Le cancer colorectal est un enjeu majeur de Santé publique. Près de la moitié des patients porteurs d’un cancer colorectal va développer des métastases hépatiques. La chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif. Tout doit donc être mis en oeuvre pour que ces patients accèdent à un geste chirurgical. Le volume de foie restant après hépatectomie est un des principaux facteurs limitant en chirurgie hépatique. Des techniques innovantes ont été développées dans l’optique d’une épargne parenchymateuse : l’utilisation conjointe des techniques de destruction focalisée et la chirurgie hépatique en deux temps. La chirurgie hépatique en deux temps est efficace d’un point de vue carcinologique, mais reste une procédure complexe techniquement avec une morbidité non négligeable, notamment à cause des adhérences péri-hépatiques post-opératoires. Ces adhérences sont systématiques après chirurgie hépatique mais peuvent être prévenues par l’utilisation de membranes antiadhérences après la première hépatectomie. Dans cette indication, l’étude de phase II multicentrique, présentée dans ce travail, retrouvait une diminution de l’incidence et de la sévérité de ces adhérences après utilisation de seprafilm®, ce qui facilitait la seconde hépatectomie. Les techniques de destruction focalisée peuvent dans certains cas se substituer à la chirurgie en cas de métastases résécables. Elles permettent également d’augmenter le nombre de patients candidats à une prise en charge à visée curative, lorsqu’elles sont associées à la chirurgie, en cas de métastases non résécables. Ces techniques présentent néanmoins plusieurs inconvénients qui limitent leur utilisation. Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) sont une technique récente, non ionisante, de destruction focalisée dont les avantages théoriques sont particulièrement adaptés au traitement des tumeurs hépatiques. La technologie HIFU actuelle repose sur un dispositif de traitement extra-corporel, dont la limite principale est la faible taille des ablations, qui doivent être juxtaposées pour traiter des tumeurs de quelques centimètres, ce qui nécessite des temps de traitement de plusieurs dizaines de minutes. Le développement d’une sonde HIFU per-opératoire, à géométrie torique, a permis d’obtenir des ablations d’environ 7 cm3 en 40 secondes sur un modèle porcin. Nous avons pu montrer, lors de l’étude de phase I-IIa présentée dans ce travail, que ces résultats étaient reproduits chez l’homme sur foie sain destiné à être réséqué. Les résultats positifs de ces deux études prospectives nous ont permis d’envisager une étude de phase III sur la prévention des adhérences péri-hépatiques, la poursuite de l’étude HIFU en ciblant cette fois les métastases hépatiques, et la réalisation d’une étude de phase II sur la résection hépatique assistée par HIFU comme aide à l’hémostase / Colorectal cancer is a major health problem. Almost half of patients will develop liver metastasis. Surgery is the only potentially curative treatment. Everything possible must be done for these patients to perform liver surgery. Remnant liver volume after hepatectomy is the main limit of liver surgery. Innovative techniques have been developed to spare liver parenchyma: concomitant use of focal destruction and two-stage hepatectomy. Two-stage hepatectomy is oncologically effective but is a challenging procedure with high morbidity, in part because of peri-hepatic adhesions. These adhesions occur systematically after liver surgery but can be prevented by the use of anti-adhesion membranes at the end of the first hepatectomy. In this indication, the multicentre phase II study presented herein, showed a decrease in extent and severity of adhesions with use of seprafilm®. It facilitated the dissection and so the second hepatectomy. Techniques involving focal destruction can replace surgery in selected cases of resectable metastases. They also increase the number of patients candidates to curative liver-directed therapy in unresectable metastases. These techniques have however several disadvantages, which limit their use. High intensity focused ultrasound (HIFU) is a recent, non-ionizing, technology of focal destruction. Theoretical advantages make HIFU a promising technique for focal ablation of liver tumours. Current technology is based on extra-corporeal treatment. The main limit is that elementary ablations are small and must be juxtaposed to treat supra-centimetric tumours, resulting in long-time treatment. A new and powerful HIFU device enabling destruction of larger liver volumes (7 cm3 in 40 seconds) has been developed based on toroidal transducers. We showed, in a phase I-IIa study presented herein, that preclinical results could be reproduced on healthy liver of patients undergoing hepatectomy. Positive results of these two prospective studies have allowed to design a phase III trial on prevention of peri-hepatic adhesions, to continue the evaluation of HIFU by targeting liver metastases and by assisting liver resection, in a phase II study, as a sealing device

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Les progrès des technologies de l'information et de la communication, des MEMS, des capteurs, actionneurs, etc. ont permis l’émergence de différents dispositifs biomédicaux. Ces nouveaux dispositifs, souvent embarqués, contribuent considérablement à l'amélioration du diagnostic et du traitement de certaines maladies, comme le diabète par exemple. Des dispositifs embarqués encore plus complexes sont en cours d’élaboration, leur mise en œuvre nécessite des années de recherche et beaucoup d’expérimentation. Le cœur artificiel, encore en phase de réalisation, est un exemple concret de ces systèmes complexes. La question de la fiabilité, du test de fonctionnement et de sureté de ces dispositifs reste problématique et difficile à résoudre. Plusieurs paramètres (patient, évolution de la maladie, alimentation, activité, traitement, etc.) sont en effet à prendre en compte et la conséquence d’une erreur de fonctionnement peut être catastrophique pour le patient. L'objectif de cette thèse est de développer des outils et des approches méthodologiques permettant la validation et le test au niveau système de ce type de dispositifs. Il s’agit précisément d’étudier la possibilité de modéliser et simuler d’une manière conjointe un dispositif médical ainsi que son interaction avec le corps humain, du moins la partie du corps humain concernée par le dispositif médical, afin de mesurer les performances et la qualité de services (QoS) du dispositif considéré. Pour atteindre cet objectif notre étude a porté sur plusieurs points. Nous avons d’abord mis en évidence une architecture simplifiée d’un modèle de corps humain permettant de représenter et de mieux comprendre les différents mécanismes du corps humain. Nous avons ensuite exploré un ensemble de métriques et une approche méthodologique générique permettant de qualifier la qualité de service d’un dispositif médical donné en interaction avec le corps humain. Afin de valider notre approche, nous l’avons appliquée à un dispositif destiné à la régulation du taux de sucre pour des patients atteints du diabète. La partie du corps humain concernée par cette pathologie à savoir le pancréas a été simulé par un modèle simplifié que nous avons implémenté sur un microcontrôleur. Le dispositif de régulation de l’insuline quant à lui a été simulé par un modèle informatique écrit en C. Afin de rendre les mesures de performances observées indépendantes d’un patient donné, nous avons étudiés différentes stratégies de tests sur différentes catégories de patients. Nous avons pour cette partie mis en œuvre un générateur de modèles capable de reproduire différents états physiologiques de patients diabétiques. L’analyse et l’exploitation des résultats observés peut aider les médecins à considérablement limités les essais cliniques sur des vrai patients et les focaliser uniquement sur les cas les plus pertinent. / A Biomedical research seeks good reasoning for solving medical problems, based on intensive work and great debate. It often deals with beliefs or theories that can be proven, disproven or often refined after observations or experiments. The problem is how to make tests without risks for patients, including variability and uncertainty on a number of parameters (patients, evolution of disease, treatments …). Nowadays, medical treatment uses more and more embedded devices such as sensors, actuators, and controllers. Treatment depends on the availability and well-functioning of complex electronic systems, comprising thousands of lines of codes. A mathematical representation of patient or device is presented by a number of variables which are defined to represent the inputs, the outputs and a set of equations describing the interaction of these variables. The objective of this research is to develop tools and methodologies for the development of embedded systems for medical fields. The goal is to be able to model and jointly simulate the medical device as well the human body, at least the part of the body involved in the medical device, to analyze the performance and quality of service (QoS) of the interaction of the device with the human body. To achieve this goal our study focused on several points described below. After starting by defining a prototype of a new global and flexible architecture of mathematical model of human body, which is able to contain required data, we begin by proposing a new global methodology for modeling and simulation human body and medical systems, in order to better understand the best way to model and simulate these systems and for detecting performance and the quality of services of all system components. We use two techniques that help to evaluate the calculated QoS value. The first one calculates an index of severity which indicates the severity of the case studied. The second one using a normalization function that represents the simulation as a point in order to construct a new error grid and use it to evaluate the accuracy of value measured by patients. Using Keil development tools designed for ARM processors, we have declared a new framework in the objective to create a new tester model for the glucose-insulin system, and to define the basic rules for the tester which has the ability to satisfy well-established medical decision criteria. The framework begins by simulating a mathematical model of the human body, and this model was developed to operate in the closed loop of the glucose insulin. Then, the model of artificial pancreas has been implemented to control the mathematical model of human body. Finally a new tester model was created in order to analyze the performance of all the components of the glucose-insulin system.. We have used the suitability of partially observable Markov decision processes to formalize the planning of clinical management.

Le Mali est devenu un milieu attractif pour les essais cliniques. Cependant, le cadre de réglementation pour leur surveillance y est très limité. Le pays manque de l’expertise, de l’infrastructure et des ressources nécessaires pour mettre en œuvre pleinement la régulation. Ceci représente un risque pour la sécurité des sujets de recherche et l’intégrité des résultats scientifiques. Il ne permet pas non plus de s’aligner sur les normes internationales en vigueur, telles que la déclaration d’Helsinki, les directives éthiques internationales du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) ou les réglementations de pays industrialisés comme les États-Unis, le Canada ou l’Union Européenne. Pour améliorer la situation, la présente étude vise à comprendre les enjeux de la régulation des essais cliniques au Mali afin de suggérer des pistes de solutions et des recommandations. L’étude a été réalisée à l’aide de méthodes qualitatives, soit l’examen de documents officiels et des entrevues semi-dirigées avec les principaux acteurs impliqués dans les essais cliniques. La théorie néo-institutionnelle a servi de toile de fond à l’analyse des données. L’approche néo-institutionnelle consiste à expliquer l’influence de l’environnement sur les organisations. Selon cette approche, l’environnement s’assimile à des champs organisationnels incluant les connexions locales ou non, les liens horizontaux et verticaux, les influences culturelles et politiques ainsi que les échanges techniques. Les résultats présentés dans un premier article montrent l’existence de nombreux enjeux reflétant la carence du système de régulation au Mali. La coexistence de quatre scénarios d’approbation des essais cliniques illustre bien l’inconsistance des mécanismes. Tout comme l’absence d’inspection, l’inconsistance des mécanismes traduit également l’intervention limitée des pouvoirs publics dans la surveillance réglementaire. Ces enjeux résultent d’une double influence subie par les autorités réglementaires et les comités d’éthique. Ceux-ci sont, d’une part, influencés par l’environnement institutionnel sous pressions réglementaires, cognitives et normatives. D’autre part, les pouvoirs publics subissent l’influence des chercheurs qui opèrent comme des entrepreneurs institutionnels en occupant un rôle central dans le champ de la régulation. Dans un second article, l’étude propose une analyse détaillée des facteurs influençant la régulation des essais cliniques. Ces facteurs sont synthétisés en cinq groupes répartis entre deux sphères d’influence. L’analyse montre combien ces facteurs influencent négativement la régulation, notamment : 1) la structuration inachevée du champ de régulation due à un faible degré d’interactions, une absence de structure de coordination, d’informations mutuelles et de conscience dans la constitution des interdépendances; et 2) les positions relatives des acteurs impliqués dans la construction du champ de régulation se manifestant par une faible autorité des pouvoirs publics et l’ascendance des groupes de recherche. Enfin, dans un troisième article nous proposons quelques mécanismes qui, s’ils sont mis en œuvre, pourraient améliorer la régulation des essais cliniques au Mali. Ces mécanismes sont présentés, en référence au cadre théorique, sous trois types de vecteurs d’influence, notamment réglementaires, normatifs et cognitifs-culturels. En guise de conclusion, l’étude envoie un signal fort pour la nécessité d’une régulation appropriée des essais cliniques au Mali. Elle montre que la plupart des problèmes de fond en matière de régulation relèvent d’un besoin de restructuration du champ organisationnel et de renforcement de la position des pouvoirs publics. / Mali has become an attractive environment for clinical trials. However, the regulatory framework for oversight of these trials is very limited. The country lacks the expertise, infrastructure and resources to fully implement the regulation. This represents a risk to the safety of research participants and the integrity of scientific results. As such, regulation in Mali does not meet international standards such as the Helsinki Declaration or the International Ethical Guidelines of the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), or regulations of industrialized countries like the United States, Canada, or the European Union. To help address this situation, this study examines issues in the regulation of clinical trials in Mali in order to suggest possible solutions and provide recommendations. The study was carried out using qualitative methods; we reviewed official documents and conducted interviews with key stakeholders involved in clinical trials. Neo-institutional theory served as the framework with which to analyse the data. The focus of the neo-institutional approach is to explain the influence of the institutional environment on organizations. According to this approach, the institutional environment is composed of organizational fields such as local and non-local connections, vertical and horizontal ties, cultural and political influences, and technical exchanges. The results presented in the first article show that there are many issues that reflect the weakness of the regulatory system in Mali. The coexistence of four scenarios for approving clinical trials illustrates the inconsistency of current mechanisms. As well as the absence of inspection, there is also limited intervention on the part of the government in regulatory oversight. These issues arise from a double influence on the regulatory authorities and ethics committees. First, they are influenced by an institutional environment that is subject to regulatory, cognitive and normative pressures. Second, researchers operate as institutional entrepreneurs by occupying a central role in the field of regulation, and so influence the oversight bodies. In a second article, our study provides a detailed analysis of the factors influencing the regulation of clinical trials, synthesized into five groups that are divided into two spheres of influence. The analysis shows how these factors negatively influence regulation, specifically: 1) there is an incomplete structuring of the regulatory field due to a low degree of interaction, a lack of coordination structure, mutual information and consciousness in the constitution of interdependencies, and 2) the relative positions of the actors involved in the construction of the regulatory field manifests in a weak authority of the government and the domination of research groups. Finally, in a third article we propose some mechanisms that, if implemented, could improve the regulation of clinical trials in Mali. These mechanisms are presented, with reference to the theoretical framework, as three channels of influence, namely regulatory, normative and cultural-cognitive. In conclusion, the study sends a strong signal for the need for appropriate regulation of clinical trials in Mali. It shows that the most fundamental problems in regulation result from a need for restructuring of the organizational field and a strengthening the position of government

Problématique : La majorité des études publiées sur la réhabilitation par mise en charge immédiate de deux implants non jumelés avec une prothèse totale mandibulaire de recouvrement n’ont rapporté que des mesures cliniques objectives et très peu ont évalué les mesures centrées sur le patient, et ce, avec des erreurs de mesure. Aucune étude n’a évalué les attentes des patients vis-à-vis d'un tel protocole. Objectifs : Évaluer les attentes, le niveau de satisfaction ainsi que la qualité de vie reliée à la santé bucco-dentaire des édentés complets suite à un protocole de mise en charge immédiate. Méthodologie : Cet essai clinique de phase 1 utilise un design pré-post afin d’évaluer les mesures centrées sur le patient. Dix-huit individus, complètement édentés et âgés en moyenne de 62,39 ± 7,65 ans, ont reçu une prothèse totale mandibulaire de recouvrement sur deux implants non jumelés suite à un protocole de mise en charge immédiate, conjointement à une prothèse totale conventionnelle maxillaire. Un instrument adapté pour mesurer leurs attentes à l’aide d’échelles visuelles analogues, le questionnaire « McGill Denture Satisfaction Instrument » ainsi que le questionnaire OHIP-20 ont été remis aux patients avant de procéder aux traitements (T0), ainsi qu’aux rendez-vous de suivi à 2 semaines (T1), 1 mois (T2) et 4 mois (T3). De plus, l’inventaire de personnalité révisé (NÉO PI-R) ainsi qu’un questionnaire sociodémographique ont été remplis par les participants. Les « change scores » ont été calculés puis des tests non paramétriques et des analyses de variances en mesures répétées suivies de comparaisons par paires ont été utilisés afin d’analyser les données recueillies. La taille d’effet a été estimée. Résultats : Les participants avaient différentes attentes par rapport à la mise en charge immédiate. Certains s’attendaient à un effet positif à court terme par rapport à leur apparence esthétique (83,3 %) et à leur vie sociale (55,7 %), alors que d’autres avaient des craintes envers leur confort (5,6 %), leur habileté à mastiquer (11,1 %) et à nettoyer leur prothèse inférieure (11,1 %). À 4 mois, le protocole de mise en charge immédiate avait rencontré la majorité des attentes des patients par rapport à l’esthétique (94.4 %), la mastication (83.3 %), la phonétique (61.1 %), le confort (94.4 %), l’hygiène (88.9 %) et leur vie sociale (88.9 %). Une amélioration statistiquement significative de la satisfaction en générale, du confort, de l’esthétique, de la stabilité de la prothèse inférieure et de l’habileté à mastiquer a été notée à 2 semaines (p<0,001). Également, les comparaisons par paires ont révélé une diminution statistiquement significative du score total de l’OHIP-20 (p < 0,001) de même que la majorité des domaines de l’OHIP (p < 0.01), sauf pour l’handicap social qui n’a diminué significativement qu’après 1 mois (p = 0.01). Ces changements (pour la satisfaction et la qualité de vie) sont restés stables au cours des suivis subséquents. Indépendamment des traits de personnalité et des variables sociodémographiques, le protocole immédiat a satisfait 94,4 % des participants et a amélioré leur qualité de vie avec une large magnitude d’effet (d = 1.9; p < 0.001). Bien que deux patients aient perdu des implants au cours du traitement, 100 % des participants étaient d’accord pour recommander cette procédure à leurs pairs. Conclusions: Le protocole de mise en charge immédiate semble satisfaire les patients quelles que soient leurs attentes. Le protocole MCI peut améliorer, à court terme, la qualité de vie des patients totalement édentés. Les résultats prometteurs de la phase 1 devraient être corroborés lors de la 2e phase de cette étude. / Statement of problem: Most published research on the immediate loading of a mandibular 2-implant overdenture has only reported on clinical outcomes. Few studies have evaluated patients centered-outcomes but with measurement errors. Consequently, there is a need to assess clinical and patient-reported outcomes in this regard. Objectives: To examine patients’ level of satisfaction, expectations and quality of life with regard to the implants’ immediate loading protocol in edentate individuals. Methods: This phase-I trial used a pre-post design to assess patient-centered outcomes in 18 edentate individuals (mean age 62.39 ± 7.65 years) who have received a 2-implant (unsplinted) mandibular overdenture through an immediate loading protocol. The McGill Denture Satisfaction Instrument, a VAS instrument assessing expectations and the OHIP-20 questionnaire were used to evaluate patients’ outcomes at baseline, 2 weeks, 1 and 4 months. Socio-demographic and personality trait data were obtained using the Revised NEO Personality Inventory and a self-administered questionnaire. Change scores were calculated and non-parametrical tests were used to analyse the data. Repeated measures ANOVAs and paired t-tests were also conducted, and effect size was estimated. Results: The participants had a wide range of expectations regarding the immediate loading protocol. Expectations included short-term positive impact on aesthetics (83.3 %) and social life (55.7 %). Other expectations included negative effects on comfort (5.6%), the ability to chew (11.1 %) and to clean their lower denture (11.1%). At 4 months, the immediate loading protocol had met most patients’ expectations regarding aesthetics (94.4%), the ability to chew (83.3%), ability to speak (61.1%), comfort (94.4%), the ability to clean their lower denture (88.9%) and their social life (88.9%). The statistical analysis showed an overall satisfaction increase with a median change score of 66 (range=7-98), 68 (range=7- 95), and 70 (range= 17- 99), at 2 weeks, 1 month and 4 months respectively. There was a statistically significant improvement in overall satisfaction, comfort, perceived aesthetics, stability of the overdenture, and ability to chew at 2 weeks (p < 0,001). Pairwise comparison (within-subjects comparisons) revealed significant decreases in total OHIP scores (P < 0.001), as well as fewer functional limitations, physical pain, psychological discomfort, physical disability, psychological disability, and handicap (P < 0.01) from baseline to 2 weeks, 1 month and 4 months follow-up. Social disability score decrease significantly only after 1 month follow-up (p = 0.01). These changes remained stable during subsequent follow-ups. The protocol satisfied 94.4% of the participants and improve their quality of life with an estimated effect size of 1.9 (p < 0.001), regardless of socio-demographic and personality profiles. There was 100% agreement among patients on recommending this procedure to their peers. Conclusions: Immediate loading of two unsplinted implants with a mandibular overdenture seemed to fulfill patients’ satisfaction regardless of their expectations and may improve oral health-related quality life of edentate individuals in short-term. Encouraging results from phase I should be confirmed and approved in Phase II clinical trials.

Objectifs : Démontrer la supériorité de l’analgésie périopératoire optimale par rapport aux traitements analgésiques usuels ou conventionnels pour diminuer l'intensité de la douleur aiguë postopératoire (DAPO), la fréquence d'apparition de la douleur chronique post chirurgicale (DCPC) et améliorer la qualité de vie des patients. Méthodes : Un essai clinique randomisé à double insu, sur 57 patients ayant subi une trapéziectomie à l'hôpital Notre-Dame du CHUM. Après avoir reçu une analgésie locorégionale via un cathéter du plexus brachial, le groupe expérimental a reçu une perfusion de bupivacaïne 0,5%, débutée dans la salle de réveil et poursuivie pendant 72 h en ambulatoire, grâce à une pompe à perfusion. Le groupe de contrôle a reçu une solution saline. Les deux groupes ont reçu du célécoxib durant cette même période. L'évolution du profil de la douleur, du fonctionnement de la main et de la qualité de vie des patients ont été saisis à l'aide de questionnaires et de tests fonctionnels en préopératoire et pendant six mois de suivi. Les résultats ont été analysés à l'aide du modèle linéaire général. Une différence de 2 au niveau de l'intensité de la douleur, mesurée par l'échelle visuelle analogique (EVA : 0-10), a été considérée statistiquement significative. Résultats : Notre méthode a abouti à une diminution significative de l'intensité de la DAPO et de la douleur chronique (DC) par rapport à la méthode conventionnelle. Les activités générales, la qualité du sommeil et la concentration des patients étaient significativement meilleures chez le groupe qui a reçu la nouvelle méthode. De plus, dans ce groupe il y avait deux fois moins des patients qui ont continué à souffrir de DC que le groupe de contrôle. Conclusion : Dans la chirurgie de la main, une couverture analgésique périopératoire est essentielle pour réduire l’intensité de la DAPO, la fréquence de la DCPC et pour améliorer la qualité de vie des patients. Mots-clés : essai clinique, douleur chronique, chirurgie, main, analgésie préventive, plexus brachial. / Objectives: Demonstrate the superiority of Optimal Perioperative Analgesia compared to Usual Analgesic Treatment to reduce the intensity of Acute Postoperative Pain (APOP), the frequency of occurrence of Chronic Post Surgical Pain (CPSP) and improve patients’ quality of life. Methods: A double-blinded randomized clinical trial conducted in Notre-Dame Hospital on 57 patients who underwent a trapeziectomy. After locoregional analgesia via a catheter in the brachial plexus, the experimental group received an infusion of bupivacaine 0.5%, which started in the recovery room and continued for 72 h as an outpatient through an infusion pump. Meanwhile, the control group received a saline solution. Both groups took celecoxib during the same period. The evolution of pain profile, hand function and patients’ quality of life have been obtained using questionnaires and functional tests in the preoperative period and through months of follow-up. Results were analyzed using General Linear Model. A difference of 2 in the intensity of pain, measured by Visual Analogue Scale (VAS: 0-10), was considered statistically significant. Results: This method resulted in a significant decrease in the intensity of APOP and Chronic Pain (CP) compared to usual treatment. General activities, quality of sleep and patients’ concentration were better in the experimental group. Moreover, two times less patients continued to suffer from the CP than in the placebo group. Conclusion: In hand surgery, a perioperative analgesic coverage is necessary to reduce the APOP intensity, the CPSP frequency and to improve patients’ quality of life. Keywords: clinical trial, chronic pain, surgery, hand, preemptive analgesia, brachial plexus. / Essai cinique randomisé

Plusieurs études ont démontré que prés de deux tiers des patients subissant une chirurgie cardiaque souffrent de douleur d’intensité modérée à sévère. Ces niveaux de douleur semblent être partiellement expliqués par la présence de barrières individuelles face au soulagement de la douleur. Le savoir acquis sur les cognitions associées à la douleur ne semble pas avoir été traduit dans de nouvelles approches éducatives face à la douleur aiguë. Le but du projet doctoral était 1) de développer une intervention visant à faciliter l’autogestion de la douleur postopératoire après une chirurgie cardiaque et, 2) d’en évaluer l’acceptabilité et la faisabilité, ainsi que le potentiel d’efficacité sur le soulagement de la douleur de patients subissant une chirurgie cardiaque. Le développement de l’iintervention SOULAGE-TAVIE a inclus quatre étapes fondées sur les savoirs clinique, empirique et théorique et inspirées de plusieurs écrits méthodologiques. SOULAGE-TAVIE consiste en une session préopératoire éducative sur la gestion de la douleur post-chirurgie cardiaque d’approximativement 30 minutes sur un ordinateur, dispensée sur mesure en fonction d’un algorithme. Deux renforcements cliniques en personne sont aussi offerts en phase postopératoire. L’évaluation de l’intervention consistait en un essai clinique pilote à répartition aléatoire incluant 60 participants répartis entre le groupe expérimental (GE : SOULAGE-TAVIE) et le groupe contrôle (GC : soins usuels incluant un feuillet d’information). Les données étaient recueillies au moment de l’admission et dans les sept jours postopératoires. SOULAGE-TAVIE a été jugée comme acceptable et faisable. De plus, les participants du GE n’ont pas expérimenté une douleur de plus faible intensité mais ils ont rapporté significativement moins d’interférence de la douleur avec la toux et la respiration profonde, ont démontré moins de barrières face à la gestion de la douleur et ont consommé plus d’opiacés. Cette étude pilote procure des résultats prometteurs sur les bénéfices potentiels de cette nouvelle approche sur mesure utilisant les technologies de l’information et de la communication (TIC). L’autonomisation des personnes est cruciale et complémentaire pour soutenir le soulagement de la douleur dans le contexte actuel de soins. / Several studies have shown that many patients undergoing a cardiac surgery suffer from moderate to severe pain. These levels of pain may be explained by individual barriers toward pain relief. Knowledge acquired on pain-related cognitions has not been translated into new approaches. The aim of the doctoral project was 1) to develop an intervention to facilitate the self-management of postoperative pain after cardiac surgery and, 2) to assess its the acceptability and feasibility and to investigate its efficacy potential on pain relief in patients undergoing cardiac surgery. The development of SOULAGE-TAVIE included four steps based on clinical, empirical and theoretical knowledge and inspired by diverse methodological considerations. SOULAGE-TAVIE consists in a 30-minute computer-tailored preoperative educational session about postoperative pain management, tailored according to an algorithm. Two short reinforcements are provided in person. The evaluation of SOULAGE-TAVIE consisted in a pilot randomized controlled trial including 60 participants assigned to the experimental group (EG: SOULAGE-TAVIE) and the control group (CG: usual care including educational pamphlet). Data were collected at the time of admission and across Day 1 to 7 after surgery. The results provide preliminary support for the acceptability and feasibility of a tailored and virtual intervention. The results revealed that patients of the EG did not experience less intense pain but they reported significantly less pain interference when breathing/coughing, exhibited fewer pain-related barriers, and consumed more opioid medication. This pilot study provides promising results to support the potential benefits of this new web-tailored approach. Patient empowerment is complementary yet crucial in the current context of care and may contribute to improve pain relief.

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Le nombre croissant d’essais cliniques pour le traitement du cancer a conduit à la standardisation de l’évaluation de la réponse tumorale. Dans les essais cliniques de phase III des cancers avancés, la survie sans progression est souvent appliquée comme un critère de substitution pour la survie globale. Pour les tumeurs solides, la progression est généralement définie par les critères RECIST qui utilisent l’information sur le changement de taille des lésions cibles et les progressions de la maladie non-cible. Malgré leurs limites, les critères RECIST restent l’outil standard pour l’évaluation des traitements. En particulier, la taille tumorale mesurée au cours de temps est utilisée comme variable ponctuelle catégorisée pour identifier l’état d’un patient. L’approche statistique de la modélisation conjointe permet une analyse plus précise des marqueurs de réponse tumorale et de la survie. En outre, les modèles conjoints sont utiles pour les prédictions dynamiques individuelles. Dans ce travail, nous avons proposé d’appliquer un modèle conjoint trivarié pour des données longitudinales (taille tumorale), des évènements récurrents (les progressions de la maladie non-cible) et la survie. En utilisant des mesures de capacité prédictive, nous avons comparé le modèle proposé avec un modèle pour les progressions tumorales, définies selon les critères standards et la survie. Pour un essai clinique randomisé porté sur le cancer colorectal, nous avons trouvé une meilleure capacité prédictive du modèle proposé. Dans la deuxième partie, nous avons développé un logiciel en libre accès pour l’application de l’approche de modélisation conjointe proposée et les prédictions. Enfin, nous avons étendu le modèle à une analyse plus sophistiquée de l’évolution tumorale à l’aide d’un modèle mécaniste. Une équation différentielle ordinaire a été mise en œuvre pour décrire la trajectoire du marqueur biologique en tenant compte les caractéristiques biologiques de la croissance tumorale. Cette nouvelle approche contribue à la recherche clinique sur l’évaluation d’un traitement dans les essais cliniques grâce à une meilleure compréhension de la relation entre la réponse tumorale et la survie. / The increasing number of clinical trials for cancer treatments has led to standardization of guidelines for evaluation of tumor response. In phase III clinical trials of advanced cancer, progression-free survival is often applied as a surrogate endpoint for overall survival (OS). For solid tumors, progression is usually defined using the RECIST criteria that use information on the change of size of target lesions and progressions of non-target disease. The criteria remain the standard tool for treatment evaluation despite their limitations. In particular, repeatedly measured tumor size is used as a pointwise categorized variable to identify a patient’s status. Statistical approach of joint modeling allows for more accurate analysis of the tumor response markers and survival. Moreover, joint models are useful for individual dynamic predictions of death using patient’s history. In this work, we proposed to apply a trivariate joint model for a longitudinal outcome (tumor size), recurrent events (progressions of non-target disease) and survival. Using adapted measures of predictive accuracy we compared the proposed joint model with a model that considered tumor progressions defined within standard criteria and OS. For a randomized clinical trial for colorectal cancer patients, we found better predictive accuracy of the proposed joint model. In the second part, we developed freely available software for application of the proposed joint modeling and dynamic predictions approach. Finally, we extended the model to a more sophisticated analysis of tumor size evolution using a mechanistic model. An ordinary differential equation was implemented to describe the trajectory of the biomarker regarding the biological characteristics of tumor size under a treatment. This new approach contributes to clinical research on treatment evaluation in clinical trials by better understanding of the relationship between the markers of tumor response with OS.

Pour déterminer les caractéristiques épidémiologiques des dermatophytoses chez les élèves, nous avons effectué trois enquêtes transversales entre décembre 2009 et février 2012 dans des écoles primaires publiques situées dans trois zones éco-climatiques différentes du Mali. Sur un échantillon aléatoire de 590 élèves (âge moyen de 9,7 ans ; 286 garçons), la prévalence clinique des dermatophytoses était de 59,2%. La teigne du cuir chevelu (39.3%) représentait la forme clinique la plus fréquente ; la prévalence des autres dermatophytoses était de 13,6% avec une prédominance de l'atteinte de la peau glabre (81,3%). Une forte prévalence (59,5%) des cas confirmés de teigne a été enregistrée dans la zone climatique soudano-guinéenne. Nous avons mis en évidence le genre masculin et la résidence dans la zone bioclimatique Soudano-guinéenne comme facteurs de risque indépendants associés à la teigne du cuir chevelu. Les espèces de dermatophytes identifiées étaient T. soudanense (41,3%), M. audouinii (36,5%), T. violaceum (3,7%), T. mentagrophytes (2,1%) et l'association de T. soudanense avec M. audouinii (14,8%) ou T. mentagrophytes (1,6%). Sur 41 instruments de coiffure prélevés, 73,2%, étaient contaminés par deux espèces anthropophiles : T. soudanense (53,3%) et M. audouinii (46,7%). Au plan thérapeutique, nous avons évalué l'activité de la squalamine, contre des dermatophytes in vitro. Cette molécule a présenté des CMIs variant de 4 à 16 mg/l. Nous avons ensuite montré une bonne tolérance et une efficacité partielle de la squalamine en topique dans le traitement de la teigne du cuir chevelu dans un essai clinique de phase II, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. / To determine the epidemiological characteristics of dermatophytoses in Malian schoolchildren, we conducted three cross-sectional surveys between December 2009 and February 2012 in three public primary schools located in three climatic zones. A randomly selected sample of 590 schoolchildren (mean age: 9.7 years, 286 males) participated in this study. Overall, three hundred and twelve participants were diagnosed to have dermatophytosis lesions, giving a 52.9 % prevalence of clinical dermatophytoses. Tinea capitis was the most common clinical presentation, with a 39.3% prevalence, whereas the prevalence other dermatophytoses was 13.6%. A high (59.5%) prevalence rate of confirmed cases of tinea capitis was observed in the Sudano-Guinean climatic zone. Male gender and living in this climatic zone were independent risks factors associated with tinea capitis. Mycological culture found T. soudanense (41.3%), M. audouinii (36.5%), T. violaceum (3.7%), T. mentagrophytes (2.1%), and the combination of T. soudanense with M. audouinii (14.8%) or T. mentagrophytes (1.6%). In addition, we found a high contamination rate (73.2%), with two anthropophilic dermatophytes: T. soudanense (53.3%) and M. audouinii (46.7%), of hairdressing tools in peri-urban area of Bamako. Regarding anti-dermatophyte therapy, we showed a significant in vitro activity of squalamine against clinical dermatophyte isolates, with MICs ranging from 4 to 16 mg/l. In a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial, a topical treatment with squalamine ointment was well tolerated and exhibited a partial clinical activity in the treatment of tinea capitis.