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Otimização de parâmetros de transferência in vivo do gene do hormônio de crescimento visando a correção fenotípica de camundongos anões / Optimization of in vivo transfer parameters of the growth hormone gene aiming at the phenotypic correction of dwarf mice

Eliana Rosa Lima Filha 24 June 2016 (has links)
A deficiência de hormônio de crescimento (DGH) é tratada convencionalmente com repetidas injeções do hormônio recombinante. Este trabalho teve como objetivo estabelecer uma alternativa de tratamento baseada na transferência dos genes do hormônio de crescimento humano (hGH) ou de camundongo (mGH), em camundongos anões lit/lit ou lit/scid, mediante administração de DNA plasmidial associada à eletrotransferência, com a finalidade de atingir a máxima recuperação de crescimento em comparação ao camundongo normal (catch-up growth). Inicialmente foi realizada a administração do plasmídeo contendo o gene do mGH no músculo quadríceps exposto ou tibial anterior (TA) não exposto. Utilizando diferentes condições de eletrotransferência, baseadas em pulsos alternados de baixa (100 V/cm) e alta (1000 V/cm) voltagem (HV/LV, HV/8LV) ou em pulsos seguidos de baixa voltagem (8 pulsos de 150 V/cm), o músculo TA na condição HV/LV apresentou os maiores níveis de expressão de mGH: 6,7 ± 2,5 ng/mL. O tempo de exposição e a quantidade da enzima hialuronidase (HI) necessária para a eletrotransferência foram também analisados. O tempo de 30 minutos e a dose de 20 U de HI proporcionaram os melhores resultados de expressão. Diferentes quantidades de DNA foram também testadas, mas a administração de 50 &mu;g DNA/animal foi confirmada como a melhor. Na padronização do volume de solução do plasmídeo administrado no TA, foi observado que a injeção de 20 &mu;L de DNA apresentou expressão significativamente maior da proteína em comparação a de 10 &mu;L. Buscando uma maior expressão de GH, foi realizado experimento adicionando poli-L-glutamato ao diluente do DNA, comparando também diferentes condições de eletrotransferência (HV/LV e 375 V/cm). A condição de 375 V/cm, sem a adição do polímero, proporcionou as maiores concentrações, tanto de hGH como de mGH, no soro de camundongos lit/scid e lit/lit, respectivamente. Quando utilizados 3 pulsos de 375 V/cm e a administração do plasmídeo com o gene do mGH em dois locais de cada músculo TA, foram obtidos os mais altos níveis de expressão atingindo 14,7 ± 3,7 ng mGH/mL. Estes foram os parâmetros utilizados em um bioensaio, no qual foi também determinada a medida do comprimento inicial e final do fêmur por radiografia. Neste bioensaio de 36 dias, a curva de crescimento dos camundongos lit/lit tratados foi similar a de camundongos heterozigotos não tratados e os níveis de mGH do grupo DNA foram significativamente maiores (P<0,0002) em relação ao grupo controle. Os camundongos tratados também apresentarem concentração de mIGF-I no soro superior a do grupo controle. Considerando os parâmetros de crescimento avaliados, o grupo tratado com DNA apresentou percentuais de incremento altamente significativos em relação ao grupo controle, com P<0,001 para o peso corpóreo e P<0,002 para o comprimento do corpo, da cauda e para ambos os fêmures, com valores de catch-up da ordem de 79% para o comprimento dos fêmures. Podemos concluir que foi estabelecida uma metodologia eficiente de transferência gênica não viral, que poderá levar a uma completa normalização de crescimento de camundongos anões mediante utilização de animais mais jovens, como mencionado na literatura e em trabalho recente do nosso grupo. / Growth hormone deficiency (GHD) is conventionally treated with repeated injections of the recombinant hormone. This work aimed at establishing an alternative treatment based on the transfer of the human (hGH) or mouse growth hormone (mGH) genes into lit/lit or lit/scid dwarf mice, using plasmid DNA administration associated with electrotransfer, in order to achieve the maximum growth recovery compared to normal mice (catch-up growth). Administration of the plasmid containing the mGH gene was first carried out in the exposed quadriceps or non-exposed anterior tibialis (TA) muscle. Using different electrotransfer conditions, based on alternate pulses of high (1000 V/cm) and low (100 V/cm) voltage (HV/LV, HV/8LV) or consecutive pulses of low voltage (8 pulses of 150 V/cm), the TA muscle in the HV/LV condition showed the highest levels of mGH expression: 6.7 ± 2.5 ng/mL. Exposure time and amount of the enzyme hyaluronidase (HI) required for electrotransfer were also analyzed. The time of 30 minutes and the dose of 20 U HI provided the best results of expression. Different amounts of DNA were also tested, but the administration of 50 &mu;g DNA/animal was confirmed as the best. In the optimization of the volume of plasmid solution administered to TA, it was observed that injection of 20 &mu;L of DNA showed a significantly higher expression of the protein compared with 10 &mu;L. Aiming at a higher GH expression, an experiment was carried out by adding poly-L-glutamate to the DNA diluent, comparing also different electrotransfer conditions (HV/LV and 375 V/cm). The condition of 375 V/cm, without the polymer addition, provided the higher concentrations of both hGH and mGH in the serum of lit/scid or lit/lit mice, respectively. Using 3 pulses of 375 V/cm and administration of mGH-DNA in two locations on each TA muscle, the highest expression levels of up to 14.7 ± 3.7 ng mGH/mL were obtained. These were the parameters utilized in a bioassay, which was also carried out by measurement of the initial and final femur length by radiography. In this 36-day bioassay, the growth curve of treated lit/lit mice was similar to that of heterozygous untreated mice and the mGH levels of DNA group were significantly higher (P<0.0002) than the control group. Treated mice also showed a higher mIGF-I concentration in the serum compared to the control group. Concerning growth parameters, DNA-treated group showed percentages of increase highly significant compared to the control group, with P<0.001 for body weight and P<0.002 for body, tail and both femurs lengths, with catch-up values of the order of 79% for femur lengths. We can conclude that an efficient non-viral gene transfer methodology has been established, which lead to a complete growth normalization of the dwarf mice through the use of younger animals, as reported in the literature and in a recent paper of our group.
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Estudo do sono na síndrome de Prader-Willi com e sem tratamento com hormônio de crescimento humano recombinante / Sleep in Prader-Willi syndrome with and without treatment with recombinant human growth hormone

Correa, Erika Antunes 22 January 2013 (has links)
INTRODUÇÃO: A Síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma doença multigênica causada pela perda de expressão de genes na região 15q11- q13. As principais características incluem hipotonia e disfunção hipotalâmica, que pode ser responsável pela hiperfagia levando a obesidade durante a infância, por controle ventilatório anormal e deficiência do Hormônio de Crescimento (GH). O objetivo deste estudo foi descrever e comparar o sono dos pacientes com SPW, descrever o IGF-I e correlacionar o IAH com IGF-I. MÉTODOS: Foram realizadas polissonografias em 17 pacientes (idade entre 3 anos e 18 anos) com SPW divididos em dois grupos, GH+ (n=9) e GH- (n=8). Trata-se de um estudo prospectivo realizado com pacientes do ambulatório de Endocrinologia do Instituto da Criança da Universidade de São Paulo, tendo sido obtido de seus prontuários resultados de IGF-I sérico anterior à realização do exame. RESULTADOS: Os grupos GH+ e GHforam homogêneos. Quatorze (82,3%) dos pacientes eram obesos, 8 (88,9%) GH+. Todos os pacientes apresentaram Índice de Apneia e Hipopneia (AH) 1. 88,2% dos pacientes apresentaram ronco. A eficiência do sono foi menor em 7 (41,2%) pacientes, sendo 6 (85,7%) do grupo GH+. 23,5% dos pacientes apresentaram porcentagem diminuída do sono de ondas lentas e 29,4% dos pacientes de sono REM. Cinco (29,5%) pacientes apresentaram latência de sono REM diminuída, sendo 2 (40%) paciente GH+ e 4 (23,6%) pacientes latência de sono aumentada, sendo 2 (50%) GH+. Todos os pacientes apresentaram fragmentação do sono. Os eventos mais comuns foram as hipopneias e as apneias obstrutivas. Três (17,7%) pacientes, sendo 1 (11,1%) GH+ apresentaram episódios de dessaturação importantes com mínima 65% e média 85%. Não foram encontradas correlação entre o IAH e IGF-I (p = 0,606). Não houve diferença estatisticamente significante entre os dados polissonográficos de ambos os grupos. CONCLUSÕES: Todos os pacientes apresentaram IAH 1, dessaturação de oxigênio com predomínio em sono REM e fragmentação do sono. Não foram encontradas diferenças na correlação do IGF-1 com IAH. Não foram encontradas diferenças entre os grupos GH+ e GH- em relação aos dados antropométricos e polissonográficos / BACKGROUND: Prader-Willi syndrome (PWS) is a multigenic disorder caused by the loss of expression of genes in the 15q11-q13 region. The main features include hypotonia and hypothalamic dysfunction that may be responsible for hyperphagia leading to obesity during childhood, abnormal ventilatory control and Growth Hormone (GH) deficiency. The aim of this study is to describe and compare the sleep of patients with PWS, describe the IGF-I and correlate IGF-I with AHI. METHODS: All polysomnographic (PSG) studies were performed in 17 patients (aged between 3 years and 18 years) with PWS divided in 2 groups, as follows: GH + (n = 9) and GH- (n = 8). This prospective study was conducted at the Endocrinologic Outpatient Clinic (Children\'s Hospital, University of São Paulo) and results of IGF-I serum were obtained from their medical records prior to the PSG. RESULTS: The groups GH + and GH-were homogeneous. 82,3% patients were obese, 8 (88.9%) GH +. All patients had AHI 1. 88,2% patients presented snoring. The sleep efficiency was lower in 7 (41.2%) patients, 6 (85.7%) GH +. 23,5% patients showed reduced percentage of slow wave sleep and 29,4% patients showed reduced percentage of REM sleep . Five (29.5%) patients had reduced REM latency, 2 (40%) GH + and 4 (23.6%) patients had increased REM latency, 2 (50%) GH+. All patients had sleep fragmentation. The most common events were hypopneas and obstructive apneas. Three (17.7%) patients, 1 (11.1%) GH+ had important desaturation (SatO2 minimum 65% and SatO2 average 85%. No correlation was found between the AHI and IGF-I (p = 0.606). There were no statistically significant differences between polysomnographic data from both groups. CONCLUSIONS: All patients had AHI 1, oxygen desaturation predominating in REM sleep and sleep fragmentation. No differences were found in the correlation of IGF-1 with IAH. No differences were found between groups GH + and GH- in relation to anthropometric and polysomnographic data
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Efeitos da ghrelina, GHRP-6 e GHRH sobre a secreção de GH, ACTH e cortisol em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 / Effects of ghrelin, GH-releasing peptide-6 (GHRP-6) and GHRH on GH, ACTH and cortisol release in type 1 diabetes mellitus

Sa, Larissa Bianca Paiva Cunha de [UNIFESP] 24 June 2009 (has links) (PDF)
Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) foram observadas respostas normais ou aumentadas de GH apos estimulos. O eixo hipotalamo- hipofiseadrenal tem sido menos estudado. A ghrelina e um secretagogo de GH que tambem aumenta os niveis de ACTH e de cortisol, de forma semelhante ao GHRP-6. Nao existem estudos sobre os efeitos da ghrelina em pacientes com DM1. O objetivo do presente trabalho foi avaliar as respostas do GH, ACTH e cortisol a ghrelina e ao GHRP-6 em 9 pacientes com DM1 (HbA1c: 11.7 } 1,3%; media } SE) e em 9 individuos normais. A liberacao de GH induzida por GHRH tambem foi estudada. A media dos niveis basais de GH (ƒÊg/L) foi maior nos pacientes com DM1 (3.5 } 1.2) do que nos controles (0.6 } 0.3). Analisando AASC GH (ƒÊg/L.120min), nao foram observadas diferencas significantes entre os diabeticos (ghrelina: 3.148 } 427; GHRP-6: 1428 } 299; GHRH: 885 } 184) e os controles (ghrelina: 3228 } 1036 ; GHRP-6: 1271 } 217; GHRH: 643 } 178). Em ambos os grupos, a liberacao de GH induzida pela ghrelina foi maior do que apos GHRP-6 e GHRH. Houve uma tendencia (p = 0.055) a elevacao dos niveis de cortisol basal (ƒÊg/dL) nos pacientes com DM1 (11.7 } 1.5) comparado aos controles (8.2 } 0.8). Nao foram observadas diferencas significantes nos valores de AASC cortisol (ƒÊg/dL.90min) entre os grupos apos ghrelina (DM1: 303 } 106; controles: 467 } 86) e GHRP-6 (DM1: 135 } 112; controles: 187 } 73). A media de valores basais de ACTH (pg/mL) foi semelhante nos diabeticos (19.9 } 3.4) e nos controles (14.5 } 2.3). Nao foram observadas diferencas nos valores de AASC ACTH (pg/mL.90min) entre os grupos apos ghrelina (DM1: 1372 } 771; controles: 1394 } 327) e GHRP-6 (DM1: 257 } 291; controles: 423 } 211). Em resumo, os pacientes com DM1 tem resposta normal do GH a ghrelina, GHRP-6 e GHRH. A liberacao de ACTH e cortisol apos ghrelina e GHRP-6 tambem e semelhante aos controles. Nossos resultados sugerem que a hiperglicemia cronica do DM1 nao interfere com a liberacao de GH, ACTH e cortisol estimulada por estes peptideos. / In type 1 diabetes mellitus (T1DM), GH responses to provocative stimuli are normal or exaggerated while the hypothalamic-pituitary-adrenal axis has been less studied. Ghrelin is a GH-secretagogue which also increases ACTH and cortisol levels, similarly to GHRP-6. Ghrelin Ls effects in patients with T1DM have not been evaluated. We, therefore, studied GH, ACTH and cortisol responses to ghrelin and GHRP-6 in 9 patients with T1D1 (HbA1c: 11.7 }1.3%; mean }SE) and 9 control subjects. GHRH- induced GH release was also evaluated. Mean basal GH levels (Rg/L) were higher in T1DM (3.5 }1.2) than in controls (0.6 }0.3). Analyzing ƒ¢AUC GH values (Rg/L.120min), no significant differences were observed in T1DM (ghrelin: 3148 }427; GHRP-6: 1428 }299; GHRH: 885 }184) compared to controls (ghrelin: 3228 }1036; GHRP-6: 1271 }217; GHRH: 643 }178). In both groups, ghrelin-induced GH release was higher than after GHRP-6 and GHRH. There was a trend (p=0.055) to higher mean basal cortisol values (Rg/dL) in T1DM (11.7 }1.5) compared to controls (8.2 }0.8). No significant differences were seen in ƒ¢AUC cortisol values (Rg/dL.90min) in both groups after ghrelin (DM1:303 }106; controls: 467 }86) and GHRP-6 (DM1:135 }112; controls: 187 }73). Mean basal ACTH values (pg/mL) were similar in T1DM (19.9 }3.4) and controls (14.5 }2.3). No differences were seen in ƒ¢AUC ACTH levels (pg/mL.90min) in both groups after ghrelin (DM1:1372 }771; controls: 1394 }327) and GHRP-6 (DM1: 257 }291; controls: 423 }211). In summary, patients with T1DM have normal GH responsiveness to ghrelin, GHRP-6 and GHRH. ACTH and cortisol release after ghrelin and GHRP-6 is also similar to controls. Our results suggest that chronic hyperglycemia of T1DM does not interfere with GH, ACTH and cortisol releasing mechanisms stimulated by these peptides. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações
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Doença hepática gordurosa não alcoólica na deficiência congênita e isolada de GH / Liver status in congenital, untreated, isolated GH deficiency

Araujo, Rachel Diniz Correia de 22 November 2014 (has links)
Context: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is known to be associated with insulin resistance, atherosclerosis, and low serum IGF-I levels. We have described a large cohort of patients with isolated GH deficiency (IGHD) due to the c.57+1G&#8594;A mutation in the GHRH receptor gene. These subjects have increased insulin sensitivity (IS), delayed atherosclerosis, and normal longevity. We hypothesized that despite visceral obesity NAFLD would be absent or mild due to the increased IS. Objective: To assess the prevalence and severity of NAFLD in adult subjects with lifetime, congenital, untreated IGHD. Methods: We studied 22 IGHD adults and 25 controls (CO) matched for age and gender. NAFLD was assessed by a comprehensive liver function panel, and ultrasonographic pattern (HP) coded as 0=absent; 1=mild; 2=moderate; and 3=severe. Results: Compared to CO, IGHD individual had lower serum IGF-I (p<0.0001), higher total cholesterol (p=0.027), lower prothrombin time (p=0.017), similar activated partial thromboplastin time and fibrinogen values. ALT values were similar in the two groups, but AST was higher in IGHD (p=0.013). However, more IGHD subjects (7/22) than CO (3/23) had ALT above the upper limit of normal (p=0.044). The prevalence of NAFLD was higher in IGHD than CO (61% vs. 29%, p=0.032), and the HP score was higher in IGHD than CO (p=0.041), but severe NAFLD was not observed in any IGHD (or CO) individual. Conclusions: liver HP score is increased in lifetime untreated congenital IGHD, but the increase in transaminases is mild, suggesting lack of advanced forms of NAFLD. / Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é conhecida por ser associada à resistência insulínica, aterosclerose e baixos níveis de IGF-I. Descrevemos uma coorte com deficiência isolada de GH (DIGH) devido à mutação c.57+1G&#8594;A no gene do receptor do hormônio liberador do GHRH com obesidade visceral, sensibilidade à insulina aumentada, com aterosclerose tardia e longevidade normal. Método: Estudamos 22 adultos com DIGH e 25 controles (CO), pareados por idade e gênero. A DHGNA foi avaliada por um painel abrangente da função hepática e um padrão ultrassonográfico hiperecogênico (PH), codificado como 0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderada; e 3 = grave. Resultados: Em comparação com controle, indivíduos com DHGNA apresentaram concentrações menores de IGF - I (p < 0,0001), maior colesterol total (p = 0,027), reduzido tempo de protrombina (p = 0,017), e valores semelhantes de tempo de tromboplastina parcial ativado e do fibrinogênio. Os valores da ALT foram semelhantes em ambos os grupos, mas os da AST foram maiores nos indivíduos com DIGH (p = 0,013). No entanto, o numero de indivíduos com ALT acima do limite superior da normalidade foi maior no grupo DIGH (7 / 22) de que no CO (3/23), (p = 0,044). A frequência de DHGNA foi mais alta na DIGH que no CO (61 x 29 %, p = 0.032) e PH foi superior em DIGH do que nos CO (p = 0,041), mas não foi observada DHGNA grave em qualquer indivíduo com DIGH (ou CO). Conclusão: O escore do PH é maior nos indivíduos com DIGH não tratada. No entanto, o aumento da AST é moderado, sugerindo ausência de formas avançadas de DHGNA na DIGH.
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Estudo do gene do hormônio de crescimento hipofisário (GH1) em indivíduos com baixa estatura idiopática / Study of Growth Hormone 1 gene (GH1) in children with idiophatic short stature

Ândria Carla Vito Lido 05 August 2014 (has links)
O sistema hormônio de crescimento (GH) / fator de crescimento insulina- símile tipo 1 (IGF-1) é o principal determinante e regulador do crescimento linear pósnatal. O GH é codificado pelo gene Growth Hormone 1 (GH1). Mutações no GH1 com efeito dominante negativo e herança autossômica dominante são as principais causas monogênicas de deficiência isolada de hormônio de crescimento (DIGH), enquanto deleções ou mutações de ponto no GH1 causam formas raras autossômicas recessivas de DIGH. No grupo de pacientes com DIGH do ambulatório de Endocrinologia do Desenvolvimento do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, foram identificadas apenas deleções em homozigose no GH1 mesmo após estudo criterioso deste gene. Esta diferença em relação aos dados descritos na literatura poderia ser justificada pelo critério diagnóstico para a DIGH adotado pelo nosso grupo, sendo utilizado pico de GH em teste de estímulo inferior a 3,3 ug/L, em contraste com os valores de corte descritos na literatura que variam de 7 a 10 ug/L. Devido a esse fator, pacientes com mutações no GH1 com herança autossômica dominante poderiam estar sendo erroneamente diagnosticados como portadores de baixa estatura familiar ou idiopática (BEI) em nosso serviço. Adicionalmente, mutações que originam moléculas de GH biologicamente inativas também poderiam estar presentes nestes pacientes. Pelos fatores acima apresentados, expandimos o estudo do GH1 para um grupo de crianças classificadas como BEI. Foram selecionadas 98 de 487 crianças avaliadas em nosso serviço com baixa estatura utilizando os seguintes critérios: peso e comprimento normais para idade gestacional ao nascimento, escore-Z da altura < -2, escore-Z do IGF-1 < -1 e pico de resposta de GH >= 3,3 ug/L no teste de estímulo. DNA foi extraído de leucócitos periféricos desses pacientes para rastreamento de mutações no gene GH1. Realizamos estudo molecular por reação em cadeia da polimerase e sequenciamento automático de toda a região codificadora do GH1. Segregação familiar foi realizada para as variantes alélicas identificadas. Em nossa casuística, foram identificadas 10 variantes alélicas nos éxons 4 e 5 e no íntron 4 do GH1, sendo três variantes ainda não descritas na literatura (c.407G > A/p.Val122Ile, c.507C > T/p.Tyr169Tyr e c.456+19G > T). A análise in silico de todas as variantes identificadas indicou ausência de predição de efeito deletério sobre a proteína do GH. Estudo complementar realizado pelo nosso grupo identificou em crianças diagnosticadas com DIGH grave apenas uma paciente com mutação no GH1 responsável pela forma dominante desta doença. Em conclusão, mutações no GH1 causadoras da forma autossômica dominante de DIGH ou Tipo II não foram encontradas em nossa casuística, o que sugere que estas mutações sejam infrequentes em nossa população / The growth hormone (GH) / insulin-like growth factor-1 (IGF-1) axis is the most important hormonal regulator of post-natal linear growth. GH is encoded by the Growth Hormone 1 gene (GH1). Mutations in GH1 with dominant inheritance, which exerts a dominant negative effect on the bioactive GH isoforms, are the main causes of monogenic isolated deficiency of growth hormone (IGHD), while deletions or point mutations in GH1 are responsible for a rare autosomal recessive form of IGHD. However, only homozygous deletions were identified in patients with IGHD from Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, even after detailed investigation of GH1. This difference regarding to literature can be caused by different criteria used to diagnose IGHD in our group, which adopted the cutoff value of peak GH < 3.3ug/L in response to stimulation test, in contrast to literature that describes other groups that use the cutoff peak value of the 7 - 10ug/L. Consequently, patients with autosomal dominant inheritance mutations in GH1 could be being erroneously diagnosed, as having idiopathic short stature (ISS) in our group. Additionally, mutations that cause biologically inactive GH can also be responsible for short stature in these patients. Due to the factors described above, we decided to screen mutations in GH1 in a group of children classified as ISS. We selected 98 of 487 children followed in our department with short stature according to the following criteria: normal birth weight and length for gestational age, height SDS <= -2, IGF-1 SDS < -1 and peak GH in stimulation test >= 3.3 ug/L. Genomic DNA was extracted from peripheral blood leucocytes of the patients to screen for mutations in GH1. We performed molecular analysis by polymerase chain reaction and automated sequencing of the entire coding region of the GH1. Segregation analysis was performed in the presence of allelic variations. In our casuistic, we identified 10 allelic variants in exon 4, exon 5 and intron 4 of GH1, three of which have not been described (c.407G > A/p.Val122Ile, c.507C > T/p.Tyr169Tyr and c.456+19G >T). In silico analysis predicted that none of the mutant alleles would result in deleterious effect on the GH protein. An additional study in children diagnosed with severe IGHD, identified just one patient with the pathogenic GH1 mutation responsible for the dominant form of this disease. In summary, defects in GH1 responsible for the autosomal dominant form of IGHD or Type II were not found in our cohort of Brazilian patients, suggesting that these mutations are infrequent in our population
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Doença hepática gordurosa não alcoólica na deficiência congênita e isolada de GH / Liver status in congenital, untreated, isolated GH deficiency

Araujo, Rachel Diniz Correia de 22 November 2014 (has links)
Context: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is known to be associated with insulin resistance, atherosclerosis, and low serum IGF-I levels. We have described a large cohort of patients with isolated GH deficiency (IGHD) due to the c.57+1G→A mutation in the GHRH receptor gene. These subjects have increased insulin sensitivity (IS), delayed atherosclerosis, and normal longevity. We hypothesized that despite visceral obesity NAFLD would be absent or mild due to the increased IS. Objective: To assess the prevalence and severity of NAFLD in adult subjects with lifetime, congenital, untreated IGHD. Methods: We studied 22 IGHD adults and 25 controls (CO) matched for age and gender. NAFLD was assessed by a comprehensive liver function panel, and ultrasonographic pattern (HP) coded as 0=absent; 1=mild; 2=moderate; and 3=severe. Results: Compared to CO, IGHD individual had lower serum IGF-I (p<0.0001), higher total cholesterol (p=0.027), lower prothrombin time (p=0.017), similar activated partial thromboplastin time and fibrinogen values. ALT values were similar in the two groups, but AST was higher in IGHD (p=0.013). However, more IGHD subjects (7/22) than CO (3/23) had ALT above the upper limit of normal (p=0.044). The prevalence of NAFLD was higher in IGHD than CO (61% vs. 29%, p=0.032), and the HP score was higher in IGHD than CO (p=0.041), but severe NAFLD was not observed in any IGHD (or CO) individual. Conclusions: liver HP score is increased in lifetime untreated congenital IGHD, but the increase in transaminases is mild, suggesting lack of advanced forms of NAFLD. / Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é conhecida por ser associada à resistência insulínica, aterosclerose e baixos níveis de IGF-I. Descrevemos uma coorte com deficiência isolada de GH (DIGH) devido à mutação c.57+1G→A no gene do receptor do hormônio liberador do GHRH com obesidade visceral, sensibilidade à insulina aumentada, com aterosclerose tardia e longevidade normal. Método: Estudamos 22 adultos com DIGH e 25 controles (CO), pareados por idade e gênero. A DHGNA foi avaliada por um painel abrangente da função hepática e um padrão ultrassonográfico hiperecogênico (PH), codificado como 0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderada; e 3 = grave. Resultados: Em comparação com controle, indivíduos com DHGNA apresentaram concentrações menores de IGF - I (p < 0,0001), maior colesterol total (p = 0,027), reduzido tempo de protrombina (p = 0,017), e valores semelhantes de tempo de tromboplastina parcial ativado e do fibrinogênio. Os valores da ALT foram semelhantes em ambos os grupos, mas os da AST foram maiores nos indivíduos com DIGH (p = 0,013). No entanto, o numero de indivíduos com ALT acima do limite superior da normalidade foi maior no grupo DIGH (7 / 22) de que no CO (3/23), (p = 0,044). A frequência de DHGNA foi mais alta na DIGH que no CO (61 x 29 %, p = 0.032) e PH foi superior em DIGH do que nos CO (p = 0,041), mas não foi observada DHGNA grave em qualquer indivíduo com DIGH (ou CO). Conclusão: O escore do PH é maior nos indivíduos com DIGH não tratada. No entanto, o aumento da AST é moderado, sugerindo ausência de formas avançadas de DHGNA na DIGH.
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Perfil auditivo em indivíduos com deficiência isolada do hormônio do crescimento (DIGH) / Hearing profile in Isolated Growth Hormone Deficiency (IGHD) individuals

Barreto, Valéria Maria Prado 08 November 2013 (has links)
IGF-I, the circulating effector of growth hormone (GH) action, is essential for differentiation and survival of neurons and maturation of inner ear cells. Isolated GH deficiency (IGHD) represents an ideal model to study the impact of GH/IGF-I axis on hearing. In Itabaianinha County, Northeast Brazil, it had been described the most extend kindred with severe IGHD due to a GH-releasing hormone receptor gene homozygous mutation. (GHRHR). The aim of this transversal study was to evaluate hearing IGHD subjects. 26 IGHD dwarfs individuals (13 females) and 25 controls (15 females) matched by sex and age were studied. They were submitted to a questionnaire on hearing complaints and hearing health history and hearing tests like audiometry, logoaudiometry, acoustic immitance and stapedial reflex. To assess the outer hair cell function in the cochlea, transient evoked otoacoustic emissions (TEOAEs) were done. To assess the auditory nerve and auditory brainstem, auditory brainstem evoked responses (ABR) were obtained. Variables with normal and not normal distribution were compared in the two groups by t test and Mann-Whitney test, respectively. Misophonia and dizziness were more frequent in IGHD than controls (p=0.011). IGHD subjects presented higher thresholds in 250 Hz (p=0.005), 500 Hz (p=0.006), 3 kHz (p=0.008), 4 kHz (p=0.038), 6 kHz (p=0.008) and 8 KHz (p=0.048), and mild high-tones hearing loss (p=0.029).Stapedial reflex (p<0.001) and TEOAEs (p<0.001) were more frequent in controls. There were no statistic differences in ABRs latencies between groups. Hearing loss in IGHD occurred earlier than controls. Conclusions: subjects with untreated, congenital lifetime IGHD report more misophonia and dizziness, have predominance of mild high-tones sensorineural hearing loss, absence of stapedial reflex and of TEOAEs when compared to normal controls from the same area. Hearing loss in IGHD occurred earlier than controls. These data suggest an effect of the GH-IGF-I axis on hearing function and hearing aging. / O principal efetor circulante do hormônio do crescimento (GH), Insulin-like growth factor I (IGF-I), é essencial para a diferenciação, sobrevivência e maturação dos neurônios das células do orelha interna. A deficiência isolada do hormônio do crescimento (DIGH) representa um modelo ideal para estudar o impacto do eixo GH/IGF-I na audição. Na cidade de Itabaianinha-SE, foi descrito o maior agrupamento familiar com DIGH severa devido a uma mutação homozigótica no gene do receptor do hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRHR). O objetivo deste estudo transversal foi avaliar a audição em indivíduos com DIGH. 26 indivíduos com DIGH (13 mulheres) e 25 indivíduos controles (15 mulheres) pareados por sexo e idade, foram estudados. Eles foram submetidos a um questionário sobre queixas auditivas e história pregressa por entrevista e testes auditivos como audiometria tonal, logoaudiometria, imitanciometria e reflexo acústico estapediano. Para acessar a função das células ciliadas externas da cóclea, foram utilizadas as emissões otoacústicas evocadas transientes (EOAEvT). O potencial evocado auditivo de tronco encefálico (PEATE) foi utilizado para se avaliara atividade neural desde a cóclea até o tronco encefálico.. Para comparação entre os grupos foram utilizados os testes t para variáveis de distribuição normal e Mann-Whitney para variáveis de distribuição não normal O valor de p<0.05 foi considerado estatisticamente significante. As queixas de misofonia e tontura foram mais frequentes no grupo DIGH (p=0.011). 24 indivíduos DIGH realizaram a audiometria tonal com limiares mais altos nas frequências 250 Hz (p=0.005), 500 Hz (p=0.006), 3 kHz(p=0.008), 4 kHz (p=0.038), 6 kHz (p=0.008) e 8 kHz (p=0.048) e a maioria apresentou perda leve em agudos (p=0.024). A presença do reflexo acústico estapediano e das emissões otoacústicas transientes foi mais frequente no grupo controle (p<0.001). Não houve diferença estatística entre os grupos para as latências do PEATE e não houve alteração da morfologia das ondas em ambos os grupos. A perda auditiva ocorreu mais precoce no grupo DIGH. Conclusões: Os indivíduos com DIGH congênita, não tratada, relatam mais misofonia e tontura, têm predominância de perda auditiva neurossensorial leve em agudos, ausência de reflexo acústico estapediano e EOAEvT quando comparados com o grupo controle da mesma área. A perda auditiva neurossensorial ocorreu em idade mais precoce no grupo DIGH do que no controle. Esses dados sugerem os efeitos do eixo GH-IGF-I na função auditiva e no envelhecimento da audição.
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Aterosclerose coronária em indivíduos assintomáticos com deficiência do hormônio do crescimento / Prevalence of subclinical coronary atherosclerosis in asymptomatic individuals with growth hormone deficiency

Burgos, Ursula Maria Moreira Costa 20 February 2016 (has links)
GH and its principal mediator IGF-I have important effects on metabolic and cardiovascular (CV) status. While acquired GH deficiency (GHD) is often associated to increased CV risk, the consequences of congenital GHD are not known. We have described a large group of patients with isolated GHD (IGHD) due to a homozygous mutation (c.57+1G>A) in the GH releasing hormone receptor gene, and shown that adult GH-naïve individuals have no evidence of clinically evident premature atherosclerosis. To test weather subclinical atherosclerosis is anticipated in untreated IGHD, we ruled a cross-sectional study of 25 IGHD and27 adult controls matched for age and gender. A comprehensive clinical and biochemical panel and coronary artery calcium scores by multi-detector tomography were evaluated. Height, weight, IGF-I, homeostasis model assessment of insulin resistance, creatinine and creatinokinase were lower in IGHD group. Median and interquartile range of calcium scores distribution was similar in the two groups: IGHD 0 (0) and control 0 (4.9). The vast majority of the calcium scores [20 of 25 IGHD (80%) and 18 of 27 controls (66.6%)] were equal to zero (difference not significant). There was no difference in the calcium scores classification. None of IGHD subjects had minimal calcification, which were present in 4 controls. Three IGHD and four controls had mild calcification. There were two IGHD individuals with moderate calcification and one control with severe calcification. Our study provides evidence that subjects with congenital isolated lifetime and untreated severe IGHD do not have accelerated subclinical coronary atherosclerosis. / O GH e seu principal mediador IGF-I têm importantes efeitos no perfil metabólico e cardiovascular (CV). Enquanto a deficiência adquirida do hormônio do crescimento (DGH) está frequentemente associada ao aumento no risco CV, as consequências da deficiência congênita não são conhecidas. Descrevemos um grande grupo de pacientes com deficiência isolada de hormônio do crescimento (DIGH) secundária a mutação homozigótica (c.57+1G>A) no gene do receptor do hormônio liberador do GH, e mostramos que indivíduos adultos depletados de GH não têm evidência de aterosclerose prematura clinicamente manifesta. Para testar se a aterosclerose subclínica se antecipa na DIGH não tratada, realizamos um estudo transversal com 25 portadores de DIGH e 27 controles adultos pareados por sexo e idade. Características clínicas e bioquímicas e escore de cálcio (EC) coronário pela tomografia computadorizada por múltiplos detectores, foram avaliados. Altura, peso, IGF-I, modelo de homeostase de avaliação da resistência a insulina (HOMAIR), creatinina e creatinoquinase foram menores no grupo DIGH. Mediana e intervalo interquartis da distribuição do EC foram similares entre os dois grupos: DIGH 0(0) e controles 0 (4.9). A vasta maioria dos EC [20 de 25 DIGH (80%) e 18 de 27 controles (66.6%)] foi igual a zero (diferença não significativa). Não houve diferença na classificação de EC. Nenhum dos indivíduos portadores de DIGH apresentou calcificação mínima, a qual estava presente em 4 controles. Três portadores de DIGH e 4 controles tinham calcificação leve. Dois portadores de DIGH com moderada calcificação e 1 controle com calcificação severa. Nosso estudo fornece evidências de que indivíduos com DIGH congênita, isolada, vitalícia e não tratada não têm aterosclerose coronariana subclínica precoce.
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Avaliação do climatério nas mulheres com deficiência isolada do hormônio de crescimento em Itabaianinha-SE

Menezes, Menilson 28 July 2006 (has links)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The impact of isolated growth hormone deficiency (IGHD) in physiology and clinical presentation of climateric it s not known. Climateric state in normal persons, presents hormonal profile alteration, principally increase in FSH and estradiol decrease, characterizing a hypergonadotrophic and hypoestrogenic state, due to the ovarian follicular decrease. IGHD limits linear growth, but overcoat to accented diminution of insuline like growth factor (IGF1) and consequently promote alteration in muscle, bone, fat, glucosis metabolism and corporal mass index. Our objectives are evaluating intensity of climateric symptoms, hormonal alterations, and metabolic alterations and identify morbidity on this period. It was realized transversal cut study in two groups. Goup 1 with 7 persons with isolated growth hormone deficiency in Itabaianinha-SE city , homozygots to growth hormone receptor s mutation. Group 2, with 13 persons with normal growth hormone. All persons with age between 40 and 65 years old and FSH above 20mUI/ml. It was utilized clinical card, Kupperman s menopause index, blood dosage of FSH, LH, prolactin, estradiol, total cholesterol, LDL, HDL, triglycerides and glycemia. Oncotic colpocytology and image exams like pelvic ultra-sound, mammography and mammary ultra-sound. Statistical analyses were provided by hypotheses comparation utilizing SPSS software, version 12. To comparate variables media, T-Student, Mann-Witney and frequency test x2 was utilized, with p<0.05. Results presented antropometric data, like weight and high, IGHD (36.41kg ± 7.29 and 117cm ± 4.08) and control (62.26kg ± 11.42 and 154.12cm ± 6.38) with p<0.05. Kupperman s menopause index in IGHD and control groups had small intensity (13.20 ± 9.30 and 16.00 ± 10.50). In climateric symptoms proportion of insomnia in IGHD and control groups (57% and 46%) with p=0.053. Reproductive aspects in IGHD and control groups presented, in menarche age (17 and 13 years old, with p<0.05), first sexual relationship age (28 and 19 years old, with p=0.065), gestation number (2 and 5, with p<0.05). Hormonal profile characteristic for climateric, just prolactin in IGHD and control groups (3.90ng ± 1.90 and 6.60ng ± 3.26) p<0.05. On metabolic profile, glycemia in IGHD and control groups (105.90mg/dl ± 13.40 and 91.43mg/dl ± 13.18) with p<0.05, showing IGHD group biologically being the group probally disglycemic. Uterus volume in IGHD and control groups (42.30cm3 ± 9.78 and 88.68cm3 ± 63.13) were normal, but IGHD group presented this volume in minumum limit of normality. In IGHD and control groups, endometrial volume (0.64cm ± 0.14 and 0.67cm ± 0.30) and ovary volume (3.13cm3 ± 1.52 and 4.00cm3 ± 2.85) had not significance. Mammography in IGHD group 85,2% BI-RADS 1 normal breast and 61.5% in control group. Oncotic colpocytology in IGHD group presented inflammatory process 42.9% and in control group 61.5%. Conclusion: Climateric in IGHD patients had not presented differences in clinical aspects and hormonal profile. However, morbidity in IGHD group was benign with breast cysts, vaginal inflammation, tendency to a small hypertension and disglycemia. / O impacto da deficiência isolada do hormônio de crescimento na fisiologia e na apresentação clínica do climatério não é conhecido. O climatério em indivíduos normais apresenta alteração do perfil hormonal, principalmente elevação do FSH e diminuição do estradiol, caracterizando um estado hipergonadotrófico e hipoestrogênico, decorrência da diminuição folicular ovariana. A deficiência isolada do hormônio de crescimento tem como pressuposto a limitação do crescimento linear, mas, sobretudo leva diminuição acentuada do fator de crescimento semelhantes à insulina (IGFI) e como conseqüência promove alteração no metabolismo muscular, ósseo, da gordura, do hidrato de carbono e do índice de massa corpórea. O nosso objetivo é avaliar a intensidade da sintomatologia do climatério, as alterações hormonais, metabólicas e identificar morbidade própria deste período. Foi realizado um estudo de corte transversal em dois grupos. O grupo 1 com 7 indivíduos com deficiência isolada do hormônio de crescimento da cidade de Itabaianinha-SE, homozigotos para mutação do receptor do hormônio de crescimento (GHRH-R) e o grupo 2 com 13 indivíduos com GH normal. Todos com idade dos 40 aos 65 anos e FSH acima de 20mUI/ml. Foram utilizados ficha clínica, índice de menopausa de Kupperman, dosagem sérica de FSH, LH, Prolactina, estradiol, colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos e glicemia. Colpocitologia oncótica e exames de imagem como ultra-sonografia pélvica, mamografia e ultra-som mamário. Análise estatística através de teste de comparação de hipóteses utilizando programa estatístico SPSS versão 12. Para comparação das medias das variáveis, T-Student, Mann-Whitney e teste de freqüência x2. O valor do p<0,05 foi estatisticamente significante. Os resultados apresentaram os dados antropométricos, como peso e altura, DIGH (36,41 kg ±7,29 e 117 cm ± 4,08) e controle (62,26kg ± 11,42 e 154,12 cm ± 6,38) com p<0,05 e a pressão sistólica foi discretamente elevada no DIGH e controle (131,43 ± 19,52 e 129,23 ± 12,56) embora não significante. Índice de Kupperman no grupo DIGH e controle (13,20 ± 9,30 e 16,00 ± 10,50) intensidade leve. Nos sintomas climatéricos a proporção insônia nos grupos DIGH e controle (57% e 46%) com p = 0,053. Os aspectos reprodutivos no grupo DIGH e controle apresentaram a idade da menarca (17 anos e 13 anos com p < 0,05), a idade da primeira relação sexual (28 anos e 19 anos com p = 0,065), número de gestação (2 e 5 gestações com p<0,05), número de parto (2 e 5 partos com p<0,05). O perfil hormonal típico do climatério, apenas a prolactina nos grupos DIGH e controle (3,90 ng ± 1,90 e 6,60 ng ± 3,26) p<0,05 foi significante. No perfil metabólico a glicemia nos grupos DIGH e controle (105,90mg/dl ± 13,40 e 91,43mg/dl ± 13,18) com p<0,05, sendo o grupo DIGH parcialmente disglicêmico. O volume do útero no grupo DIGH e controle (42,30 cm³± 9,78 e 88,68 cm³± 63,13) embora volume normais, o grupo DIGH apresentou volume no limite inferior de normalidade com p<0.05. No grupo DIGH e controle o volume endometrial (0,64 cm ± 014 e 0,67cm ± 0,30) e o volume dos ovários (3,13 cm³± 1,52 e 4,00 cm³± 2,85) não foram significativos. A mamografia no grupo DIGH 85,2% BI-RADS 1 mamas normais e no grupo controle foi de 69,24%. A colpocitologia oncótica no grupo DIGH apresentou processo inflamatório 42,9% e no grupo controle 61,5%. Conclusão: o climatério de portadoras de DIGH não apresentou diferenças nos aspectos clínicos e no perfil hormonal. Entretanto, a morbidade no grupo DIGH foi de caráter benigno como cisto mamário, vaginite, tendência à hipertensão leve e disglicemia.
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Regulação gênica do crescimento muscular: efeitos da superexpressão do receptor do hormônio do crescimento (GHR) em um modelo de peixe transgênico

Figueiredo, Márcio de Azevedo January 2011 (has links)
Tese(doutorado)-Universidade Federal do Rio Grande, Programa de Pós-Graduação em Aqüicultura, Instituto de Oceanografia, 2011. / Submitted by Cristiane Silva (cristiane_gomides@hotmail.com) on 2012-06-23T16:27:42Z No. of bitstreams: 1 tese corrigida marcio figueiredo.pdf: 4782449 bytes, checksum: df5bb424fe5c9736a80fdc4a63db03a1 (MD5) / Approved for entry into archive by Bruna Vieira(bruninha_vieira@ibest.com.br) on 2012-07-27T20:22:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tese corrigida marcio figueiredo.pdf: 4782449 bytes, checksum: df5bb424fe5c9736a80fdc4a63db03a1 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-07-27T20:22:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese corrigida marcio figueiredo.pdf: 4782449 bytes, checksum: df5bb424fe5c9736a80fdc4a63db03a1 (MD5) Previous issue date: 2011 / A aquicultura tem crescido significativamente nas últimas décadas devido ao aumento da demanda de pescado no mundo e à estagnação do setor pesqueiro. Porém, este crescimento depende do desenvolvimento de novos pacotes tecnológicos que visem o aumento da produtividade. Uma alternativa é a manipulação genética (transgenia), sendo que o hormônio do crescimento (GH) tem sido o principal alvo das pesquisas com peixes transgênicos. Entretanto, está comprovado que o excesso de GH acarreta uma série de efeitos adversos devido a sua ação pleiotrópica. A ativação do eixo somatotrófico de forma tecido-específica e independente do excesso de hormônio circulante pode contornar estes problemas. Neste contexto, o objetivo desta tese foi superexpressar o gene do receptor do GH (GHR) no tecido muscular esquelético do zebrafish (Danio rerio) e estudar os efeitos desta manipulação sobre os mecanismos envolvidos na regulação gênica do crescimento muscular. A linhagem transgênica estável obtida expressa o GHR especificamente no tecido muscular 100 vezes mais do que os não transgênicos. Estes transgênicos não apresentaram aumento significativo no crescimento, provavelmente devido à queda na expressão do fator de crescimento tipo insulina I (IGF-I). Esta queda foi, provavelmente, relacionada à ação dos principais moduladores da sinalização do GH (SOCS1 e 3), os quais apresentaram-se aumentados nos transgênicos. Ainda, foi observada uma queda na expressão das principais proteínas musculares estruturais (Acta1, myhc4 e mylz2), o que explica a ausência de hipertrofia nos transgênicos. Por outro lado, o aumento na expressão dos principais fatores reguladores miogênicos (myod, myf5 e myog) explica a hiperplasia observada nas análises histológicas. Para verificar como a superexpressão do GHR ativou a transcrição dos fatores reguladores miogênicos (MRFs) e, por consequência a hiperplasia, foram estudados os possíveis mecanismos envolvidos neste processo. Dentre estes, tanto a via proliferativa (MEK/ERK) quanto à via relacionada com a síntese protéica (PI3K/Akt), não tiveram alteração na expressão de seus genes. Entretanto, foi observado aumento na expressão das proteínas de transporte para o núcleo (importinas 1, 3 e 1), podendo-se concluir que a ativação dos MRFs está relacionada ao transporte do GHR para o núcleo das células musculares. Desta forma, pode se concluir que hiperplasia e hipertrofia seguem duas vias de sinalização intracelular distintas, ambas desencadeadas pelo GH, mas reguladas por mecanismos diferentes. / Aquiculture practice has been significantly increasing during the last decades due to the fish rising demand and to fishery activity stagnation. However, such increase depends on new technological packages development aiming to productivity rises. Genetic manipulation is an alternative, once growth hormone (GH) has been the main target on transgenic fish researches. Nevertheless, it has been proved that GH excess leads to many adverse effects due to its pleiotropic action. The somatotropic axis activation in a tissue-specific manner and independent on the circulating hormone excess may bypass these problems. Following these ideas, the present thesis objective was overexpressing GH receptor’s gene (GHR), in zebrafish (Danio rerio) skeletal muscular tissue, and studying such manipulation effects over the mechanisms involved in muscular growth gene regulation. The stable transgenic lineage obtained expresses GHR, specifically in muscular tissue, 100 times more than non-transgenic. These transgenic did not present significant growth, possibly due to a gene expression fall in insulin-like growth factor I (IGF-I). The mentioned fall is, probably, related to GH main signaling modulators (SOCS1 and 3) action, which were increased in transgenic. Also, a gene expression fall from the main structural muscle proteins (Acta1, myhc4 and mylz2) was observed, explaining the transgenic hypertrophy absence. However, the main myogenic regulatory factors (myod, myf5 and myog) expression rising explains the observed hyperplasia in histological analysis. Intending to verify how GHR overexpression has activated the myogenic regulatory factors (MRFs) transcription and, consequently, the hyperplasia, the mechanisms possibly involved in this process were studied. Among these, even the proliferative pathway (MEK/ERK) or the pathway related to protein synthesis (PI3K/Akt), did not presented gene expression altering. However, a gene expression rise in transporting proteins into nucleus (importins 1, 3 and 1) was observed, which may be understood as a correlation between MRFs activation and GHR transport into muscular cell’s nucleus. Therefore, it may be understood that hyperplasia and hypertrophy follow two distinct intracellular signaling pathways, both triggered by GH, but regulated by different mechanisms. These data may be important for aquiculture new transgenic lineages development.

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