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Eficácia da estimulação transcraniana com corrente contínua de longo prazo em nível domiciliar sobre o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo na fibromialgia : um ensaio clínico randomizado

Brietzke, Aline Patrícia January 2018 (has links)
Introdução: Estimulação transcraniana com corrente contínua (ETCC) é um método não invasivo de estimulação cerebral que modifica o potencial de repouso da membrana neuronal através de uma corrente elétrica de baixa intensidade. Trata-se de uma técnica neuromodulatória aplicável ao contexto terapêutico de disfunções do sistema nervoso implicados na fisiopatologia da dor e transtornos neuropsiquiátricos, com baixo custo, mínimos efeitos adversos e fácil aplicação. A ETCC tem se mostrado eficaz no tratamento de dores crônicas incluindo a fibromialgia (FM) em curto prazo. Seu uso se sustenta na melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dessa síndrome, os quais incluem processos de desinibição em nível cortical e infracortical, demonstrado por medidas neurofisiológicas como facilitação e desinibição, assim como redução da potência dos sistemas modulatórios descendentes da dor, além de alterações nas vias nociceptivas periféricas, como as fibras nervosas finas. No entanto, essa alteração isolada não foi previamente associada à disfunção no sistema de modulação descendente da dor (SMDD), observado na FM. As áreas de aplicação da ETCC dependem do objetivo terapêutico. O córtex motor primário (M1) é o alvo mais estudado e com maior contingente de evidências para o tratamento da dor e reabilitação motora, enquanto o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) tem sido eficaz na depressão e melhora dos componentes psicoafetivos dos pacientes com dor crônica. Seu principal limitador prático é a necessidade de ir ao centro de atendimento durante dias consecutivos, pois o efeito terapêutico sustentado da ETCC necessita repetição das sessões Objetivos: Esta tese está constituída por dois estudos. O primeiro objetiva examinar se a disfunção de fibras finas que ocorre em pacientes com FM está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor. No segundo, o objetivo é avaliar a eficácia do uso em longo prazo da ETCC em nível domiciliar na FM, com o objetivo de facilitar o uso e permitir a disponibilização desta técnica a pacientes do Sistema Único de Saúde. Estudo I: No primeiro estudo avaliamos se a disfunção de fibras nervosas finas periféricas está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor (SMD) na FM. Métodos: Foi realizado um estudo exploratório no qual 41 mulheres com FM e 28 voluntárias saudáveis foram submetidas a testes psicofísicos que avaliaram a função de fibras sensitivas envolvidas na nocicepção. O teste quantitativo sensorial (QST) foi utilizado para medir o limiar perceptivo térmico (HTT), o limiar de dor térmica (HPT) e o limiar de tolerância à dor térmica (HPTo), bem como avaliar a mudança na Escala Numérica de Dor (NPS0-10) durante uma tarefa de modulação da dor condicionada (CPM-task). A algometria foi utilizada para determinar o limiar de pressão de dor (PPT). Escalas para avaliação de catastrofização, ansiedade, depressão e distúrbios do sono também foram aplicadas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi medido como um marcador de neuroplasticidade. Realizamos modelos de regressão linear multivariada por grupo (saudáveis e FM) para estudar a relação entre a função do SMD e sua relação com as medidas psicofísicas. Resultados: As amostras diferiram em seu perfil psicológico, e nas medidas psicofísicas, o grupo e pacientes com FM apresentou menor sensibilidade e limiares de dor. Na FM, mas não nos saudáveis, os modelos de regressão revelaram que o HTT estava relacionado ao BDNF e ao CPM-Task (Hotelling's Trace = 1,80, P<0,001, poder=0,94, R2=0,64). HTT foi correlacionado positivamente com a CPM-task (B = 0,98, P= 0,004, Partial-ƞ2=0,25), e ao HPT (B=1,61, P=0,008, parcial -ƞ2= 0,21). No entanto PPT não foi correlacionado com o HTT. Na FM a relação do BDNF com CPM-Task teve uma relação negativa (B=-0,04, P=0,043, parcial-ƞ2=0,12) e a HPT foi diretamente proporcional (B= - 0,08, P=0,03, parcial-ƞ2 = 0,14). O BDNF não influenciou no modelo. E os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A disfunção sensorial periférica está associada positivamente à disfunção do sistema modulatório descendente da dor e aos níveis séricos de BDNF na FM, o que não ocorre em indivíduos saudáveis. Estudo II: O segundo estudo teve como objetivo avaliar a eficácia do uso domiciliar de 60 sessões da ETCC-ativa e ETCC-simulada aplicadas sobre a área DLPFC esquerda, nas pacientes com diagnóstico de FM. Métodos: Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo cego, em paralelo, controlado com ETCC-simulada em 20 mulheres com diagnóstico de fibromialgia. A estimulação foi realizada durante cinco dias consecutivos na semana, durante 30 min, com a intensidade de 2 mA, por 12 semanas, totalizando 60 sessões. As pacientes receberam treinamento para uso do equipamento especialmente desenvolvido para uso domiciliar e mantinham contato com o pesquisador responsável por meio de mensagem de texto diariamente. Os efeitos foram medidos por meio da escala visual de dor (EAV) durante o curso de 12 semanas de tratamento, bem como o uso de analgésicos e possíveis eventos adversos, diariamente. Foram avaliados os níveis de depressão, catastrofismo e capacidade funcional para tarefas diárias, QST para verificar limiar de dor e tolerância ao calor, PPT e dosagem dos níveis séricos de BDNF no início, após 30 sessões e no final do tratamento. Um modelo linear misto com efeitos fixos foi usado para comparar mudanças nos escores de dor na EAV ao longo do tratamento. Resultados: A ETCC ativa domiciliar reduziu os escores de dor pela EAV (p<0.001) quando comparado ao sham, com uma redução média de dor de 64% (p<0.001). Além disso, ETCC ativa reduziu significativamente a incapacidade relacionada a dor [B-PCP:S escore total (p=0.023);-ƞ2=0.61]. Também reduziu os escores nas medidas clínicas de depressão, catastrofismo e qualidade do sono [BDI-II, PCS e PSQI (p<0.05)]. No entanto, ETCC ativa aumentou os escores na algometria (PPT) e tolerância térmica (HPTo) (p<0.01). O BDNF não influenciou no modelo. Os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A ETCC para uso domiciliar mostrou-se segura e eficaz na redução da dor, incapacidade relacionada a dor, sintomas depressivos e catastróficos e redução do uso de analgésicos. O conjunto de dados desta tese sugere que em pacientes fibromiálgicas, o nível de disfunção do sistema modulador descendente da dor está relacionado ao nível de disfunção de fibras nervosas finas periféricas envolvidas na nocicepção. Além disso, a ETCC de longo prazo em fibromiálgicas foi eficaz na melhora dos sintomas disfuncionais relacionados à dor crônica e se mostrou adequada para uso domiciliar. / Introduction: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive method of brain stimulation that modifies the resting potential of the neuronal membrane through a low intensity electrical current. It is a neuromodulatory technique to the therapeutic context of dysfunctions of the nervous system implicit in physiotherapy and neuropsychological disorders, with low cost, adverse effects and easy application. tDCS has been effective without a chronic fight process, including fibromyalgia (FM), in which the processes of disinhibition are cortical and infracortical, demonstrated by neurophysiological as intracortical facilitation and desinhibition, as well as reduction of the power of the systems descending pain modulators. In addition, studies have shown a severity of inhibition of central positive correlation with BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) levels and seems to have some relation to the peripheral nociceptive pathways, as the areas of application of the stimulation depend on the primary motor cortex (M1) is the most studied target and the largest contingent of selection for the treatment of pain and motor reaction, while the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was effective in the treatment of depression and psychoaffective components in cases of patients with the chronic condition. Although tDCS has been successful in treating FM, its main limiter is a need for the service center for consecutive days as it has cumulative effect. In fact, the erasure of the sessions guaranteed the therapeutic effect of the ETCC. The application of measures on consecutive days motivated the study of its value when applied at the household level, in order to allow the large-scale treatment technique to be adopted in the Unified Health System. This is proved by two studies. The first objective is to examine whether a fine-fiber dysfunction that occurs in patients with FM is linked to an operation of the pain-modulating system. Neuropathy of long nerve fibers has been implicated by a descriptor of pain, neurophysiological and psychophysiological neurophysiology, as well as skin biopsy studies. However, this comparison was not associated with dysfunction in the descending pain system (DPMS) not on FM. Objective did the study explore the association of dysfunction of small fibers with the DPMS and other substitutes for nociceptive changes in FM. In the second, the term is a measure of long-term use of ETCC at household level in FM Study I: In this first study evaluating the presence of nerve and peripheral fiber failure, it is linked to the functioning of the descending pain modulator system (DPMS) in FM Methods: It was performed an exploratory study with 41 FM women and 28 healthy volunteers whose were evaluated in psychophysical tests that evaluated a function of sensory fibers involved in nociception. The quantitative sensory test (QST) was used to measure the Heat thermal threshold (HTT), the heat pain threshold (HPT) and the thermal pain tolerance (HPTo), as well as the numerical scale of pain (NPS0 -10 ) over a task of modulation of conditioned pain (CPM-task). Algometry was used to determine the pain pressure threshold (PPT). Scales for evaluation of catastrophic, anxiety, depression and sleep disorders were also applied. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was measured as a marker of neuroplasticity. Multivariate linear regression models by group (health and FM) for a relationship between a descending modulatory system function and its relationship with psychophysical measures. Results: The samples differed in their psychological profile, and in the psychophysical measures, the group and the patients with FM had lower sensitivity and pain thresholds. At FM, regression models revealed that HTT was related to BDNF and CPM-Task (Hotelling's Trace = 1.80, P <0.001, power = 0.94, R2 = 0.64). HTT was positively correlated with a CPM task (B = 0.98, P = 0.004, partial-ƞ2 = 0.25), and HPT (B = 1.61, P = 0.008, partial -ƞ2 = 0.21) . However PPT was not correlated with HTT. In FM, the relationship of BDNF with CPM, a negative relation was found (B = -0.04, P = 0.043, partial- = 2 = 0.12) and HPT was proportionally (B = -0.08, P = 0.03, partial-ƞ2 = 0.14). BDNF did not influence the model. And the adverse effects reported were higher in the active group (17.8%) compared to the sham group (6.6%). Conclusion: Peripheral sensory dysfunction is positively associated with the modulating dysfunction of BDNF levels in FM, which does not occur in isolated individuals. Study II: The second study had the purpose of evaluating the home use of 60 sessions of atDCS and s-tDCS on a left DLPFC area in patients with FM. Methods: A randomized, double-blind, parallel-sham controlled study in 20 women with FM. Stimulation was performed for five consecutive days in the week for 30 min at the intensity of 2 mA for 12 weeks, totaling 60 sessions. Patients were trained to use equipment specially designed for home use and maintained contact with the researcher responsible through daily text message. The effects were measured through visual pain scale (VAS) daily during the course of 12 weeks of treatment, as well as the use of analgesics and possible adverse events daily. The levels of depression, catastrophism and disability for daily tasks were assessed. The QST was used to check pain threshold and tolerance to heat, an algometry was used to check pressure pain threshold (PPT) and blood collection was performed to evaluate serum BDNF levels at baseline, after 30 sessions and at the end of treatment. A Mixed Linear Model with fixed effects was used to compare changes in pain scores in VAS throughout the treatment. Results: Home-based tDCS reduced dairy pain VAS scores (p<0.001), with cumulative mean pain drop of 64% (p<0.001). Furthermore, active home-based tDCS reduced significantly disability due to pain [B-PCP:S total scores (p=0.023; partial-ƞ2=0.61]. And also reduced scores in clinical measures like depression scores, catastrophizing pain scores and sleep quality scores [BDI-II and PCS (p<0.05), PSQI (p<0.05)]. However, active homebased tDCS enhance scores in algometry (PPT) and heat pain tolerance (HPTo) (p<0.01). Conclusion: Home-based anodal tDCS applied over the DLPFC in FM had a baseline neuroplasticity-dependent reduction effect on pain. In addition, it improved the disability due to pain, depressive symptoms and pain catastrophizing. It reduced the analgesic use and increased pressure and heat pain tolerance.
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Adaptação e validação para o português do Brasil da escalas de catastrofismo em crianças com e sem dor crônica

Schneider, Larissa January 2016 (has links)
Base Teórica: A prevalência de dor crônica na infância é bem documentada e estima-se que atinja entre 20 a 35% da população pediátrica, podendo causar enorme sofrimento em seus portadores, inaptidões pessoais e ser acompanhada de sintomas emocionais importantes. O manejo dessas criancas inclui a compreensão dos fatores biomecânicos, psicológicos e socioculturais associados ao seu contexto. Dentre os fatores psíquicos o pensamento catastrófico sobre a dor, definido como uma resposta negativa exagerada a mesma, tem sido identificado como uma estratégia adaptativa às circunstâncias. A escala de avaliação do pensamento catastrófico em crianças - Pain Catastrophizing Scale – child version (PCS-C), adaptada da escala para adultos, já está validada em diferentes línguas, no entanto, pouco se sabe sobre o catastrofismo em crianças brasileiras. Objetivos: O objetivo desse estudo é validar e adaptar a PCS-C para o português do Brasil, examinar as propriedades psicométricas, bem como a estrutura fatorial da escala, e sua correlação com a dor e suas consequências em crianças com e sem dor crônica. Métodos: A versão em português do Brasil foi modificada por um grupo de especialistas a fim de torná-la apropriada para aplicação em crianças entre 7-12 anos. Para avaliar as propriedades psicométricas, 100 crianças (44 com dor crônica e 56 saudáveis) responderam a versão brasileira da PCS-C (BPCS-C). Também foram questionadas quanto aos níveis de dor e quanto à capacidade funcional durante atividades da prática de educação física na escola. Ainda, amostras de saliva foram passivamente coletadas a fim de se medir o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). O subgrupo de crianças com dor crônica foi recrutado dos ambulatórios de gastro pediatria, oncologia e reumatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e o subgrupo de crianças saudáveis foi recrutado de uma escola pública. Resultados: O estudo mostrou uma boa consistência interna do instrumento (alfa de Crombach: 0,81 para o escore total da BPCS-C). Tanto a análise paralela, quanto a análise fatorial exploratória identificaram 2 dimensões (fatores) no instrumento. A análise fatorial confirmatória apresentou os melhores valores de ajustamento (CFI, confirmatory fit-index) quando comparada a outros modelos já existentes. Os escores totais da BPCS-C não diferiram entre as crianças com dor crônica e as saudáveis. No entanto, a dificuldade progressiva de realizar as atividades da Educação Física na escola foi associada com o catastrofismo (p=0,019) nos pacientes com dor crônica. BDNF salivar apresentou fraca associação (r=0,27 p=0,012) com o catastrofismo. Conclusão: Os resultados suportam a validade e confiabilidade da BPCS-C. A estrutura de 2 fatores apresentou adequado ajustamento podendo ser usada, mesmo que diferindo do número de fatores da escala original, pois escore total é o valor mais utilizado para composição do diagnóstico. A ausência de diferença entre os escores nas crianças doentes e saudáveis sugere a necessidade de estudos mais profundos sobre a catastrofização em crianças e a necessidade de instrumentos específicos, e não apenas adaptação daqueles utilizados em adultos. / Introduction: The prevalence of chronic pain in childhood is well documented and is estimated to reach 20 and 35% of the pediatric population. Chronica pain can cause enormous suffering, personal miscarriages and it can be accompanied by important emotional symptoms. The management of these children includes understanding the biomechanical, psychological and sociocultural factors associated in this context. Among the psychic factors, catastrophic thinking about pain is identified as an adaptive strategy to the circumstances. The instrument for catastrophic thinking evaluation in children - Pain Catastrophizing Scale - child version (PCS-C), adapted from the scale for adults, is already validated in different languages, however little is known about catastrophism in Brazilian children. Objectives:. With this cross-sectional study, we aim to adapt the Brazilian version of the PCS-C (BPCS-C) and to examine the psychometric properties and factorial structure of the scale for children with and without chronic pain. Methods: The Brazilian version of the PCS-C was modified by a group of experts to appropriate it for children between 7-12 years. To asses the psychometric properties of the version, 100 children (44 with chronic pain and 56 healthy children) answered the BPCS-C, the visual analog scale and one functional school activity question. It was also collected a passive salivary sample to measure BDNF. The chronic pain children sample was recruited from the gastropediatric, oncologic, and reumatologic ambulatories at a tertiary hospital and the healthy children from a fifth grade public school. Results: We observed good internal consistency (Cronbach’s value of 0.81 for the total BPCS-C). Both parallel analysis and exploratory factorial analysis retained 2 factors for instrument dimensions. The confirmatory factorial analysis presented the best adjustment values (CFI, confirmatory fit-index) when compared to other existing pre-existing models. BPCS-C total scores were not diferente between chronic pain and healthy children. However, the progressive difficulty of performing physical education activities at school was associated with catastrophism (p = 0.019) in patients with chronic pain. 6 Salivary BDNF presented a weak association (r = 0.27 p = 0.012) with catastrophism. Discussion: The results support the validity and reliability of BPCS-C. The 2-factors structure presented an adequate adjustment and can be used for brazilian children population. Although different from the number of factors of the original scale, the instrument measured the most used value for diagnosis, total score. The lack of difference between scores in chronic pain and healthy children suggests the necessity of further studies on catastrophizing in children, as well as for specific instruments, instead of simple adaptation of those used in adults.
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Análise neuroquímica e morfométrica de culturas de neurônios corticais do modelo murino do TDAH

Marques, Daniela Melo January 2018 (has links)
O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos neuropsiquiátricos mais prevalentes da infância caracterizado pelos sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. O TDAH é uma desordem neurocomportamental heterogênea e fenotipicamente complexa e sua etiologia ainda não foi completamente esclarecida, mas sabe-se que a interação de fatores ambientais e genéticos e o acúmulo de seus efeitos possivelmente aumenta a vulnerabilidade ao transtorno. Nesse estudo, foram investigados o imunoconteúdo de proteínas sinápticas e do desenvolvimento a partir de neurônios da região do córtex pré-frontal de animais SHR, um dos modelos animais mais validados para o estudo do TDAH. Também foi realizada uma análise morfomética do padrão de desenvolvimento dessas células ao longo de diferentes dias in vitro e o papel do BDNF, fator neurotrófico crucial para a sobrevivência e maturação das sinapses, no desenvolvimento dos neurônios SHR. A análise do imunoconteúdo da SNAP-25 mostrou aumento nos níveis dessa proteína no 2º DIV e diminuição no 5º DIV nos neurônios SHR em relação ao controle WKY, sem alterações entre as cepas nos outros dias analisados. Em relação aos níveis de sinaptofisina nos neurônios SHR, foi observado aumento somente no 5º DIV. A análise do proBDNF mostrou diminuição nos neurônios SHR no 5º DIV e aumento no 8º DIV. A imunodetecção do CREB mostrou que os neurônios SHR apresentam níveis diminuídos dessa proteína somente no 1º DIV. O receptor TrkB também apresentou alterações no seu imunoconteúdo, com aumento no 2º DIV e diminuição no 5º DIV nos neurônios SHR. O imunoconteúdo do BDNF e do TrkB fosforilado não apresentaram alterações entre as linhagens nos dias analisados. Além disso, foi realizada uma análise morfométrica de diferentes parâmetros de desenvolvimento dos neurônios ao longo de diferentes dias in vitro por meio da marcação da proteína da região somatodendrítica MAP-2. Foi observada diminuição no comprimento total dos neuritos dos neurônios SHR no 5º DIV em relação aos neurônios WKY. Também foi verificado redução no número de raízes no 2º DIV e redução no número de pontos de ramificação no 5º DIV nos neurônios SHR. As alterações observadas em proteínas que são relacionadas aos processos de sinapses e de desenvolvimento neuronal podem auxiliar na compreenssão das diferenças encontradas no padrão de desenvolvimento dos neurônios SHR. Essas modificações a nível proteico podem estar alterando o crescimento e o padrão de arborização dendrítica e implicar em modificações na funcionalidade dessas células importantes para a melhor compreensão das bases neurobiológicas do TDAH. / Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common neuropsychiatric disorders of childhood characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. ADHD is a heterogeneous and phenotypically complex neurobehavioral disorder with unknown etiology, but the interaction between environmental and genetic factors have been described to increase the vulnerability to the disorder. In this study, we investigated the immunocontent of synaptic and development proteins of prefrontal cortex neurons from one of the most validated animal models for the study of ADHD (SHR). We also performed a morphometric analysis along development of these cells at different days in vitro and the role of a neurotrofic factor (BDNF) in neuronal outgrowth. SNAP-25 immunocontent was increased at 2 DIV and decreased at 5 DIV in SHR neurons. Synaptophysin levels show increases only at 5 DIV in SHR neurons. The levels of proBDNF were decreased at 5 DIV and increased at 8 DIV in SHR neurons. CREB immunodetection showed that SHR neurons present decreased levels only at 1 DIV. The TrkB receptor also presented changes in immunocontent, with increase at 2 DIV and decrease at 5 DIV in the SHR neurons. Morphometric analysis during neuronal development by immunostaining with MAP-2 somatodendritic protein show decrease in total length at 5 DIV in SHR neurons in relation to WKY neurons. Besides that, SHR neurons exhibit reduction in number of roots at 2 DIV and number of branch points at 5 DIV. Changes in proteins related to synaptic processes and neuronal during development can help to understand differences found in the pattern of development of the neurons SHR. These changes at protein level may be altering neuronal outgrowth and dendritic arborization and possible involve modifications in functionality of these cells important for better understanding the neurobiological bases of ADHD.
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Impacto da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) na resposta comportamental e neuroquímica de ratos submetidos a um modelo de dor neuropática

Marques Filho, Paulo Ricardo January 2014 (has links)
A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) define a dor neuropática como a dor que surge diretamente de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Os sintomas mais característicos são a hiperalgesia e a alodinia. Além disso, alterações comportamentais como transtornos de ansiedade são comorbidades comuns associadas à dor crônica com características neuropáticas. Os métodos de neuromodulação transcraniana como a ETCC tem se mostrado promissores no tratamento da dor e de alguns transtornos neuropsiquiátricos, uma vez que parecem promover alterações neuroplásticas em nível central. Sendo assim, neste estudo avaliamos o efeito da ETCC na atividade locomotora e exploratória, no comportamento do tipo ansioso e na plasticidade medular e cortical em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Foram utilizados 144 ratos machos Wistar com 55-65 dias de idade, divididos em 6 grupos: Sham Cirurgia (Sc), Sham Cirurgia+Sham ETCC (SsSE), Sham Cirurgia+ETCC (ScE), Dor Neuropática (Dn), Dor Neuropática+Sham ETCC (DnSE) e Dor Neuropática+ETCC (DnE). O modelo de dor neuropática foi realizado a partir da compressão parcial do nervo isquiático e no 14º dia após a cirurgia iniciou-se o tratamento. A ETCC foi aplicada durante 8 dias com sessões de 20 minutos e foi utilizada uma corrente de 0,5 mA de intensidade. O aparato de Campo Aberto e o Labirinto de Cruz Elevado foram avaliados em dois momentos 24h (Fase I) e sete dias (Fase II) após o tratamento. Os níveis de BDNF foram quantificados em dois momentos 48h (Fase I) e sete dias (Fase II) após a última sessão de tratamento. Nossos resultados demonstram que a dor neuropática induz a uma menor atividade locomotora e exploratória associado a um aumento do comportamento do tipo ansioso em ratos. Por outro lado, o tratamento com ETCC provoca aumento na locomoção e na atividade exploratoria associados à diminuição do comportamento do tipo ansioso. A ETCC mostrou ser capaz de induzir mudanças neuroplásticas alterando níveis de BDNF periférico e central. Concluindo, a ETCC foi capaz de alterar parâmetros comportamentais e neuroplásticos. Podendo ser uma técnica promissora para o tratamento de comorbidades associadas à dor neuropática. / The IASP defines neuropathic pain as pain that arises directly from an injury or disease affecting the somatosensory system. The most characteristic symptoms are hyperalgesia and allodynia. Furthermore, behavior changes such as anxiety disorders are common comorbidities associated with chronic pain with characteristics neuropathic. Methods for Neuromodulation transcranial as tDCS are promising in the treatment of pain and some neuropsychiatric disorders, since they seem to further neuroplastic changes in the central level. In this study we evaluate the effect of tDCS on locomotor and exploratory activities, anxiety-like behavior and medullary and cortical plasticity in rats submitted to a neuropathic pain model. A total of 144 male Wistar rats (55-65 days-old; weighing 200–250 g) were divided into 6 groups: Sham Surgery (Ss), Sham Surgery+Sham tDCS (SsS), Sham Surgery+tDCS (SsT), Neuropathic Pain (Np), Neuropathic Pain+Sham tDCS (NpS) and Neuropathic Pain+tDCS (NpT). The model of neuropathic pain was performed by partial sciatic nerve compression and on the 14th day after surgery began tDCS treatment. The tDCS was applied for 8 days with 20-minute sessions and a current intensity of 0.5 mA was used. Open Field and the Plus Maze tests were evaluated at two times 24 (Phase I) and seven days (Phase II) after end of treatment. BDNF levels were quantified in two at 48h (Phase I) and seven days (Phase II) after the last treatment session. Our results demonstrate that neuropathic pain induced a decreased in the locomotor activity and exploratory activity associated with an increase in anxiety-like behavior in rats. On the other hand, treatment with tDCS causes an increase in locomotion and exploratory activity associated with a reduction in anxiety-like behavior. The tDCS proved able to induce neuroplastic changes in BDNF levels by altering the peripheral and central. In conclusion, tDCS changes behavior and neuroplastic parameters; thus it can be a promising technique for the treatment of comorbid conditions associated with neuropathic pain.
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Efeito da estimulação magnética transcraniana na modulação da dor crônica miofascial : ensaio clínico, sham controlado, randomizado e duplo-cego

Dall'Agnol, Letizzia January 2014 (has links)
Introdução: Embora a completa fisiopatologia da SDM permaneça desconhecida, evidências sugerem que na dor crônica os sistemas inibitórios são deficitários, como demonstrado pelo enfraquecimento da inibição intracortical do córtex motor. No entanto, a desinibição intracortical pode ser parcialmente revertida pelo tratamento com técnicas de estimulação cerebral não invasiva, tais como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Embora estudos com EMTr tenham mostrado resultados promissores, poucos têm avaliado simultaneamente seus efeitos em medidas comportamentais, bioquímicas e neurofisiológicas. Assim, neste estudo avaliamos o efeito da EMTr na dor e, considerando a sua ação na função dos sistemas inibitórios corticais e intra-corticais, também investigamos parâmetros de excitabilidade cortical e níveis do mediador de neuroplasticidade BDNF, após tratamento com EMTr ou intervenção sham, em indivíduos com SDM crônica. Objetivos: Comparar o efeito de 10 sessões de EMTr ao da intervenção sham na função das vias nociceptivas cortical e subcortical (limiares de excitabilidade cortical e limiares termoalgésicos periféricos), na capacidade funcional, na qualidade do sono, nos níveis de dor, no sistema modulatório descendente de dor e nos níveis séricos de BDNF, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Assim, a hipótese deste estudo é que 10 sessões de EMTr, quando comparada com intervenção sham está associada com melhora nos níveis de dor, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Métodos: Vinte e quatro participantes do sexo feminino, com idades entre 19-65 anos, diagnosticadas com SDM do complexo craniocervicomaxilar por pelo menos 3 meses anteriores ao recrutamento e que evidenciaram componente neuropático (escore igual ou maior a quarto no DN4 – questionário para diagnóstico de dor neuropática), foram randomizadas para receber dez sessões de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) (n = 12) de 10 Hz ou intervenção sham (n = 12). O estudo avaliou se a dor [limiares termoalgésicos (QST)], o sistema inibitório descendente [modulação condicionada da dor (QST + CPM)], a excitabilidade cortical (parâmetros da EMT) e o BDNF foram alterados após a intervenção. Resultados: Houve interação significativa (tempo versus grupo) em relação aos escores de dor, evidenciados pela escala análoga visual analógica de dor (EVA) (análise de variância, P<0,01). Análise post hoc mostrou que, em comparação com intervenção sham, o tratamento com EMTr reduziu em 30,21% os escores diários de dor (95% intervalo de confiança [IC] de -39,23 - -21,20) e em 44,56% o uso de analgésicos (-57,46 - -31,67). Comparado com o sham, o grupo que recebeu EMTr ativa aprimorou o sistema corticoespinal inibitório (redução de 41,74% no QST+CPM, P<0,05), reduziu em 23,94% a facilitação intracortical (P=0,03), aumentou em 52,02% o potencial evocado motor (P=0,02) e apresentou aumento de 12,38 ng/ml no nível sérico de BDNF (IC 95%=2,32-22,38). O grupo que recebeu EMTr demonstrou aumento na média dos escores B-PCP:S (P<0.03), redução de 45% no número de doses analgésicas diárias (P<0.003) e melhora na qualidade do sono (P<0.01). Nenhum efeito adverso foi observado. Conclusões: O tratamento com 10 sessões de EMTr de alta frequência (10 Hz) foi associado com significativa melhora na SDM crônica. EMTr reduziu os escores de dor, diminuiu o uso de analgésicos e melhorou a qualidade do sono. Os resultados do estudo também sugerem que os efeitos analgésicos da EMTr na SDM crônica foram mediados por mecanismos top-down regulation, que aumentaram a atividade do sistema corticoespinal inibitório, bem como a secreção de BDNF. / Introduction: Although the complete pathophysiology of MPS remains unknown, cumulative evidences suggest that in chronic pain the inhibitory systems are defective, as indexed by the weakening motor cortex intracortical disinhibition. The intracortical disinhibition can be partially reverted by treatment with noninvasive brain stimulation techniques such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Although rTMS studies have shown promising results, few ones have assessed simultaneously its effect on behavioral, biochemical and neurophysiological measures. Thus, this study assessed the effect of rTMS on pain and, considering its action on the function of the inhibitory cortical and intracortical systems, this trial also evaluated cortical excitability parameters and levels of a neuroplasticity mediator BDNF, after rTMS treatment or a sham intervention in patients with chronic MPS. Objectives: To compare the effect of 10 sessions of rTMS with sham intervention effects in the cortical and subcortical nociceptive pathways (cortical excitability parameters and peripheral thermoalgesic thresholds), in the functional capacity, quality of sleep, pain levels, descending pain modulatory system and in BDNF serum levels in patients with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Thus, the hypothesis of this study is that 10 sessions of rTMS, when compared with sham intervention result in improvement in pain levels in subjects with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Methods: Twenty-four female aged 19-65 diagnosed with MPS of jaw-cranial-cervical complex for at least three months prior to recruitment and with neuropathic pain component (score equal or higher than four in the DN4 - neuropathic pain diagnostic questionnaire) were randomized to receive ten sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n = 12) at 10 Hz or a sham intervention (n = 12). The study tested if pain [quantitative sensory testing (QST)], the descending inhibitory systems [conditioned pain modulation (QST+CPM)], the cortical excitability (TMS parameters) and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have changed after intervention. Results: There was a significant interaction (time vs. group) regarding the main outcomes of the pain scores as indexed by the visual analogue scale on pain (analysis of variance, P<0.01). Post hoc analysis showed that compared with sham intervention, the treatment decreased daily pain scores by 30.21% (95% confidence interval [CI] -39.23 - -21.20) and analgesic use by 44.56 (-57.46 - -31.67). Compared to sham intervention group, the rTMS group enhanced the corticospinal inhibitory system (41.74% reduction in QST+CPM, P<0.05), decreased by 23.94% the intracortical facilitation (P=0.03), and showed an increase of 52.02% the motor evoked potential (P=0.02) and presented 12.38 ng/mL higher serum BDNF (95%CI=2.32 - 22.38). rTMS group showed an increase in mean scores B-PCP: S (P <0.03), 45% reduction in the number of daily analgesic doses (P <0.003) and significantly better sleep quality (P <0.01). No adverse event was observed. Conclusions: The treatment with 10 sessions of high-frequency rTMS (10 Hz) was associated with significant improvement in chronic MPS. rTMS reduced pain scores, lowered analgesic use and improved sleep quality. The results also suggested that the rTMS analgesic effects in chronic MPS were mediated by top-down regulation mechanisms enhancing the activity of the corticospinal inhibitory system and that this effect involved an increase in BDNF secretion.
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A associação entre níveis de BDNF e de estrogênio em mulheres com transtorno bipolar

Sulzbach, Miréia Fortes Vianna January 2011 (has links)
Contexto: As oscilações hormonais ao longo da vida estão associadas às variações de humor em mulheres normais. O estrógeno (E) parece estar associado aos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em voluntárias saudáveis. No entanto, essa associação não foi investigada em pacientes com transtorno bipolar (TB). Sabe-se que os episódios de humor do TB estão associados a alterações dos níveis de BDNF; entretanto, não está claro o papel dos hormônios femininos. Objetivo: investigar a existência de uma possível associação entre os níveis de BDNF e os níveis de hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com TB, incluindo pacientes durante o período reprodutivo e também na pós-menopausa. Métodos: Mulheres eutímicas (HAM-D e YMRS com escores menores que 8) com transtorno bipolar I(TB I), II (TB II) ou transtorno bipolar sem outra especificação (TB SOE) foram incluídas. As pacientes em idade reprodutiva tinham ciclos menstruais regulares (CMR) e não faziam uso de nenhum tipo de contracepção hormonal (CH); e as na pós-menopausa não estavam em uso de terapia de reposição hormonal (TRH). Condições endócrinas instáveis foram consideradas um fator de exclusão. Todas as pacientes estavam em tratamento farmacológico, associado ou não a intervenções psicossociais. Amostras de sangue foram retiradas para as medidas de BDNF, estrogênio (E), progesterona (P), LH e FSH, sendo coletadas nas fases folicular (FF) e lútea (FL) do ciclo menstrual, e uma única vez nas mulheres na pós-menopausa. Os diagnósticos foram confirmados através de entrevista clínica estruturada para o DSM-IV Transtornos do Eixo I (SCID-I), administrado por investigadores treinados. Resultados: Foram avaliadas 96 pacientes com TB. Destas, 64 não preenchiam critérios de inclusão ou apresentavam fatores de exclusão. Foram estudadas 32 mulheres com idades entre 22 e 69 anos (média = 52,78 anos). Considerando toda a amostra, o BDNF apresentou uma correlação positiva com os níveis de estradiol (r = 0,36, p = 0,043). Nas pacientes em período reprodutivo, na fase lútea(FL), houve uma correlação negativa entre o BDNF e o FSH (r = 0,831, p = 0,040). Um resultado semelhante foi encontrado com os níveis de LH (r = 0,908, p= 0,012) nessa mesma fase do ciclo menstrual. Conclusão: Os resultados encontrados na amostra de mulheres com TB foram semelhantes aos descritos na literatura em indivíduos saudáveis, que também apresentam correlação entre E e BDNF (Begliuomini et al., 2007). Estes achados indicam que o estímulo estrogênico pode ser importante na manutenção de s níveis fisiológicos de BDNF. A partir desses resultados novas vias devem ser incluídas na investigação na fisiopatologia das alterações de humor relacionadas a variações hormonais, bem como ao tratamento do TB. Além disso, ressalta a importância de incluir as variações hormonais femininas na equação diagnóstica e prognóstica do TB. / Background: Background: Hormonal oscilations across lifetime have been associated with mood variations in healthy women. Oestrogen (E) seems to be associated with Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in healthy volunteers. This assictaion was not studied in women with Bipolar Disorder (BD). Mood episodes of BD are associated with reductions in BDNF levels, although the role of feminine hormones in pathophysiology of BD hás not been completely studied. Objective: To investigate the association between BDNF levels and hormones involved in hypothalamus-pituitary-gonadal axis in women with BD, comparing a group during reproductive years with a menopausal group. In addition, differences across the two phases of menstrual cycle were also evaluated in the group during reproductive years. Methods: Women euthymic (HAM-D and YMRS scoring less than 8) with bipolar I, II or bipolar disorder not otherwise specified were included. Patients of reproductive age had regular menstrual cycles (RMC) and did not use any type of hormonal contraception (CH) and postmenopausal were not using hormone replacement therapy (HRT). Endocrine instable conditions were considered an exclusion factor. All patients were on pharmacotherapy, associed or not with psychosocial interventions. Blood samples withdrawn for measures of BDNF, oestrogen (E), progesterone (P), LH and FSH levels, being collected in the follicular phase (FP) and luteal (FL) of the menstrual cycle, menopausal women were held only one blood sample. Diagnoses were assessed using structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), administered by certified investigators. Results: Ninety six patients with BD were evaluated, of these, 64 did not meet inclusion criteria or met exclusion factors. The sample was constituted by 32 women with BD aged 22 to 69 years (mean = 52.78 years). Considering the whole sample, the BDNF was significantly correlated with estradiol levels (r = 0.36, p = 0.043). In patients in reproductive period, in the luteal phase, there was a negative correlation with FSH (r = 0.831, p = 0.040). A similar result was found with levels o LH (r = 0.908, p = 0.012) in the same menstrual cycle phase. Conclusion: The results found in the sample of women with TB were similar to those previously reported in healthy subjects, which also show a correlation between E and BDNF (Begliuomini et al., 2007). These findings indicate that estrogenic stimulation may be important in maintaining physiological BDNF levels. From these results, new avenues should be included in research on the pathophysiology of mood swings related to hormonal changes as well as the treatment of TB. Furthermore, the importance of including female hormonal changes in the equation of TB diagnostic and.
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Efeito da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) sobre o comportamento alimentar e parâmetros neuroquímicos de ratos submetidos à modelo de obesidade

Freitas, Joice Soares de January 2016 (has links)
Obesidade é uma doença multifatorial relacionada com desenvolvimento de patologias como hipertensão arterial, doença arterial coronariana, diabetes tipo 2 e certos tipos de câncer. Estruturas do sistema nervoso central, especialmente o hipotálamo, estão envolvidas no controle do apetite. A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) é uma técnica de estimulação cerebral não invasiva representando um recurso promissor no tratamento da compulsão alimentar e alterações metabólicas, uma vez que promove neuroplasticidade em vias envolvidas com comportamento alimentar. Portanto, o objetivo desta dissertação foi avaliar os efeitos da exposição à ETCC em ratos submetidos à modelo de obesidade. Todos os procedimentos foram aprovados pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/HCPA:110455). Quarenta ratos Wistar machos foram divididos em 4 grupos: dieta padrão+sham ETCC, dieta padrão+ETCC, dieta hipercalórica+sham ETCC, dieta hipercalórica+ ETCC. Após 40 dias de exposição à dieta hipercalórica e previamente a exposição ao tratamento ETCC, os ratos foram expostos ao teste de campo aberto (OF, do inglês Open Field) para avaliar atividade exploratória e locomotora e ao teste de labirinto em cruz elevado (EPM, do inglês Elevated Plus Maze) para avaliar comportamento do tipo ansioso. Após 24h dos testes comportamentais, teve inicio a exposição ao tratamento repetido com ETCC bicefálico 20 minutos/dia/8 dias com intensidade de 0,5 mA no tratamento ativo ou exposição aos eletrodos desligados nos animais sham. Vinte e quatro horas após a última sessão de ETCC foram repetidos os testes comportamentais (OF e EPM) e 48h o teste do alimento palatável (PFT, do inglês Palatable Food Test) foi realizado. Para os ensaios bioquímicos, os ratos foram mortos 24 horas após a PFT. Os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês Brain-derived neurotrophic factor), interleucina 10 (IL-10), interleucina 1 beta (IL-1β), e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α, do inglês Tumor Necrosis Factor-Alpha) no córtex foram determinados por ELISA (do inglês, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Delta de peso, índice de Lee, peso dos tecidos, níveis de citocinas e BDNF foram analisados por ANOVA de uma via. Foi empregado o teste de Kruskal-Wallis para análise dos dados do OF, EPM e PFT entre os grupos e para análise dos dados pré-tratamento e pós-tratamento foi empregado o teste de Wilcoxon. Diferenças foram consideradas significantes com um P <0,05. Nossos resultados demonstram que o tratamento com ETCC bicefálica reduz a compulsão por alimento palatável em ratos obesos após o jejum e reverte o aumento do Índice de Lee e do peso do tecido adiposo visceral nestes animais. Além disso, verificou-se que a exposição à dieta hipercalórica diminui os níveis de BDNF e IL-10 em cortex. Por outro lado. ETCC bicefálica diminui os níveis de IL-1β e TNF-α em córtex de animais obesos. A exposição à dieta hipercalórica teve efeito ansiolítico que foi revertido pelo tratamento com ETCC. Portanto, a exposição a tratamento repetido com ETCC parece atuar em vias envolvidas em comportamento alimentar modulando alterações neuroplásticas características da obesidade. / Obesity is a multifactorial disease related to development of diseases such as hypertension, coronary artery disease, type 2 diabetes and certain types of cancers. Structures of the central nervous system, particularly the hypothalamus, are involved in food intake control. The transcranial direct current stimulation (tDCS) is a promising non-invasive brain stimulation technique in the treatment of binge eating and metabolic disorders, since it promotes neuroplasticity pathways involved with feeding behavior. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effects of exposure to tDCS in rats subjected to obesity model. All procedures were approved by the Ethics Committee on Animal Use (CEUA / HCPA: number 110455). Forty male Wistar rats were divided into 4 groups: standard diet + sham tDCS (SDS), standard diet + tDCS (SDT), hypercaloric diet + sham tDCS (HDS) and hypercaloric diet + tDCS (HDT). Forty days after exposure to hypercaloric diet and previously exposure to the tDCS treatment, rats were exposed to the open field test (OF) to evaluate locomotor and exploratory activities and to elevated plus maze test (EPM) to assess anxiety-like behavior. Twenty-four hours after the behavioral tests, the repeated bicephalic tDCS treatment was started, 20-minute/day for 8 days, using 0,5mA of intensity in the active treatment or exposure to electrodes turned off in sham animals. Twenty-four hours after the last tDCS session the behavioral tests (OF and EPM) were repeated and the 48 hours before the palatable food test (PFT) was performed. For biochemical assays, the rats were killed 24 hours after the (PFT). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), interleukin 10 (IL-10), interleukin 1 beta (IL-1β), and tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) levels in the cortex were determined by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay test (ELISA). Delta weight, Lee index, tissue weight, cytokines and BDNF levels were analyzed by one-way ANOVA. It was employed a Kruskal-Wallis test for analysis of the data of the OF, EPM and PFT between the groups and to analyze the data pre-treatment and post-treatment was used Wilcoxon test. Significance diference was defined at P <0.05. Our results demonstrate that bicephalic tDCS treatment reduces the food craving in obese animals after fasting and it reverts the increased Lee index and the weight of visceral adipose tissue in these animals. Furthermore, it was found that exposure to hypercaloric diet decreases BDNF and IL-10 in the cortex. On the other hand, bicephalic tDCS treatment reduces IL-1β levels and TNF-α in the cortex. Exposure to hypercaloric diet had anxiolytic effect that was reversed by treatment with tDCS. Therefore, exposure to repeated treatment with tDCS appears to act in pathways related to eating behavior modulating changes neuroplastic obesity features.
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Investigação da fisiopatogenia de modelos de dor neuropática trigeminal em ratos

Oliveira, Fabricio Finamor de January 2016 (has links)
Neuralgia trigeminal (NT) é um tipo de dor neuropática orofacial intensa e debilitante sentida ao longo do nervo trigêmeo. Seu diagnóstico é meramente clínico, sem exames específicos, o que dificulta a presteza e eficácia do tratamento. O sintoma mais característico é alodínia mecânica relacionada à sensibilização central. Seu tratamento é farmacológico e/ou cirúrgico, no entanto pode trazer poucos benefícios e/ou importantes efeitos colaterais sem a garantia de remissão total dos sintomas. No tratamento farmacológico, os anticonvulsivantes são fármacos de primeira linha de tratamento, mas também são obtidas respostas de melhora com o uso de fármacos ansiolíticos e opioides. A dificuldade no tratamento da NT se deve, em parte, à falta de compreensão dos mecanismos envolvidos na geração da dor; sendo, desta forma, imprescindível a busca de um melhor entendimento da fisiopatologia da NT buscando identificar as vias envolvidas no processo de dor. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o possível envolvimento das vias gabaérgica, glutamatérgica e opioidérgica na fisiopatogenia de um modelo de neuralgia trigeminal em ratos. A resposta nociceptiva dos animais foi avaliada por meio do teste de von Frey eletrônicoantes e após a administração de agonistas gabaérgicos e opioidérgico e de antagonista glutamatérgico. Além da a resposta nociceptiva, foram avaliados os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em gânglio trigeminal, tronco encefálico e córtex pré-frontal. Todos os procedimentos experimentais foram realizados na Unidade de Experimentação Animal (UEA), Unidade de Análises Moleculares e de Proteínas (UAMP) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). A indução da dor neuropática foi por constrição crônica do nervo infraorbitário (CCI-ION) proposto por Imamura em 1997 adaptado (Imamura Y., Kawamoto H., Nakanishi O. Charactherization of heat-hiperalgesia in experimental trigeminal neuropathy in rats. Exp Brain Res, 1997; 116: 97-103.). Para isso foram utilizados 112 ratos Wistar, machos divididos para o procedimento cirúrgico em 3 grupos: Controle Total, Dor e Sham. Quatorze dias após o procedimento cirúrgico, tempo necessário para o desenvolvimento da dor neuropática, realizamos dois protocolos e dividimos os grupos em: protocolo 1: controle veículo, cirurgia sham veículo, cirurgia sham agonista benzodiazepínico, cirurgia sham antagonista glutamatérgico, dor veículo, dor agonista benzodiazepínico, dor antagonista glutamatérgico; protocolo 2: controle veículo, cirurgia sham veículo, cirurgia sham agonista gabaérgico, cirurgia sham agonista opioidérgico, dor veículo, dor agonista gabaérgico, dor agonista opioidérgico. Os animais dos grupos sham sofreram apenas incisão cirúrgica, sem constrição do nervo. Durante o procedimento cirúrgico a indução anestésica foi feita com cetamina (50mg/kg) e xilazina (5mg/kg) e a manutenção, com isoflurano 2-3%. O controle da dor pós-operatória foi obtido com cloridrato de tramadol (10mg/kg) no intervalo de 12h por 48h. A resposta hiperalgésica mecânica (von Frey) foi avaliada antes da indução do modelo (medida basal), 7 e 14 dias após cirurgia, pré-administração dos fármacos, 15,30 e 60 minutos após administração dos fármacos: veículo - solução salina; agonista benzodiazepínico – diazepam (2 mg/kg); antagonista glutamatérgico - MK- 801 (0,25mg/Kg), agonista opioidérgico – morfina (5,0 mg/kg) e agonista gabaérgico – fenobarbital (100mg/kg). Os dados foram analisados por Equações Estimativas Generalizadas e expressos em média+EPM. Todos os procedimentos foram aprovados pelo CEUA/HCPA e CEUA/UFRGS sob número: 14-0604 e 29310, respectivamente. Inicialmente foram realizados testes para verificação do modelo de dor, foi observado que 14 dias após cirurgia de constrição do nervo infraorbitário, os animais do grupo dor apresentaram redução nos limiares de retirada da face no teste de von Frey facial comparado aos grupos controle e sham [GEE: interação grupo x tempo (Waldχ2=15,81; 2, P<0,05)]. Após o estabelecimento do modelo, foram realizados testes nociceptivos para avaliação das vias envolvidas na neuralgia trigeminal, observou-se interação grupo x tempo (Wald _2=175,74;18, P<0,01). No protocolo 1, os animais do grupo dor que receberam agonista benzodiazepínico (diazepam) apresentaram aumento no limiar nociceptivo a partir de 15 minutos após administração e este resultado permaneceu por até 60 minutos. Os animais do grupo dor que receberam antagonista glutamatérgico (MK-801) apresentaram aumento no limiar de retirada da face somente na avaliação realizada 60 minutos após a administração do fármaco. No protocolo 2, análise estatística mostrou interação entre as variáveis tempo x grupo (Wald χ2=657,53;18, P<0,01), os animais do grupo dor que receberam fenobarbital apresentaram aumento no limiar nociceptivo a partir de 15 minutos após administração e este resultado permaneceu por até 60 minutos. Por outro lado, os animais que receberam morfina apresentaram um aumento no limiar nociceptivo significativamente maior que os animais que receberam fenobarbital, no entanto ambos os fármacos reverteram a hiperalgesia induzida pela exposição ao modelo de dor. Na análise bioquímica, em córtex e tronco encefálico foi observado aumento nos níveis de BDNF tanto nos animais submetidos ao modelo de NT quanto aos que foram expostos a cirurgia sham (ANOVA de uma via/SNK, F(2,22)=13,46; F(2,25)=6,08, P<0,05, respectivamente. Em nível periférico foi observado aumento nos níveis de BDNF em gânglio trigeminal nos animais submetidos ao modelo de NT (ANOVA de uma via/SNK,F(2,22)=4,09; P<0,05). Em soro não foi observada diferença nos níveis de BDNF entre os grupos (ANOVA de uma via, P>0,05). Com base nos resultados encontrados, este estudo sugere que há o envolvimento das vias gabaérgica, glutamatérgica e opioidergica no processamento da dor neuropática orofacial (neuralgia trigeminal) sugerindo que há funcionalidade dos receptores testados. No entanto, estes agonistas gabaérgicos não induziram analgesia nos animais controles e cirurgia sham sugerindo uma alteração na liberação ou na síntese de GABA nos animais com NT. Neste estudo, não foram realizadas análises de expressão e quantificação de receptores, apenas avaliou-se a resposta nociceptiva e os níveis de BDNF centrais e periféricos. De acordo com estes achados a via gabaérgica teve uma resposta mais rápida que a via glutamatérgica. Alguns estudos demonstram que os receptores glutamatérgicos estão localizados em fibras não mielinizadas na periferia isto pode justificar o atraso na resposta dos animais que receberam antagonista glutamatérgico em nosso estudo. Quanto aos níveis de BDNF observamos que há um aumento desta neurotrofina nos animais submetidos ao modelo de NT sugerindo um envolvimento deste neuromodulador em eventos neuroplásticos da NT. / Trigeminal neuralgia (TN) is a type of intense and debilitating orofacial neuropathic pain felt along the trigeminal nerve. The diagnosis is purely clinical, without specific tests, which makes the promptness and effectiveness of treatment. The most characteristic symptom is mechanical allodynia related to central sensitization. Its treatment is pharmacological and / or surgical treatment, however can bring few benefits and / or significant side effects without the guarantee of complete remission of symptoms. In drug treatment, the anticonvulsant drug are first-line treatment, but also enhances responses are obtained with the use of anxiolytic drugs and opioids. The difficulty in treating NT is due in part to the lack of understanding of the mechanisms involved in the generation of pain; It is thus essential to search for a better understanding of the pathophysiology NT seeking to identify the pathways involved in pain process. Thus, the aim of this study was to evaluate the possible involvement of GABAergic pathways, glutamatergic and opioidergic in the pathogenesis of a model of trigeminal neuralgia in rats. The nociceptive response of the animals was assessed using the von Frey test eletrônicoantes and after administration of opioid agonists and GABAergic and glutamatergic antagonist. In the nociceptive response was evaluated derived neurotrophic factor levels in the brain (BDNF) in the trigeminal ganglia, brainstem, and prefrontal cortex. All experimental procedures were performed in the Animal Experimentation Unit (UEA), Unit of Analysis and Molecular Protein (UAMP) Porto Alegre Clinical Hospital (HCPA). The induction of neuropathic pain was by chronic constriction of the infraorbital nerve (CCI-ION) proposed by Imamura in 1997 adapted. For that they were used 112 male Wistar rats divided into the surgical procedure into 3 groups: Full Control, Pain and Sham. Fourteen days after surgery, time required for the development of neuropathic pain, performed two protocols and divided groups: Protocol 1: vehicle control, sham surgery vehicle, sham surgery benzodiazepine agonist, sham surgery glutamatergic antagonist, vehicle pain, agonist benzodiazepine pain and antagonist glutamatergic pain. Protocol 2: vehicle control, vehicle sham surgery, sham surgery gabaergic agonist, sham surgery opioid agonist, vehicle pain, gabaergic agonist pain, opioid agonist pain. The animals of the sham group underwent only surgical incision without nerve constriction. During surgery anesthesia was induced with ketamine (50 mg / kg) and xylazine (5 mg / kg) and maintained with isoflurane 2-3%. The control of postoperative pain has been obtained with tramadol hydrochloride (10mg / kg) at 12h intervals for 48 hours. The mechanical hyperalgesic response (von Frey) was assessed before induction model (baseline measurement), 7 and 14 days after surgery, pre-administration of drugs, 15,30 and 60 minutes after drug administration: Vehicle - saline; benzodiazepine agonist - diazepam (2 mg / kg); glutamatergic antagonist - MK-801 (0.25mg / kg), opioid agonist - Morphine (5.0 mg / kg) and gabaergic agonist - phenobarbital (100 mg / kg). Data were analyzed by Equation Generalised Estimates and expressed as mean ± SEM. All procedures were approved by CEUA / HCPA and CEUA / UFRGS under number: 14-0604 and 29310, respectively. Initially tests were carried out to verify the pain model, it was observed that 14 days after infraorbital nerve constriction surgery, animals pain group showed a reduction in the face withdrawal thresholds to von Frey facial test compared to control and sham groups [ GEE: group x time interaction (Wald 2 = 15.81; 2, P <0.05)]. After the model category, nociceptive tests were performed to assess the pathways involved in the trigeminal neuralgia, observed group x time interaction (Wald _2 = 175.74; 18 P <0.01). In protocol 1, the animals in the group who received pain benzodiazepine agonist (diazepam) showed an increase in nociceptive threshold from 15 minutes after administration and this result remained for up to 60 minutes. Animals of group pain that received glutamate antagonist (MK-801) showed an increase in the withdrawal threshold of the face only in the assessment was performed 60 minutes after drug administration. In protocol 2, statistical analysis showed interaction between the variables time x group (Wald χ2 = 657.53; 18, P <0.01), the animals showed increased nociceptive threshold from 15 minutes after administration of phenobarbital and morphine and this result remained for up to 60 minutes. On the other hand, animals receiving morphine showed an increased nociceptive threshold significantly higher in the animals receiving phenobarbital, however both drugs reversed hyperalgesia induced by exposure to pain model. In biochemical analysis, cortex and brainstem was observed increase in BDNF levels in both animals subjected to NT model and those who were exposed to sham surgery (one-way ANOVA / SNK, F (2,22) = 13.46 ;. F (2,25) = 6.08, P <0.05, respectively, at the peripheral level increase was observed in BDNF levels in trigeminal ganglion of animals subjected to the NT model (one-way ANOVA / SNK F ( 2,22) = 4.09; P <. 0.05). In serum was no difference in BDNF levels between groups (one-way ANOVA, P> 0.05) based on the results, this study. suggests that there is involvement of gabaergic pathways, glutamatergic and opioidergic processing orofacial neuropathic pain (trigeminal neuralgia) suggesting that there is functionality of the tested receptors. However, these GABAergic agonists did not induce analgesia in control animals and sham surgery suggesting a change in release or GABA synthesis in animals with NT. in this study, were not realized expression analysis and quantification of receptors, only evaluated the nociceptive response and the central and peripheral levels of BDNF. According to these findings, gabaergic pathways had a faster response than glutamatergic pathways. Some studies have shown that glutamate receptors are located in non-myelinated fibers in the periphery that can justify the delay in the animals that received glutamatergic antagonist in our study. As for BDNF levels we observed that there is an increase of this neurotrophin in animals subjected to NT model suggesting an involvement of this neuromodulator in neuroplastic events NT.
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Efeitos do exercício físico sobre a memória e sobre parâmetros bioquímicos e moleculares no hipocampo e no músculo de ratos senescentes

Vanzella, Cláudia January 2017 (has links)
O envelhecimento é um processo no qual ocorrem alterações estruturais e funcionais da maioria dos órgãos, que podem levar ao aumento da susceptibilidade a várias doenças associadas à idade. Assim, várias estratégias têm sido investigadas a fim de se reduzir os sintomas relacionados à idade e o exercício físico tem demonstrado efeito neuroprotetor em diferentes modelos experimentais. Nesta tese, investigamos os efeitos do exercício físico moderado sobre a memória e sobre parâmetros bioquímicos no hipocampo e no músculo sóleo de ratos Wistar de 3, 6 e 22 meses de idade. Para isso, foram realizados três experimentos distintos que deram origem aos três capítulos apresentados na tese. No primeiro experimento, estudamos o efeito do exercício físico em ratos de 3 e 22 meses de idade. Neste experimento, o exercício preveniu o déficit de aquisição da memória de referência relacionado à idade. Além disso, preveniu o aumento do estresse oxidativo no hipocampo de ratos envelhecidos e também promoveu o aumento da expressão dos fatores neurotróficos BDNF, NT-3 e IGF-1 no hipocampo destes animais. É importante ressaltar que houve uma correlação positiva entre a redução do estresse oxidativo e a latência para encontrar a plataforma no 5º dia de treino na tarefa de memória de referência, ou seja, a redução do conteúdo de espécies reativas e da lipoperoxidação pelo exercício está correlacionada com a melhora do desempenho de memória dos ratos envelhecidos. No segundo experimento, avaliamos o efeito do exercício físico em ratos de 3, 6 e 22 meses de idade. Corroborando com os resultados apresentados no experimento anterior, foi demonstrado que o exercício físico moderado preveniu os déficits de memória espacial de referência e de trabalho relacionados à idade. O treinamento cognitivo no Water maze aumentou a atividade das enzimas Na+,K+- ATPase e AChE no hipocampo de ratos adultos e envelhecidos. O aumento na atividade da Na+,K+-ATPase foi ainda maior nos ratos envelhecidos submetidos ao exercício físico combinado com o treinamento cognitivo. Além disso, foi observada uma correlação positiva entre a atividade da Na+,K+-ATPase no hipocampo dos ratos envelhecidos exercitados e a latência para encontrar a plataforma no 5º dia de treino na tarefa de memória de referência, ou seja, o aumento da atividade da Na+,K+-ATPase está associado com a melhora do desempenho de memória relacionado ao exercício físico. De acordo com esses dados, também foi observada uma correlação negativa entre a atividade da Na+,K+-ATPase e a diferença (delta) entre a média das latências entre os trials 1 e 4 na tarefa de memória de trabalho, o que demonstra que os ratos envelhecidos exercitados apresentaram um melhor desempenho na tarefa de memória de trabalho associado com o aumento na atividade da Na+,K+-ATPase. No terceiro experimento, investigamos o efeito do exercício físico em ratos de 3 e 22 meses de idade. O exercício aumentou o conteúdo de espécies reativas e a lipoperoxidação no músculo sóleo de ratos jovens. Ratos envelhecidos apresentaram um aumento da lipoperoxidação e uma redução na atividade da enzima catalase. O exercício induziu um aumento dos níveis de espécies reativas, uma redução no conteúdo de sulfidrilas e o aumento de proteínas carboniladas; contudo, promoveu o aumento da atividade das enzimas superóxido dismutase e catalase no sóleo dos ratos envelhecidos. Assim, os resultados do primeiro e do segundo experimento demonstram que o exercício físico preveniu o declínio da memória espacial relacionado à idade e que esse efeito pode ser mediado por fatores que incluem a redução do estresse oxidativo, o aumento da expressão de fatores neurotróficos e o aumento da atividade da enzima Na+,K+-ATPase no hipocampo de ratos envelhecidos. Os resultados do músculo demonstram que o sóleo dos ratos jovens, embora susceptível ao aumento das espécies reativas e lipoperoxidação, não apresentou dano às proteínas, sugerindo que outros mecanismos, como o sistema de defesa antioxidante não enzimático, possam estar atuando para compensar os efeitos do exercício. Além disso, o músculo dos ratos envelhecidos parece ser mais sensível que o dos ratos jovens às alterações do estado oxidativo celular induzidas pelo exercício físico, porque apesar dos animais envelhecidos exercitados apresentarem um aumento na atividade das enzimas antioxidantes, não houve uma redução do dano oxidativo. / Aging is a process in which structural and functional changes occur in most organs and may lead to increased susceptibility to various age-related diseases. Several approaches have been investigated with the aim of reducing age-related symptoms and physical exercise is a therapeutic strategy that has presented neuroprotective action in different experimental models. In this context, some studies show that regular physical exercise is related to the improvement of quality of life and to the prevention of age-related cognitive decline. In the present thesis, we investigated the effect of moderate physical exercise on memory and on biochemical parameters in the hippocampus and soleus muscle in 3, 6 and 22 months-old rats. For that, three different experiments were carried out, which gave rise to the three chapters presented in this thesis. In the first experiment, we studied the effect of physical exercise in 3 and 22 months-old rats. In this experiment, the exercise prevented the age-related acquisition deficit of reference memory. In addition, exercise prevented the increased in oxidative stress and also was able to increase the expression of neurotrophic factors BDNF, NT-3 and IGF-1 in the hippocampus of aged rats. It is important to note that there was a positive correlation between the reduction of oxidative stress and latency to find the platform on the 5th day of training in the reference memory task, i.e., reduction of reactive species levels and lipid peroxidation, might be associated with the exercise-related memory improvement. In the second experiment, we evaluated the effect of physical exercise in 3, 6 and 22 months-old rats. Corroborating with the results presented in the previous experiment, it was demonstrated that moderate physical exercise prevented age-related spatial reference and working memory deficits. It has also been shown that the cognitive training in Water maze increased the activity of the Na+,K+-ATPase and AChE enzymes in the hippocampus of adult and aged rats. The increase in Na+,K+-ATPase activity was even further increased in aged rats that were submitted to physical exercise combined with cognitive training. In addition, a positive correlation was observed between the Na+,K+-ATPase activity in the hippocampus of aged exercised rats and the latency to find the platform on the 5th day of training in the reference memory task, i.e., the increase in Na+,K+-ATPase activity is associated with the exercise-related memory improvement in aged rats. Consistently, a negative correlation between the Na+,K+-ATPase activity and the difference (delta) between the mean latencies of trials 1 and 4 in the working memory task was also found, i.e., the exercised aged rats showed better performance in the working memory task associated with the increase in Na+,K+-ATPase activity. In the third experiment, we investigated the effect of physical exercise in 3 and 22 months-old rats. Exercise increased the reactive species content and lipid peroxidation in soleus muscle of young rats. Aged rats showed an increase in lipid peroxidation and a reduction in the catalase activity. Exercise induced an increase in reactive species levels, a reduction in sulfhydryl content and an increase in carbonyl proteins; however, the exercise was able to increase the superoxide dismutase and catalase activities in the soleus of aged rats. Thus, the results of first and second experiments demonstrate that physical exercise prevents the age-related decline of spatial memory and this effect might be related to the reduction of oxidative stress, increased expression of neurotrophic factors and the increase in the Na+,K+-ATPase activity in the hippocampus of aged rats. The muscle results demonstrate that soleus of young rats, although susceptible to the increased in reactive species and lipid peroxidation, showed no damage to proteins, suggesting that other mechanisms, such as the non-enzymatic antioxidant defense system, may be acting to compensate the effects of exercise. In addition, the muscle of the aged rats seems to be more sensitive than the young rats to changes in the cellular oxidative state induced by exercise, since aged exercised animals showed an increase in the activity of antioxidant enzymes, but there was no reduction of oxidative damage.
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Efeito do tratamento repetido com morfina no período neonatal : implicações na ontogênese avaliadas por mecanismos bioquímicos e comportamentais

Rozisky, Joanna Ripoll January 2012 (has links)
A dor pediátrica tem sido o foco de estudo de muitos pesquisadores nas últimas décadas devido à constatação de que neonatos apresentam menor limiar para estímulos nocivos e inócuos em comparação aos adultos. Em decorrência disto, o uso de analgésicos tem sido frequente em ambiente hospitalar. A morfina é um dos analgésicos opióides mais utilizados para sedação e analgesia nestes pacientes. Este opióide apresenta maior potência analgésica no período neonatal, sendo o receptor μ mais expresso em neurônios medulares com pico de densidade em P7 e diminuindo até o P21, atingindo então níveis de adulto. Nosso grupo mostrou que ratos neonatos submetidos ao tratamento repetido com morfina não apresentam tolerância. Porém, permanecem maior tempo em analgesia ao final do tratamento do que no 1º dia. Além disto, após dois dias do término do tratamento os animais apresentaram alterações na atividade e expressão gênica da NTPDase 1 (enzima que hidrolisa ATP até adenosina) em medula espinal e córtex cerebral, sugerindo modulação nos níveis extracelulares de nucleotídeos, o que pode levar alterações na resposta nociceptiva. Além do sistema purinérgico outro importante sistema no processamento da resposta nociceptiva é o glutamatérgico. Desde o período neonatal o glutamato é o responsável pelos estímulos nociceptivos em medula espinal, e transportadores no terminal pré-sináptico ou glia são responsáveis pela captação do glutamato liberado, controlando seus níveis. A exposição à morfina também leva a mudanças comportamentais, conhecidas por sensibilização comportamental, que são dependentes, em parte, da ativação do receptor dopaminérgico D2 no sistema límbico. Além disso, esta exposição pode alterar os níveis de BDNF em estruturas relacionadas à nocicepção. Levando em consideração a carência de estudos focados nos efeitos da exposição repetida a opióides em neonatos, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos a curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60) do tratamento com 5 μg de morfina, uma vez ao dia, do P8 ao P14, sobre comportamento nociceptivo; captação de glutamato em medula espinal; comportamentos exploratórios e do tipo ansioso, avaliando o envolvimento do receptor D2; níveis de BDNF e TNF-α, e estresse oxidativo em hipocampo; atividades de nucleotidases solúveis em soro; e além disso avaliar a ação antinociceptiva da melatonina nas respostas nociceptivas alteradas. Os animais que receberam morfina demonstraram em P30 e P60: aumento da resposta nociceptiva que foi revertida por antagonista do receptor NMDA; diminuição da captação de glutamato em medula espinal; aumento dos níveis de BDNF em hipocampo, e diminuição da atividade da SOD no P60; alterações nas atividades das nucleotidases solúveis; aumento do comportamento exploratório no P16 e P30; efeito antinociceptivo da melatonina na hiperalgesia. Estes dados demonstram a necessidade de pesquisas que sejam focadas nos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida, bem como buscar alternativas terapêuticas que possam reverter possíveis alterações. / The study of pediatric pain has been the focus of many researchers in recent decades due to the fact that neonates have a lower threshold for innocuous and noxious stimuli compared to adults. As a result, the use of analgesics has been frequent in hospitals. Morphine is an opioid analgesic commonly used for sedation in these patients. This opioid presents greater analgesic potency in the neonatal period in which the μ opioid receptor is over expressed in neurons of the spinal cord, with peak binding on day 7 and decreasing until day 21, reaching adult levels then. Our research group has shown that neonate rats subjected to repeated treatment with morphine not present tolerance. However, they remain with more time of analgesia at the end of treatment than on first day. Moreover, two days after the end of treatment the animals showed changes in activity and gene expression of NTPDase 1 (enzyme that hydrolyzes ATP to adenosine) in spinal cord and cerebral cortex, suggesting modulation of nucleotides extracellular levels which can alters nociceptive response. Besides the purinergic system another important system associated with nociceptive pathways is glutamatergic. Since the neonatal period glutamate is responsible for nociceptive stimulus in spinal cord, being its level controlled by transporters in the presynaptic terminal or glia responsible for the uptake of glutamate released. Importantly, studies have shown that morphine administration in adult animals can lead to behavioral changes, known as behavioral sensitization, dependent of activation of the limbic dopamine system, with the D2 dopamine receptor is associated with these changes. Moreover, such exposure may lead to altered levels of BDNF on the nociception related structures. Considering the lack of studies focused on the effects of repeated exposure to opioids in neonates, the objective of this study was to assess the short-(P16), medium (P30) and long term (P60) effects of treatment with 5 μg of morphine, once a day, from 8 to 14 days old, on nociceptive behavioral responses; glutamate uptake in the spinal cord; exploratory and type anxiously behavioral responses assessing the involvement of the dopamine receptor D2; levels of BDNF and TNF-α, and oxidative stress in the hippocampus; activities of serum soluble nucleotidases, and furthermore evaluate the antinociceptive action of melatonin on nociceptive responses changed. The results obtained with this study show that in P30 and P60 the animals that had received morphine: increase of the nociceptive response that was reversed by NMDA receptor antagonist, decreased glutamate uptake in spinal cord; increasing levels of BDNF in hippocampus, and decreased activity of the antioxidant enzyme SOD in P60; changes in nucleotide hydrolysis; increased exploratory behavior in P16 and P30; antinociceptive effect of melatonin on nociceptive responses increased. These data demonstrate the need for further research that are focused on the effects of morphine treatment in the neonatal period lifelong and seek alternative therapies that can reverse any changes.

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