1) proliferation in vitro and angiogenesis in vivo. Alternagin-C (ALT-C), a disintegrin-like protein from Bothrops alternatus, is a potent inhibitor of the collagen binding to α2β1 integrin which plays an essential role in the adhesion of normal and tumor cells to the extracellular matrix. Also, this protein can modulate angiogenesis where low concentrations of ALT-C positively regulate the formation of new blood vessels, whereas high ALT-C concentrations negatively modulates this process. This work presents the effects of DisBa-01 and ALT-C: 1) on the adhesion of breast cancer invasive MDA-MB-231 cells to the ECM proteins and to the subendothelial matrix produced by HUVEC (human vascular endothelial cells) under static and dynamic conditions; and 2) on the VEGFRs expression on endothealial cells. ALT-C inhibited tumoral cell adeshion to almost ECM proteins individually and also to ECM. Only 10000nM ALT-C inhibited tumoral cell adhesion to the HUVEC matrix under static conditions. Under flow, tumoral adhesion were inhibited by 100nM and 1.000nM ALT-C. Flow induces α2β1 activation in endothelial cells and MDA-MB- 231 cells expressed high levels of α2β1. Thus, a possible activation of this integrin by the shear stress could enhance its interactions with ALT-C. DisBa-01 had no effect on the tumoral cell adhesion to HUVEC matrix under static conditions. On the other hand, under flow the RGD-disintegrin strongly inhibited tumoral and platelet adhesion. Thus, a possible activation of αVβ3 by flow could enhance its interactions with DisBa-01. About VEGFR expression, DisBa-01 down-regulated VEGFR-1 and VEGFR-2 expression in almost all tested concentrations. ALT-C up-regulates VEGFR-2 expression at lower concentration. These results can explain at least in part the effects of DisBa-01 and ALT-C in angiogenesis. The anti-adhesives and antiangiogenics ALT-C and DisBa-01 properties may be helpful for the study of tumoral metastasis as well as in the design of new therapeutic agents targeting tumor cell adhesion on extravasation and invasion steps. / As desintegrinas são pequenas proteínas isoladas de veneno de serpente, ricas em cisteína e com um motivo RGD. DisBa-01, uma desintegrina-RGD recombinante de do veneno de Bothrops alternatus, inibe metástase de melanoma e a agregação plaquetária em modelos murinos pela interação com integrinas β3. Além disso, a desintegrina-RGD inibe a proliferação endotelial in vitro e a angiogênese in vivo. Alternagina-C (ALT-C), uma desintegrina-like de Bothrops alternatus inibe a ligação ao colágeno através da integrina α2β1, a qual desempenha um papel essencial na adesão normal e tumoral a MEC. Esta proteína do veneno também pode modular a angiogênese, onde doses baixas de ALT-C regulam positivamente, ao passo que doses maiores inibem o processo. Este trabalho apresenta os efeitos de DisBa-01 e ALT-C: 1) na adesão de células de adenocarcinoma mamário MA-MB-231 a proteínas da MEC e MEC subendotelial, sobre condições estáticas e dinâmicas; e na expressão de VEGFR em células endoteliais. ALT-C inibiu a adesão das células tumorais a quase todos os componentes de MEC testados individualmente e também a MEC. Entetanto, somente uma dose alta da proteina, 10.000nM, teve efeito sobre a MEC em condições estáticas. Sob estresse de cisalhamento, a adesão tumoral foi totalmente inibida por ALT-C 100 e 1.000nM. O fluxo induz a ativação de α2β1. Assim, uma possível ativação das células por estresse de cisalhamento pode ter reforçado a interação com ALT-C. DisBa-01 não teve efeito na adesão tumoral sob condições estáticas. Por outro lado, sob fluxo a desintegrina-RGD inibiu fortemente a adesão tumoral. Assim, uma possível ativação de αVβ3 por fluxo pode ter reforçado as interações com DisBa-01. Sobre a expressão dos VEGFRs, DisBa-01 diminuiu o nivel de ambos em quase todas as concentrações testadas. ALT-C em baixas doses, por sua vez, aumentou a expressão do VEGFR-2. Tais resultados podem explicar, ao menos em parte, os efeitos de DisBa-01 e ALT-C na modulação da angiogênese. Os efeitos anti-adesivos e anti-angiogênicos de ALT-C e DisBa-01 podem ser úteis para o estudo de metástase tumoral, bem como para o desenho de novos agentes terapêuticos que ajam na adesão tumoral nas etapas de extravasamento e invasão.

As mutações no gene de supressão tumoral p53 estão entre as anormalidades genéticas mais comuns encontradas numa ampla variedade de tumores. Embora a função do gene p53 ainda não esteja completamente esclarecida, ele parece ser um fator de transcrição nuclear que controla a proliferação celular, a apoptose e a manutenção da estabilidade genética. A angiogênese é essencial para o crescimento e a metastatização de tumores sólidos. O Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), um fator de crescimento identificado recentemente com propriedades angiogênicas significativas, pode ser um importante regulador da angiogênese tumoral. A associação entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e o prognóstico tem sido pouco estudada. Foram estudadas peças cirúrgicas de 47 pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) submetidos à esofagectomia em estágios II e III, utilizando-se coloração imuno-histoquímica. As expressões da proteína p53 e do VEGF foram observadas em 53% e 40% dos tumores, respectivamente. As expressões da proteína p53 e do VEGF coincidiram em somente 21% dos casos, e não foi encontrada correlação entre elas. Nenhum dos fatores clinicopatológicos se correlacionaram significativamente com as expressões da proteína p53 ou do VEGF. Em relação ao prognóstico, não havia associação significativa entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e pior prognóstico. Os autores concluem que tanto a expressão da proteína p53 como a expressão do VEGF não se correlacionaram com o prognóstico em pacientes com CEE em estágios II e III. / p53 tumor suppressor gene mutations are the most common genetic alterations found in a wide variety of cancers. Although the function of the p53 gene has not been definitely established, p53 appears to be a nuclear transcription factor that plays a role in the control of cell proliferation, apoptosis, and the maintenance of genetic stability. Angiogenesis is a critical process in solid tumor growth and metastasis. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), a recently identified growth factor with significant angiogenic properties, may be a major tumor angiogenesis regulator. Few studies have investigated the association between p53 and VEGF expressions and prognosis in esophageal carcinoma. Forty-seven specimens resected from patients with stage II and III squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus were studied by means of immunohistochemical staining. p53 and VEGF expressions were observed in 53% and 40% of the tumors, respectively. p53 and VEGF staining statuses were coincident in only 21% of the tumors, and no significant correlation was found between p53 and VEGF statuses. No clinicopathologic factors were significantly correlated with p53 or VEGF expression. No significant association between p53 and VEGF expressions and poor prognosis was found. In conclusion, p53 and VEGF were not correlated with prognosis in patients with stage II and III SCC of the esophagus.

A disfunção endotelial parece ser o evento desencadeante da doença aterosclerótica, sendo considerado um marcador precoce de risco cardiovascular. Evidências crescentes destacam o papel de determinados fatores dietéticos, principalmente as gorduras, no desenvolvimento da DCV, especialmente através da modulação da função endotelial. Esse artigo tem por objetivo revisar o papel das gorduras da dieta sobre a modulação da função endotelial e as evidências da sua associação com a disfunção endotelial. Estudos epidemiológicos e de intervenção sugerem um efeito adverso dos ácidos graxos (AG) saturados e dos AG trans e um efeito benéfico dos AG poliinsaturados n-3 na modulação da função endotelial. O papel dos AG monoinsaturados sobre a função endotelial é ainda controverso. A quantidade da gordura total por si só não parece ser fator determinante na função vascular a longoprazo quanto a composição destas gorduras. No entanto, a modificação da composição de ácidos graxos da dieta implica obrigatoriamente na manipulação de mais de um componente para manter o valor energético, dificultando, portanto, a interpretação do papel de cada ácido graxo isoladamente sobre a função endotelial. ensaios clínicos randomizados, especialmente de longo-prazo, são ainda necessários para melhor evidenciar os diferentes efeitos da composição de AG da dieta e seus mecanismos, sobre a função vascular. / Endothelial dysfunction plays a central role in the development of atherosclerotic disease, and is considered an early marker of cardiovascular risk. Emerging evidence suggests an important role of dietary factors, especially fatty acids intake, in modulating endothelial function. The aim of this manuscript was to review the role of dietary fatty acids in modulating endothelial function and their potential association with endothelial dysfunction. Epidemiologic and clinical trials suggest an adverse effect of dietary saturated and trans fat acids in the modulation of endothelial function, whereas dietary polyunsaturated fatty acid had a beneficial effect. The role of monounsaturated fat remains obscure. Overall, the evidence suggest that total fat per se does not have a strong effect on vascular function and that the composition of dietary fatty acid may play a more important role. However, the modification of the composition of fatty acids in the diet necessarily implies manipulating more than one component to maintain the energy value, thus making it difficult to interpret the role of each fatty acid by itself in endothelial function. Randomized clinical essays, especially long-term ones, are still needed to show clearer evidence of the different effects of FA composition in the diet and its mechanisms on vascular function.

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Introdução: A terapia com nitroglicerina está associada a modificações bioquímicas na vasculatura que podem levar à alterações na função endotelial. De modo análogo, as intervenções coronárias percutâneas causam intensa lesão mecânica na parede vascular que pode determinar disfunção endotelial. Objetivos: Avaliar a resposta vasomotora ao vasodilatador dependente do endotélio, acetilcolina, em artérias coronárias de pacientes submetidos a terapia com nitroglicerina e de pacientes previamente submetidos a uma intervenção coronária percutânea. Métodos: Quinze pacientes foram randomizados para receber 0,6 mg/hora de nitroglicerina transdérmica contínua (n = 8), ou para um grupo controle (n = 7), por cinco dias. Na manhã do quinto dia, angiografia quantitativa foi realizada, avaliando a resposta da artéria descendente anterior à infusão intracoronária de acetilcolina (concentração máxima 10-4 molar). O adesivo transdérmico foi, então, removido dos pacientes do grupo nitroglicerina e, três horas após, os procedimentos foram repetidos. Para investigar a função endotelial após intervenções coronárias percutâneas, foram estudados 39 pacientes submetidos a uma intervenção coronária para uma estenose na attéria descendente anterior pelo menos 6 meses antes. Doze pacientes haviam sido tratados com stents, 15 com angioplastia por cateter balão e 12 com aterectomia direcionada. As respostas da artéria descendente anterior (intervida) e da artéria circuní1exa (não intervida), à infusão de acetilcolina foram avaliadas por angiografia quantitativa. Resultados: Nos dois estudos os grupos possuíam características angiográficas e fatores de risco para disfunção endotelial similares. No estudo dos efeitos da nitroglicerina, em vigência de tratamento, o grupo nitroglicerina apresentou maior constrição coronária em resposta à acetilcolina do que o grupo controle (-19,6 + 4,2% versus -3,8 + 3,0%; P = 0,01). Três horas após a remoção do adesivo transdérmíco, o grupo nitroglicerina continuou a apresentar maior vasoconstrição em resposta à acetilcolina, quando comparado ao grupo controle ( -24,1 + 5,9% versus -1,8 + 4,8%; P < 0,01). Quando as respostas à acetilcolina nos estudos da manhã e da tarde foram comparadas, o aumento na constrição coronária observado no grupo nitroglicerina foi maior que a modificação observada nos pacientes do grupo controle (P < 0,05). No estudo dos efeitos de intervenções coronárias, a artéria descendente anterior desenvolveu constrição significativamente maior (P = 0,02) em pacientes que previamente haviam recebido stents (21,8 + 4,3%), do que pacientes tratados angioplastia por cateter balão (9,5 + 2,8%) ou com aterectomia direcionada (9,1 + 3,6%). Em contraste, a infusão de acetilcolína resultou em leve constrição da circunflexa, similar entre os três grupos (P = 0,47). Análise de regressão múltipla identificou o implante prévio de stent como único preditor de maior constrição da descendente anterior (P = 0,008). Conclusões: A terapia com nitroglicerina causa respostas vasomotoras coronárias anormais à adminis!Tação do vasodilatador dependente do endotélio, acetitcolina. Esta resposta vasoconstritora é persistente por até três horas após a retirada da nitroglicerina. Estes achados têm implicações com respeito ao desenvolvimento de tolerância a nitratos e ao potencial para eventos adversos durante a retirada de nitroglicerina. Entre pacientes que foram submetidos a uma intervenção coronária percutânea, foi observada disfunção endotelial mais grave após o implante de stents do que após uma angioplastia por cateter balão ou aterectomia direcionada. Estes achados podem ter implicações com respeito à progressão de aterosclerose em artérias coronárias submetidas a intervenções percutâneas, especialmente implante de stents. / Background. Nitroglycerin tberapy is associated with specific biochemical changes in the vasculature that may lead to an increased vascular sensitivity to vasoconstrictors. Catheter-based coronary interventions are associated with extensive arterial wall injury that appears to be associated with a cbronicatly abnormal endothelial function. Objectives: 1) To investiga te whether therapy with nitroglycerin would lead to abnormal coronary artery responses to the endothelium-dependent vasodilator acetylcholine. 2) To assess tbe endotelial-dependent vasomotor function in nonrestenotic coronary arteries more than 6 months following stent implantation, balloon angioplasty, and directional atherectomy. Metbods: Fifteen patients were randomized to continuous transdermal nitroglycerin, 0.6 mg/hour (n = 8), or no therapy (n = 7), for 5 days prior to a diagnostic catheterization. Patients had similar risk factors for endothelial dysfunction. Quantitative angiography was performed in the morning to measure the mean luminal diameter of the left anterior descending (LAD) in response to intracoronary acetylcholine (peak concentration, 10-4 molar). The transdermal preparation was removed from the nitroglycerin group and 3 hours 1ater experimental procedures were repeated. Thirty~nine patients, who were treated at least 6 months earlier with a coronary intervention for isolated prox.imal LAD stenosis, with no evidence of restenosis, were included in the study of the effects o f coronary interventions on endotelial vasomotor function. Twelve patients had been stented, 15 had been treated with balloon angioplasty, and 12 had undergone directional atherectomy. The change in diameter of the intervened LAD, and the unintervened circumflex coronary artery, in response to intracoronary ac~tylcholine were assessed by quantitative angiography. Results: In both studies the groups had similar angiographic characteristics and risk factors for endothelial dysfunctíon. In the nitroglycerin study, in the morning, th.e nítroglycerin group experíenced greater coronary constriction in response to acetylcholine infusion than those not receiving nitroglycerin (-19 .6 ± 4.2% versus -3.8 ± 3.0%~ P = 0.01). Three hours later, the nitroglycerin group continued to display greater constriction to acetylcholine (-24.1 ± 5.9%) as compared to the nonnitroglycerin group (-1.8 ± 4.8%; P < 0.01). When monúng and aftemoon responses to acetylcholine were compared, the increase in coronary constriction in the nitroglycerin group was greater than the change observed in the non-nítroglycerin group (P < 0.05). In the st11dy of the effects of coronary interventions on endotelial vasomotor function, the LAD constricted significantly more (P = 0.02) in previously stented patients (21.8 + 4.3%), as compared to patíents previously treated with balloon angioplasty (9.5 + 2.8%) or with directional atherectorny (9.1 + 3.6%). In contrast, acetylcholine infusion resulted in mild constriction in the circumtlex coronary artery which was similar in the three groups (P = 0.47). By multiple regression analysis, previous implant of a stent was the only significant predictor of LAD constriction (P = 0.008). Conclusions: Therapy with nitroglycerin causes abnormal coronary vasomotor responses to the endothelíum-dependent vasodilator acetylcholíne, which were persistent for up to 3 hours after nitroglycerin discontinuation. This nitrate associated vasomotor dysf'tmction has implications with respect to the development of nitrate tolerance and the potential for adverse events during nitrate withdrawal. More severe endothelial dysfunction was observed long term after stenting as compareci to balloon angioplasty or directional atherectomy. These findings may have implications with respect to the progression of atherosclerosis in coronary arteries subjected to pcicutaneous interventions.

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) e a obesidade estão associadas ao aumento do risco cardiovascular, mas não está estabelecido se tal aumento é determinado por estas condições propriamente ditas ou pelos fatores de risco cardiometabólicos a elas associados. Objetivo: determinar, em mulheres jovens e sem fatores de risco cardiometabólicos, a influência da SOP e da obesidade sobre parâmetros vasculares relacionados ao processo de aterogênese. Métodos: foram estudadas pacientes com SOP, subdivididas em portadoras de índice de massa corpórea (IMC) normal e obesas, as quais foram comparadas a mulheres sem SOP (grupo controle) pareadas para o IMC. Foram excluídas participantes tabagistas, com distúrbios do metabolismo da glicose, hipertensão arterial, LDL-C 160 mg/dL e triglicérides 250 mg/dL. Foram avaliados parâmetros clínicos, laboratoriais (perfis hormonal e metabólico) e vasculares [espessura íntimamédia da artéria carótida comum (EIM-ACC), complacência da artéria carótida comum (CP-ACC) e função endotelial da artéria braquial (DMF)], os quais foram avaliados de maneira não-invasiva através de imagens ultrasonográficas de alta-resolução. Para determinar a influência da SOP e da obesidade sobre tais parâmetros, foram formados grupos de acordo com a presença ou ausência de tais condições: grupo SOP vs grupo Controle, independentemente do IMC; grupo IMC normal vs grupo Obesidade, independentemente da presença da SOP. Resultados: Foram selecionadas 25 pacientes com SOP, sendo 10 com IMC normal (34,0 ± 3,2 kg/m2) e 15 obesas (22,4 ± 2,1 kg/m2) e 23 mulheres controles (12 com IMC normal e 11 obesas). As médias de testosterona livre das pacientes com SOP foram significativamente superiores às médias das mulheres controles, independentemente do IMC. As médias do HOMA-IR e da área sob a curva de insulina das pacientes obesas com SOP foram significativamente superiores às observadas nas pacientes com SOP portadoras de IMC normal e mulheres controles. A média da EIM-ACC das pacientes obesas com SOP foi significativamente superior à das mulheres controles com IMC normal (50,0 ± 4,0 vs 47,0 ± 3,0 mm.10-2; p<0,05). As médias da CP-ACC e da DMF foram semelhantes entre pacientes com SOP e mulheres controles, independentemente do IMC. Para avaliar a influência da SOP e da obesidade, as comparações foram, respectivamente: grupo SOP (n=25) vs grupo Controle (n=23); grupo IMC normal (n=22) vs grupo Obesidade (n=26). A faixa etária global foi de 26,0 ± 4,7 anos. Tanto a SOP quanto a obesidade influenciaram os parâmetros de resistência insulínica. A média da EIM-ACC foi maior no grupo SOP do que no grupo Controle (49,1 ± 1,0 vs 47,2 ± 1,0 mm.10-2; p<0,05) e semelhante entre os grupos IMC normal e Obesidade (49,1 ± 1,0 vs 47,3 ± 1,0 mm.10-2; NS). Não foi observada influência da SOP ou da obesidade na CP-ACC e na DMF. Os parâmetros vasculares estudados não se correlacionaram com as outras variáveis analisadas entre as pacientes com SOP e entre as mulheres controles. Conclusão: Em mulheres jovens e sem fatores de risco cardiometabólicos, a presença da SOP teve influência no aumento da EIM-ACC. Assim, a EIMACC pode ser o marcador inicial do processo de aterogênese nesse grupo de pacientes / Polycystic ovary syndrome (PCOS) and obesity are related to the increase in cardiovascular risk, but it is still not known if such risk is due to these conditions themselves or to the cardiometabolic risk factors associated with them. Objective: determine, in young women without cardiometabolic risk factors, the influence of PCOS as well as obesity on vascular parameters related to the process of atherogenesis. Methods: We studied patients with PCOS, subdivided in patients with normal body mass index (BMI) and obeses, who were compared with women without PCOS (control group) pairwise matched for BMI. We excluded smoking subjects, subjects with glucose metabolism disturbances, with arterial hypertension, LDC -L 160 mg/dl and with triglycerides 250 mg/dl. We evaluated clinical, laboratory (hormonal and metabolic profiles) and vascular parameters [common carotidy artery intima-media thickness (CCA-IMT), compliance of commom carotid artery (CP-CCA) and endothelium function of the braquial artery (FMD)], through a non-invasive method using high resolution ultrasound imaging. In order to determine the influence of PCOS and obesity on such parameters, groups were formed according to the presence or absence of such conditions: PCOS group vs Control group, independently of BMI; normal BMI group vs obesity group, independently of PCOS presence. Results: Twenty-five patients with PCOS were selected, being 10 with normal BMI (34.0 ± 3.2 kg/m²), 15 obeses (22.4 ± 2.1 kg/m²) and 23 control women (12 with normal BMI and 11 obeses). The mean values of free testosterone in PCOS patients were significantly higher than the means in controls, independently of BMI. The means of HOMA-IR and the area under the insulin curve in obese PCOS patients were significantly higher than the ones observed in PCOS patients with normal BMI and controls. The means of CCA-IMT in obese PCOS patients was significantly higher than in controls with normal BMI (50.0 ± 4.0 vs 47.0 ± 3.0 mm.10-2; p<0.05). The means of CP-CCA and FMD were similar between PCOS patients and controls, independently of BMI. To evaluate the influence of PCOS and obesity, the comparisons were respectively: PCOS group (n=25) vs Control group (n=23); normal BMI group (n=22) vs Obesity group (n=26). Global age range was 26.0 ± 4.7 years. PCOS as well as obesity influenced the insulin resistance parameters. The means of CCA-IMT was higher in PCOS group than in Control group (49.1 ± 1.0 vs 47.2 ± 1.0 mm.10-2; p<0.05) and similar between normal BMI and Obesity groups (49.1 ± 1.0 vs 47.3 ± 1.0 mm 10-2; NS). It was not observed any influence of PCOS or obesity in CP-CCA and in FMD. The vascular parameters studied did not correlate with the other variables analized between PCOS patients and controls. Conclusions: In young women without cardiometabolic risk factors, the presence of PCOS had influence on the increase of CCA-IMT. Thus, CCA-IMT might be the initial marker of the atherogenic process in this group of patients

Os efeitos vasculares da associação de estrogênios e testosterona, utilizada para tratamento do distúrbio de desejo sexual hipoativo na pós-menopausa ainda não estão elucidados. O objetivo do trabalho foi avaliar as respostas vasculares ao tratamento de ratas espontaneamente hipertensas ovariectomizadas (SHR-OVX) com o conjugado estrogênio equino (CEE) associado ou não a cipionato de testosterona (CEE+T). O tratamento de SHR-OVX com CEE promove melhora da função endotelial na aorta por mecanismos que envolvem a redução da geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) e aumento da expressão proteica de enzimas antioxidantes. O tratamento com CEE+T inibe os efeitos vasculoprotetores do CEE sobre o endotélio, aumentando a geração de EROs e diminuindo a expressão da enzima óxido nítrico sintase. A maior geração de EROs na aorta do grupo CEE+T parece depender da ativação de receptores AT1 de angiotensina II, da maior ação de fator inflamatório o 20-HETE e da ativação da enzima NADPH oxidase. / The vascular effects of estrogens and testosterone association, used for hypoactive sexual desire disorder treatment in postmenopausal women, have not been elucidated. The aim of this study was to evaluate the vascular effects of female ovariectomized (OVX) SHR treatment with conjugated equine estrogen (CEE) associated or not with testosterone cypionate (CEE+T). Our data shows that treatment of OVX-SHR with CEE improved endothelial function reducing reactive oxygen species (ROS) generation and increasing some antioxidant cellular mechanisms. Treatment with CEE+T blunted the vascular effects of CEE, increasing ROS generation and reducing eNOS expression. The increased ROS in CEE+T rats aorta seems to involve in angiotensin II-AT1 activation, 20-HETE action and NADPH oxidase activation.

Este estudo investigou o efeito da obesidade sobre a resposta de artérias mesentéricas a agonistas canabinóides. Ratos obesos Zucker (OZRs) apresentaram reduzido relaxamento à anandamida, aos agonistas CB1 e CB2 e à capsaicina (agonista vanilóide) comparados aos controles (LZRs). A expressão dos receptores CB1 e CB2 foi menor em OZRs. O bloqueio de canais de K+, a inibição da NOS, da COX ou do transporte de canabinóides reduziu a resposta à anandamida em LZRs. A resposta à anandamida em OZRs foi corrigida após: inibição da degradação de anandamida, ativação da via do cAMP e da AMPK, e inibição da ERK1/2. A anandamida aumentou a fosforilação da AMPK, da ACC e da eNOS em LZRs, mas reduziu em OZRs. A expressão da ERK1/2 fosforilada, maior em OZRs, foi potencializada pela anandamida. A obesidade diminui o relaxamento à anandamida por: reduzir a expressão de receptores CB1 e CB2; prejudicar respostas mediadas por receptores vanilóides; reduzir a captação e aumentar a degradação de anandamida; reduzir a ativação da AMPK e da eNOS e aumentar da ativação da ERK1/2. / This study aimed to investigate the effects of obesity on the response of mesenteric arteries to cannabinoid agonists. Obese Zucker rats (OZRs) displayed decreased relaxation to anandamide, to CB1 and CB2 agonists as well as to capsaicin (vanilloid agonist) compared to lean rats (LZRs). The CB1 and CB2 expression was decreased in OZRs. Anandamide response was decreased in LZRs after blockade of K+ channels and inhibition of NOS, COX or cannabinoid transport. Anandamide response in OZRs was corrected by: inhibition of anandamide degradation, activation of cAMP and AMPK pathway and inhibition of ERK1/2. Anandamide increased AMPK, ACC and eNOS phosphorylation in LZRs, but it reduced in OZRs. The expression of phosphorylated ERK1/2, increased in OZRs, was potentiated by anandamide. In conclusion, obesity decreases anandamide relaxation through: reduction of CB1 and CB2 receptors; impairment of signaling pathways mediated by vanilloid receptors; reduced uptake and increased degradation of anandamide; reduction of AMPK/eNOS activation and increase in ERK1/2 activation.