Background: Cognitive behavioral therapy (CBT) is an effective treatment for panic disorder with agoraphobia (PD/AG). It is unknown, how variants of CBT differentially modulate brain networks involved in PD/AG. This study was aimed to evaluate the effects of therapist-guided (T+) versus selfguided (T–) exposure on the neural correlates of fear conditioning in PD/AG. Method: In a randomized, controlled multicenter clinical trial in medication-free patients with PD/AG who were treated with 12 sessions of manualized CBT, functional magnetic resonance imaging (fMRI) was used during fear conditioning before (t1) and after CBT (t2). Quality-controlled fMRI data from 42 patients and 42 healthy subjects (HS) were obtained. Patients were randomized to two variants of CBT (T+, n = 22, and T–, n = 20). Results: The interaction of diagnosis (PD/AG, HS), treatment group (T+, T–), time point (t1, t2) and stimulus type (conditioned stimulus: yes, no) revealed activation in the left hippocampus and the occipitotemporal cortex. The T+ group demonstrated increased activation of the hippocampus at t2 (t2 > t1), which was positively correlated with treatment outcome, and a decreased connectivity between the left inferior frontal gyrus and the left hippocampus across time (t1 > t2). Conclusion: After T+ exposure, contingency-encoding processes related to the posterior hippocampus are augmented and more decoupled from processes of the left inferior frontal gyrus, previously shown to be dysfunctionally activated in PD/AG. Linking single procedural variants to neural substrates offers the potential to inform about the optimization of targeted psychotherapeutic interventions.

Le stress en début de vie (ELS) est associé à une susceptibilité accrue au développement de troubles liés au stress, tels que le trouble dépressif majeur (TDM). L'amygdale latérale (AL), une région du cerveau importante pour la régulation des comportements émotionnels et cognitifs, est vulnérable aux effets du ELS. Cependant, les mécanismes par lesquels l'ELS altère le comportement ne sont pas très bien définis. Auparavant, de nombreuses études se sont concentrées sur les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les troubles comportementaux induits par le stress, mais le rôle des cellules gliales dans ce circuit reste indéterminé. Pourtant, les astrocytes, un type de cellule gliale, sont des déterminants clés du comportement. Nous avons donc cherché à identifier le rôle des astrocytes dans les effets de l'ELS sur le comportement dépendant de l'AL. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de rongeur avec séparation maternelle, limitation de la litière et de la nidification pour reproduire les effets de l'ELS sur le cerveau en développement afin d’évaluer ses effets à long terme sur les astrocytes et le comportement dépendant de l'amygdale latérale. Bien que l'ELS n'ait pas eu d'influence sur le comportement anxieux des souris, ce dernier a altéré de manière significative la détection des menaces, un processus cognitif qui implique la capacité de distinguer avec précision un son menaçant précédemment appris (le stimulus conditionné) d'un son non menaçant dans un contexte nouveau. De plus, la diminution de la sensibilité au stress des astrocytes par la suppression des récepteurs glucocorticoïdes astrocytaires a amélioré de manière significative la fonction cognitive chez les souris ELS et naïves. Globalement, nos résultats suggèrent que les astrocytes jouent un rôle central dans la régulation des effets de l'ELS sur les troubles cognitifs. Ces données soulignent l'importance des astrocytes comme cibles thérapeutiques potentielles pour atténuer le dysfonctionnement cognitif, un symptôme omniprésent de la psychopathologie. / Early Life Stress (ELS) is associated with an enhanced susceptibility to the development of stress-related disorders, such as major depressive disorder (MDD). The lateral amygdala (LA), a brain region important for the regulation of emotive and cognitive behaviours is vulnerable to the effects of ELS. However, the mechanisms by which ELS impairs behaviour are poorly defined. Previously, research has focused on the neuronal mechanisms underlying stress-induced behavioural impairments, however the role of glial cells in this circuitry remains undetermined. Astrocytes, a type of glial cell, are key determinants of behaviour. Hence, we aimed to identify the role of astrocytes in the effects of ELS on LA-dependent behaviour. To accomplish this, we used a rodent model of maternal separation and limited bedding and nesting to replicate the effects of ELS on the developing brain by assessing its long-term effects on astrocytes and lateral-amygdala dependent behaviour. Although ELS did not influence anxiety-like behaviour in mice, ELS significantly impaired threat-detection, a cognitive process involving the ability to accurately distinguish between a previously learned threatening tone (the conditioned stimulus) and a non-threatening tone in a novel context. Additionally, decreasing astrocyte stress sensitivity by deleting astrocyte glucocorticoid receptors significantly enhanced cognitive function in both ELS and naïve mice. Overall, our results suggest that astrocytes are pivotal in the regulation of the effects of ELS on cognitive impairment. This data highlights the importance of astrocytes as potential therapeutic targets for mitigating cognitive dysfunction, a pervasive symptom of psychopathology.

[pt] Os ratos Carioca com alto condicionamento (CAC) e Carioca com baixo condicionamento (CBC) são duas linhagens que são criadas seletivamente para altos e baixos níveis de congelamento, em resposta a sugestões contextuais previamente associadas ao estímulos elétricos nos membros. Essas duas linhas têm traços significativamente diferentes de respostas semelhantes à ansiedade, em diferentes protocolos comportamentais. O presente estudo utilizou ratos machos e fêmeas de CAC e CBC para investigar possíveis associações entre comportamento relacionado à ansiedade e ingestão de álcool. Quinina e sacarina foram utilizadas como soluções de controle do paladar. Os resultados indicaram que os ratos CAC tinham um fenótipo ansioso mais alto e os animais CBC tinham um fenótipo ansioso mais baixo, quando as duas linhagens foram comparadas com uma linhagem, selecionada aleatoriamente, que foi usada como grupo controle (CTR). Os ratos machos exibiram consistentemente maior congelamento condicionado do que as fêmeas. Os ratos CAC consumiram mais concentrações de álcool de 6 porcento e 10 porcento do que os ratos CBC em um teste de livre escolha de consumo e maior consumo na concentração de álcool 10 porcentp em um teste de escolha forçada. Ratos fêmeas CAC exibiram a maior quantidade de ingestão de álcool durante essas três condições, em comparação com ratos machos CAC e também consumiram mais quinina que ratos machos. Finalmente, ratos CAC exibiram menor consumo de sacarina em comparação com CBC e animais controle. No total, esses resultados revelaram diferenças entre os sexos no comportamento semelhante ao da ansiedade e no consumo de álcool, corroborando a hipótese de que existe uma relação positiva entre ansiedade e ingestão de álcool. / [en] Carioca High-conditioned Freezing (CHF) and Carioca Low-conditioned Freezing (CLF) rats are two linesthat are selectively bred for high and low levels of freezing in response to contextual cues that are previously associated with footshock. These two lines have significantly different traces of anxiety-like responses in different behavioral protocols. The present study used male and female CHF and CLF rats to investigate possible associations between anxietyrelated behavior and alcohol intake. Quinine and saccharin were used as taste control solutions.The results indicated that CHF rats had a higher anxious phenotype and CLF animals had a lower anxious phenotype when both breeding lines were compared with a randomly selected line that was used as a control group. Male rats consistently exhibitedmore conditioned freezing than females. CHF rats consumed more 6 percent and 10 percent alcohol concentrations than CLF rats in a free-choice test and more of a 10 percent alcohol concentration in a forcedchoice test. Female CHF rats exhibited the highest amount of alcohol intake during these three conditions compared with male CHF rats. Female rats also consumed more quinine than male rats. Finally, CHF rats exhibited lower saccharin consumption compared with CLF and control animals. Altogether, these results revealed sex differences in anxiety-like behavior and alcohol consumption,supporting the hypothesis that there is a positive relationship between anxiety and alcohol intake. The Carioca breeding lines were developed for high and low defensive behavior in response to diffusecontextual cues that are associated with footshock but not to well-defined danger-related stimuli, corroborating the view that anxiety but not fear is associated with alcohol consumption.

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Les altérations mnésiques associées au trouble de stress post-traumatique (TSPT) constituent un aspect fondamental de la symptomatologie de cette pathologie. Cette altération qualitative de la mémoire inclut à la fois une hypermnésie, c’est-à-dire une intensification de la mémoire vis-à-vis du coeur de l’événement traumatique, et une amnésie de type déclaratif pour les éléments contextuels péri-traumatiques. Les données chez l’Homme suggèrent que ces altérations mnésiques pourraient être sous-tendues par une hyper-activation amygdalienne et un dysfonctionnement hippocampique, respectivement. Cependant, les bases neurobiologiques, et en particulier moléculaires, du TSPT restent largement méconnues. Un modèle comportemental développé chez la souris au laboratoire et basé sur un conditionnement aversif permet précisément de comparer une mémoire de peur normale, c’est-à-dire « contextualisée » et adaptée, à une mémoire pathologique de type TSPT, c’est-à-dire « décontextualisée » et focalisée sur un élément saillant du trauma. Dans la mesure où il a été montré que le développement d’une mémoire de peur contextuelle implique certaines modifications épigénétiques spécifiques, nos travaux ont eu pour objectif de déterminer les altérations des modifications post-traductionnelles d’histones qui sous-tendent le développement d’une mémoire traumatique au lieu d’une mémoire de peur normale. Nos résultats révèlent (1) que des profils spécifiques différents des états d’acétylation/méthylation de l’histone H3 dans le réseau hippocampo-amygdalien sont associés à une mémoire de peur normale et à une mémoire traumatique de type TSPT. Spécifiquement, une mémoire de peur normale est associée à une forte acétylation de H3K9 hippocampique, tandis qu’une mémoire traumatique de type TSPT s’accompagne d’une hyperméthylation de H3K9 dans l’hippocampe, traduisant une répression transcriptionnelle, ainsi que d’une diminution de la tri-méthylation de H3K27 dans l’amygdale latérale, caractéristique d’une activation transcriptionnelle. De plus, nos travaux montrent (2) qu’une modulation pharmacologique de la balance des états d’acétylation/méthylation de H3K9 dans l’hippocampe permet de promouvoir ou de prévenir le développement d’une mémoire traumatique. Enfin, (3) une dernière série d’expériences révèle (i) qu’un stress prénatal est un facteur de risque au développement d’une mémoire traumatique, (ii) que cette dernière est associée à des profils épigénétiques spécifiques, et (iii) qu’une telle vulnérabilité peut se transmettre de manière intergénérationnelle. / Memory alterations associated with post-traumatic stress disorder (PTSD) are a fundamental feature of this pathology. PTSD is characterized both by hypermnesia for simple salient trauma-related stimuli and amnesia for peri-traumatic contextual cues. In humans, this disorder is associated with hippocampal hypofunction and amygdalar hyperfunction, which may underlie such paradoxical memory pattern. However, neurobiological bases of PTSD, particularly at the molecular level, remain largely unknown. A behavioral model based on aversive conditioning was developed in mice by our team. This model allows the comparison between a normal, i.e. “contextualized” and adaptive, fear memory, and a PTSD-like pathological fear memory, i.e. “decontextualized” and focused on a salient cue of the trauma. Since specific epigenetic alterations have been involved in the development of contextual fear memory, our aim was the identification of the alterations in post-translational histone modifications underlying the development of traumatic memory instead of normal fear memory. Our results first reveal that normal and PTSD-like fear memory are associated with distinct acetylation/methylation profiles of histone H3 in the hippocampal-amygdalar network. Specifically, we show that, compared to normal fear memory, PTSD-like memory is associated with a switch from H3K9 hyperacetylation (marker of transcriptional activation) to H3K9 hypermethylation (marker of transcriptional repression) in hippocampal CA1, as well as a significant reduction of H3K27 trimethylation, which results in an increased transcription, in the lateral amygdala. Second, we show that the pharmacological manipulation of the acetylation/methylation balance of H3K9 in the hippocampus can prevent or promote the development of PTSD-like memory. Finally, a last series of experiments shows that (i) prenatal stress is a risk factor for the development of PTSD-like memory, (ii) which is associated with specific epigenetic alterations and (iii) that such vulnerability to stress can be transmitted to subsequent generations.

L’apprentissage de la peur par observation est un phénomène très important lors de l’enfance, une période au cours de laquelle plusieurs peurs se développent et où l’environnement familial est fondamental. La qualité de la relation parent-enfant module les réactions de peur chez les enfants, mais son impact sur l’apprentissage de la peur par observation n’a pas été investigué. Ce mémoire s’est donc intéressé à l’influence de la relation mère-enfant et père-enfant ainsi qu’à son interaction avec le sexe de l’enfant sur l’apprentissage de la peur par observation. Soixante dyades parent-enfant ont été recrutées. La relation avec chaque parent était évaluée par un questionnaire auto-rapporté complété par les enfants (8 à 12 ans). Les enfants regardaient d’abord une vidéo de leur parent être exposé à un conditionnement de la peur, où un stimulus (SC+Parent) était associé à un léger choc et un autre stimulus (SC-) était présenté seul. Ensuite, les enfants regardaient une vidéo d’un étranger être exposé à un protocole similaire à l’exception qu’un stimulus différent était associé au choc (SC+Étranger). Par la suite, les trois stimuli étaient directement présentés aux enfants. Les niveaux de peur étaient mesurés par les réponses électrodermales. L’effet de la qualité de la relation père-enfant sur les niveaux de peur face au SC+Parent était modéré par le sexe des enfants, où les filles ayant une relation sécurisante avec leur père montraient des niveaux de peur plus faibles. La qualité de la relation mère-enfant n’influençait pas les niveaux de peur des enfants. Ces résultats suggèrent que la relation avec le père influence la façon dont les filles répondent aux stimuli liés à la peur au sein de l’environnement familial. Ces données soulignent certains facteurs de protection face à la vulnérabilité de développer des psychopathologies liées à la peur. / Observational fear learning is especially relevant during childhood, a period during which many fears develop and where the familial environment is salient. Parent-child relationship modulates fear reactions in children, but its impact on observational fear learning in the context of the familial environment has not been investigated. This master’s thesis therefore examined whether the mother-child and father-child relationship quality as well as its interaction with children’s sex influence observational fear learning. Sixty parent-child dyads were recruited. The relationship with each parent was assessed by a self-report questionnaire completed by the children (8 to 12 years old). Children first watched a video of their parent undergoing a fear conditioning procedure, where one stimulus (CS+Parent) was paired with a shock and one was presented alone (CS-). Then, children watched a video of a stranger undergoing a similar protocol except that a different stimulus was paired with the shock (CS+Stranger). Subsequently, the three stimuli were directly presented to children. Fear levels were measured by skin conductance responses. The effect of the father-child relationship quality on fear levels for the CS+Parent was moderated by children’s sex, where girls having a more secure relationship with their father exhibited lower fear levels. The mother-child relationship quality had no impact on the children’s fear levels. These results suggest that the relationship with the father influences how girls respond to fear-related stimuli within the family environment. These data highlight the existence of some protective factors that might influence the vulnerability of developing fear-related psychopathologies.

Le stress peut induire des altérations durables de la mémoire, particulièrement via une accentuation de la mémoire émotionnelle (Roozendaal B,McEwen BS and Chattarji S, 2009). Les personnes ayant vécu une adversité extrême au cours leur enfance (stress précoce) présentent une incidence plus élevée de troubles psychiatriques à l’âge adulte, incluant les troubles de stress post-traumatique (Malter Cohen M et al., 2013). De nombreuses dysfonctions comportementales associées au stress précoce se reflètent fidèlement chez les modèles murins, notamment l’exacerbation des souvenirs de peur (Guadagno A et al., 2021). Dans la réponse au stress, les glucocorticoïdes jouent un rôle central. Alors, les astrocytes ont une expression de récepteurs aux glucocorticoïdes beaucoup plus importante par rapport aux neurones (Zhang Y et al., 2014). Malgré cela, le rôle des astrocytes dans les réponses de stress demeure à définir. Ce projet a pour but de déterminer si les déficits comportementaux induits par le stress précoce peuvent expliquer la variabilité des thérapies d’expositions ainsi que d’élucider le rôle de la signalisation glucocorticoïde astrocytaire dans ces processus. La thérapie d’exposition, type le plus employé dans la gestion des troubles de stress, démontre en effet un taux d’abandon élevé, souvent justifié par la régression ou l’immuabilité des symptômes (Lewis C et al., 2020; Wells SY et al., 2023). Pour ce faire, des souris naïves ou avec stress précoce furent soumises à un protocole court d’extinction de peur. Au contraire des naïves, les souris avec stress précoce ne furent pas en mesure d’atteindre le seuil d’extinction efficace défini. Afin de modéliser une complétion optimale de thérapie, les souris furent soumises à un protocole long d’extinction. Les souris avec stress précoce furent en mesure de rattraper le déficit d’extinction et d’atteindre des niveaux semblables aux autres groupes, néanmoins en demandant davantage de sessions. Aussi, une délétion des récepteurs astrocytaires aux glucocorticoïdes dans l’amygdale fut en mesure de renverser ce déficit tant dans le protocole court que dans le protocole long. Ces données suggèrent la signalisation glucocorticoïde astrocytaire comme déterminant clé des déficits d’extinction induits en réponse au stress précoce et permettent de suggérer un mécanisme par lequel les astrocytes médient certaines susceptibilités psycho-pathologiques induites par le stress précoce. / Stress can induce robust memory alterations, particularly through the magnification of emotionally salient memories (Roozendaal B,McEwen BS and Chattarji S, 2009). Individuals that have previously experienced extreme adversity in their childhood (ELS: early-life stress) present a higher incidence of psychiatric disorders in adulthood, including post-traumatic stress disorder (Malter Cohen M et al., 2013). Many behavioural dysfunctions associated with early-life stress are faithfully reflected in rodent models, notably the exacerbation of fear memories (Guadagno A et al., 2021). Glucocorticoids play a central role in stress responses. In fact, astrocytes have been shown to express a higher level of glucocorticoid receptors in comparison to neurons (Zhang Y et al., 2014). Despite this, very little is known regarding the implication of astrocytes in stress responses. This project aimed to determine whether behavioural impairments induced by early-life stress could explain the variability observed in exposure therapies, and to define whether astrocyte glucocorticoid signaling was involved in this process. Exposure therapy, the main paradigm used in the treatment of stress disorders, presents an important drop-out rate, often justified by a regression or a lack of improvement of the symptoms (Lewis C et al., 2020; Wells SY et al., 2023). In this optic, naive and ELS mice were subjected to a short fear extinction protocol. In contrast to naives, ELS mice were unable to reach the defined extinction efficacy threshold. With the goal of modeling an optimal treatment completion, mice underwent a prolonged extinction protocol. ELS mice were able to catch up to naive levels of extinction, although requiring more sessions. Additionally, an astrocytic glucocorticoid receptor knock-out (GRKO) was sufficient to reverse this deficit in both the short and long extinction protocol, implying a role for astrocyte glucocorticoid signaling in the long-term adverse effects of early-life stress. These data suggest astrocyte glucocorticoid signaling as a key player in extinction deficits occurring in response to early-life stress and suggest a mechanism through which astrocytes mediate some ELS-induced psycho-pathological susceptibilities.

La peur est une émotion essentielle à la survie. Cependant, lorsqu'elle devient excessive, comme lors d'un événement traumatique, elle peut entraîner le développement d'un trouble de stress post-traumatique (TSPT), une psychopathologie pour laquelle le risque des femmes est doublé comparativement aux hommes. Le TSPT se caractérise par une altération des mécanismes de la peur. La thérapie d'exposition est recommandée pour le traitement de cette psychopathologie. Elle vise à diminuer la peur, en misant sur les processus d’apprentissage de l’extinction. Néanmoins, certains individus demeurent symptomatiques après cette thérapie, ce qui souligne la nécessité de mieux comprendre les mécanismes qui régissent l’apprentissage initial de la peur et de sa régulation et d’identifier des facteurs qui influencent ces processus. Des études ont démontré que la réactivité physiologique ainsi que l’exposition au stress et la réactivité hormonale qui en découle modulent l’acquisition et la régulation de la peur. De plus, étant donné la différence sexuelle marquée dans le diagnostic de TSPT, le rôle du statut hormonal sexuel a été suggéré comme un modulateur de ces processus. En effet, la rétention de l’extinction est meilleure chez les femmes en milieu de cycle qui ont des niveaux élevés de 17-βestradiol et chez les hommes comparativement aux femmes en début de phase folliculaire qui ont des niveaux faibles de 17-βestradiol et aux femmes qui utilisent un contraceptif oral. Les études antérieures ont montré que les hormones de stress et sexuelles agissent sur les structures cérébrales impliquées dans les mécanismes de la peur. Cependant, la grande majorité de ces études ont exploré les effets de chaque modulateur de façon individuelle, sans tenir compte de leurs potentiels effets combinés. L'objectif principal de cette thèse est d'examiner l’influence de la réactivité physiologique et du stress avant l'acquisition et l'extinction de la peur sur les mécanismes de la peur et ce, en fonction du statut hormonal sexuel. La première étude visait à déterminer si la réactivité physiologique en réponse au stimulus aversif prédisait l’acquisition de la peur, l’extinction et la rétention de l’extinction différemment selon le statut hormonal sexuel. Les participants ont été exposés à un protocole de conditionnement et d’extinction de peur. La réactivité physiologique durant l’acquisition de la peur ainsi que les réponses conditionnées de peur tout au long du protocole ont été évaluées par la réponse électrodermale. La réactivité physiologique au stimulus aversif lors du conditionnement semble prédire l’acquisition et la consolidation de la peur chez les femmes, mais pas chez les hommes. Quant à la rétention de l’extinction de la peur, elle semble également être prédite par la réactivité physiologique lors de l’acquisition de la peur mais uniquement chez les femmes étant en début de phase folliculaire. L’objectif de la deuxième étude était de déterminer l’effet d’un stresseur non-lié à la tâche de peur lorsque celui-ci est administré avant le conditionnement sur l’acquisition de la peur et son extinction selon le statut hormonal sexuel. Une revue exhaustive de la littérature a été réalisée pour répondre à cet objectif. Celle-ci a permis de révéler que le stress avant l'acquisition de la peur tend à entraîner une résistance à l'apprentissage de l'extinction et ce, indépendamment du statut hormonal sexuel. Enfin, dans la troisième étude, les effets d’un stresseur administré avant l'extinction sur son acquisition et sa rétention ont été examinés en tenant compte du statut hormonal. Dans cette étude, les participants ont effectué un protocole de conditionnement de peur et d’extinction, et la moitié d’entre eux a été exposée à un stress psychosocial avant l'apprentissage de l'extinction. Les résultats indiquent que l’exposition au stress n'affecte pas l'apprentissage de l’extinction, mais qu’elle nuit à la rétention de l’extinction chez les hommes, alors qu’elle l’améliore chez les femmes utilisant un contraceptif oral. Chez les femmes naturellement cyclées en début de cycle ou en milieu de cycle, le patron de résultats de rétention de l’extinction ne change pas sous l’effet du stress. En effet, les femmes en phase folliculaire continuent de présenter des difficultés de rétention d’extinction tandis que celles en milieu de cycle présentent une bonne rétention. Les conclusions générales de cette thèse indiquent que la réactivité physiologique et le stress avant l'acquisition de la peur et l'extinction influencent les mécanismes de la peur, particulièrement la régulation de la peur, avec des variations selon le statut hormonal sexuel. / Fear is an essential emotion for survival. However, when fear becomes excessive, particularly in a context of traumatic event, it can lead to the development of post-traumatic stress disorder (PTSD), a psychopathology that affects women twice as often as men. PTSD is characterized by altered fear mechanisms. One of the main therapeutic approaches for this psychopathology is exposure therapy, which aims to reduce fear by relying on extinction learning processes. However, some individuals remain symptomatic after this therapy, highlighting the need for a better understanding of the mechanisms underpinning initial fear acquisition and its regulation, while identifying the factors that influence these processes. Studies have shown that physiological reactivity, as well as exposure to stress and subsequent hormonal reactivity, modulate the acquisition and regulation of fear. Moreover, the pronounced sex difference in the diagnosis of PTSD has prompted exploration of the potential influence of sex hormone status as a modulating factor in these complex processes. In fact, compared to women in early follicular phase with low 17-βestradiol levels and women using oral contraceptives, extinction retention is better in women in mid-cycle with high 17-βestradiol levels and men. Previous studies have shown that stress and sex hormones affect fear-related brain structures. However, most of these studies have examined the effects of each modulator individually, without considering their potential combined effects. The primary goal of this thesis was to examine the influence of physiological reactivity and stress prior to fear acquisition and extinction on fear mechanisms as a function of sex hormone status. The first study aimed to determine whether physiological reactivity in response to the aversive stimulus predicted fear acquisition, extinction, and extinction retention differently according to sex hormone status. Participants were exposed to a fear conditioning and extinction protocol. Physiological reactivity to the aversive stimulus during fear acquisition as well as conditioned fear responses throughout the protocol were assessed by electrodermal responses. Results indicate that physiological reactivity predicts fear acquisition and consolidation in women, but not in men. Physiological reactivity during conditioning also predicts fear extinction recall only in women in the early follicular phase. The aim of the second study was to determine the effect of a stressor unrelated to the fear task, when administered prior to conditioning, on fear acquisition and extinction as a function of sex hormone status. A comprehensive review of the literature was conducted to accomplish this goal. This review revealed that stress prior to fear acquisition tends results in resistance to extinction learning, regardless of sex hormone status. Finally, the third study examined the effects of a pre-extinction stressor on extinction learning and retention, considering hormonal status. In this study, participants completed a fear conditioning and extinction protocol, and half of them were exposed to a psychosocial stressor prior to extinction acquisition. Results indicate that stress exposure does not affect extinction learning, but impairs extinction retention in men, while improving it in oral contraceptive users. In women in the early or mid-cycle phases of their menstrual cycle, the pattern of extinction retention scores does not change under stress. Indeed, women in the early follicular phase continue to show difficulties with extinction retention, while those in the mid-cycle show good retention. The overall conclusions of this thesis suggest that physiological reactivity and stress prior to fear acquisition and extinction influence fear mechanisms, particularly fear regulation, with variations according to sexual hormonal status.