As cumarinas são compostos com potente atividade biológica. Foi explorada sua funcionalização, iniciando pela sua bromação, gerando o composto 3-bromocumarina, utilizado como material de partida para as reações de acoplamento do tipo Suzuki-Miyaura, que são uma das reações mais empregadas para a formação de ligação carbono-carbono, a qual utiliza paládio como catalisador e ácidos e ésteres borônicos como nucleófilo. Esses ácidos e ésteres borônicos possuem desvantagens, por isso foram substituídos pelos sais de organotrifluoroboratos de potássio, que são mais nucleofílicos, estáveis à umidade e à luz e não são higroscópicos. Assim, foi associada a catacterística reativa da cumarina para gerar derivados cumarínicos. Foram utilizados sais de ariltrifluoroboratos de potássio na primeira etapa e alquiniltrifluoroboratos de potássio na segunda etapa. Após o término destas duas etapas, foi utilizado o acoplamento de Sonogashira para a geração de um segundo material de partida, o 3-etiniltrimetilsililcumarínico, para poder sintetizar os 1,2,3-triazolilcumarínicos através da 1,3-dipolar cicloadição de Huisgen. Os 1,2,3-triazóis também possuem vasta atividade biológica, sendo de grande interesse sua preparação. / The coumarins are compounds with great biologic activity, for this reason in this dissertation we explored the functionalization beginning with bromination, generating the compound 3-bromocoumarin, used as starting material for the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions.The Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions is one of the most employed protocol for carbon-carbon bond formation that use palladium as catalyst, boronic acid and ester as nucleophiles. But this boronic acid and ester have drawback and were substituted for potassium organotrifluoroborate salts that are more nucleophilic, moisture and light stable and are not hygroscopic. In this context, we associated the coumarin reactivity characteristic with the methodology mentioned above for create coumarin derivatives. We used potassium aryltrifluoroborate salts in the first step and potassium alkynyltrifluoroborate salts for the second step. After finished both steps mentioned before, we used the Sonogashira coupling to create the second starting material, the 3-((trimethylsilyl)ethynyl)-2H-chromen-2-one, so we could synthesize the 1,2,3-triazolyl coumarins through Huisgen 1,3-dipolar cycloaddtion. The 1,2,3-triazole also have a huge biologic activity, that represent a large interest for your preparation.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The acetylcholinesterase enzyme is responsible for the acetylcholine hydrolisis in the synaptic cleft during the transmission of nervous impulse. The investigation of new inhibitors of this important enzyme is very relevant on tentative to minimize the effects due damages on cholinergic transmission, mainly in pathologies as Alzheimer s disease. Therefore, this work has investigated the inhibitory potencial of different classes of heterocyclic compounds (pyrazole, isoxazole and isoxazolinone), in vitro, on the acetylcholinesterase activity on different cerebral structures of rats (cortex, striatum and hippocampus). Among all tested compounds, only the 2c compound did not show any inhibition; all the remaining compounds showed significative inhibition (p<0,05), and the compounds 2a and 3c, that shown the best inhibitory efficacy (51 and 59 %, respectively), were the compounds selected to the kinetic enzimatic assays. From these results it was possible to characterize the kinetic parameters (Km and VMAX) and the inhibition type showed by every compound through the Lineweaver-Burk and Cornish-Bowden plots. The mentioned parameters to the compound 2a were Km = 0.2 mM and VMAX = 7.94 μmoles ASCh/h/mg of protein. The compound exihibited a competitive inhibition type with Ki = 1.46 mM. To the compound 3c, the values of Km and VMAX were 0.05 and 1.42 μmoles ASCh/h/mg of protein, respectively. This compound performed a noncompetitive inhibition type with Ki = 2.2 mM. All the compounds were previously diluted in methanol PA in concentrations of 0.031 mM, 0.0625 mM, 0.125 mM, 0.250 mM and 0.500 mM. The inhibitors selected to the kinetic assays were also diluted in methanol PA in the concentrations of 0.125, 0.250, 0.500 and 1.0 mM. / A enzima acetilcolinesterase é responsável pela hidrólise de acetilcolina na fenda sináptica durante a transmissão do impulso nervoso. A investigação de novos inibidores dessa importante enzima é de grande relevância na tentativa de minimizar os efeitos causados por danos na transmissão colinérgica, principalmente em patologias como a doença de Alzheimer. Frente a isto, este trabalho investigou o potencial inibitório de diferentes classes de compostos heterocíclicos (pirazóis, isoxazóis e isoxazolinonas), in vitro, sobre a atividade da enzima acetilcolinesterase de diferentes estruturas cerebrais de ratos (córtex, estriado e hipocampo). Dos onze compostos testados, apenas o denominado aqui como 2c, foi o único a não apresentar inibição significativa da enzima em nenhuma estrutura testada; todos os dez compostos restantes apresentaram inibição significativa (p< 0,05), sendo que os compostos 2a e 3c, por possuírem maior eficácia inibitória (53 e 59%, respectivamente) foram os compostos selecionados para os ensaios de cinética enzimática. A partir destes ensaios foi possível a caracterização dos parâmetros cinéticos (Km e VMÁX) e do tipo de inibição apresentada por cada composto através da plotagem dos dados em gráficos de Lineweaver-Burk e Cornish-Bowden, sendo que os parâmetros citados encontrados para o composto 2a foram: Km = 0,2 mM e VMÁX = 7,94 μmoles ASCh/h/mg de proteína. O composto apresentou inibição competitiva com um Ki = 1,46 mM. Já o composto 3c apresentou valores de Km e VMÁX iguais a 0,05 mM e 1,42 μmoles ASCh/h/mg de proteína, respectivamente. A inibição exercida por este composto foi do tipo não-competitiva com Ki = 2,2 mM. Todos os compostos foram diluídos em metanol PA, nas concentrações de 0,031; 0,062; 0,125; 0,250 e 0,500 mM. Os compostos selecionados para os ensaios de cinética enzimática foram diluídos também em metanol PA, nas concentrações de 0,125; 0,250; 0,500 e 1,0 mM.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The 1,1,1-trichloro-4-methoxy-3-penten-2-ona (CCl3COCH=CHOMe) reaction with hydrazines series (RNHNH2, where R = H, Me, tert-Bu, Ph, Ph(F)5, Ph-4-NO2, CO2Me e CONH2) yield to the pyrazoles N-substituted and derivatives formation by [3 + 2] ciclocondensations reactions. These compounds formation is regioespecific, it means, termodinamically controled (exception R = Me, tert-Bu). Concerning the presented conditions, we have found some cases where it was possible to isolate the 4,5-diidropirazois derivates (R = H, Ph, Ph(F)5, Ph-4-NO2, CO2Me e CONH2). In relation to some reaction conditions, it was also possible to obtain the pyrazoles in a one-pot conduction (R = H, Ph, e Ph-4-NO2) or through the intermediary 4,5-diidropyrazoles (R = C6F5 e CO2Me) dehydration. In one of the cases (R = CONH2), it was not possible to obtain the aromatization with the CONH2 permanency for the respective pyrazole formation through the dehydration with 96% sulfuric acid, due to the loss of carboxiamide group by hydrolyze during the reaction curse. This study has also presented the possibility of regioespecific obtaining in 5-carboxietilpyrazoles one-pot through the 1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-penten-2-ona and hydrazine ciclocondensation followed by the trichloromethyl group (R = tert-Bu, Ph-4-NO2) hydrolyze. After that, it was tested some synthetic conditions for obtaining these 5-carboxietilpyrazoles in a regioespecific form, through the triclorometil group hydrolyze, which is directly linked to the (R = H, Ph, Me) pyrazoles by the simple ethanol addition. The experimental dadas, associated to the AM1 Molecular Orbital (MO) theorical calculation, shows that there is a relation between the substituent chemical effect and the formation regioespecific of these cycles, as well as the 4,5-dihydropyrazoles dehydration and in the trichlorometyl transformation attached in pyrazoles. / As reações de 1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-penten-2-ona (CCl3COCH=CHOMe) com uma série de hidrazinas monosubstituídas (RNHNH2, onde R = H, Me, tert-Bu, Ph, Ph(F)5, Ph-4-NO2, CO2Me e CONH2) leva a formação de pirazóis N-substituidos e derivados a partir de reações de ciclocondensações do tipo [3 + 2]. A formação desses compostos é regioespecifica, controlada termodinamicamente (exceção R = Me, tert-Bu). Sob as condições apresentadas, encontramos alguns casos onde foi possível isolar os 4,5-diidropirazois derivados (R = H, Ph, Ph(F)5, Ph-4-NO2, CO2Me e CONH2). Também, sob algumas condições reacionais foi possível a obtenção dos pirazóis em procedimentos de um único passo (R = H, Ph, e Ph-4-NO2) ou a partir da desidratação dos intermediários 4,5-diidropirazóis (R = C6F5 e CO2Me). Em um dos casos (R = CONH2) não foi possível à aromatização com a manutenção do CONH2, para a formação do respectivo pirazol, através da desidratação com ácido sulfúrico 96 %, devido à perda do grupamento carboxiamida por hidrolise durante o curso da reação. Esse estudo também apresentou a possibilidade de obtenção regioespecifica em um único passo de 5-carboxietilpirazois a partir da ciclodensação de 1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-penten-2-ona e hidrazina seguida da hidrólise do grupamento triclorometila (R = tert-Bu, Ph-4-NO2). Posteriormente, algumas condições sintéticas foram testadas para a obtenção destes 5-carboxietilpirazois de forma regioespecifica, a partir da hidrólise do grupamento triclorometil diretamente ligado aos pirazóis (R = H, Ph, Me) pela simples adição de etanol. Os dados experimentais, associados aos cálculos teóricos de Orbitais Moleculares (OM) do tipo AM1, demonstraram que existe uma relação entre o efeito químico dos substituintes e a regioespecificidade de formação desses anéis, bem como na desidratação dos 4,5-diidropirazóis e na transformação do grupamento triclorometil presente no pirazóis.

El presente trabajo de Tesis tuvo como objetivo de estudio realizar una caracterización fisicoquímica del complejo de fenbendazol y β-ciclodextrina y poder examinar si sería factible realizar una formulación farmacéutica conteniendo un complejo fenbendazol- β-ciclodextrina hidrosoluble. Para tal fin se prepararon los complejos en medio acuoso por el método de coprecipitación obteniéndose un aumento de la solubilidad del fármaco desde 0,28 hasta 2,5 µg/mL, para después caracterizarlos por técnicas de espectrofotometría UV/Vis, IR, DSC-TGA y con cálculos computacionales. Los resultados del presente estudio indicaron que el fenbendazol aumentaba su solubilidad conforme aumentaba la cantidad adicionada de β-ciclodextrina, esto se evidencio en el diagrama de solubilidad de fase del tipo B, el cual refleja que llegaba hasta un punto de saturación. La constante de asociación calculada por el método de Benesi-Hildebrand es de 10,9 M-1 y 1,78 x105 M-1 para una estequiometría 1:1 y 1:2, respectivamente, no mostrando una selectividad por alguna estequiometria propuesta. La caracterización por medio de IR, DSC-TGA evidencia la complejación del sistema al observar la desaparición de las señales de la molécula de fenbendazol. Con la intención de dilucidar la naturaleza de la inclusión se realizaron cálculos de mecánica cuántica y mecánica molecular, permitiendo entender el mecanismo de inclusión por el cual el grupo tiobencil del fenbendazol era favorecido energéticamente para interaccionar con la primera ciclodextrina, estos cálculos fueron obtenidos con los funcionales DFT-D3 y M05-2X, a su vez se demostró que la relación estequiométrica 1:2 (fenbendazol:β-ciclodextrina) era favorecida por cálculos de mecánica cuántica y por el método MM-PBSA de mecánica molecular. / Tesis

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2213786 bytes, checksum: 0cc6e2b3683929f526b695daf59e4b4a (MD5) Previous issue date: 2006-10-23 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In the present work the molecular properties of heterocyclic hydrogen complexes: oxirane (C2H4O), methyloxirane (H3C-C2H3O) and hydroxi-oxirane (HO-C2H3O), as well as the respective ring open reaction by fluoridric acid has been investigated by using quantum chemistry methods. In this way, molecular properties of hydrogen complexes, such as oxirane---HF (C2H4O---HF), methyloxirane---HF (H3C-C2H3O---HF) e hydroxi-oxirana---HF (HO-C2H3O---HF), has been investigated as well. The quantum chemistry methods used were: ab initio (HF) and DFT (B3LYP and PBE1PBE) with the base set 6-311++G(d,p). The optimized structures for the hydrogen complexes and the reaction products were used in order to obtain the structure of the transition state and reaction path. The results yield that the mechanism for ring open involving the reagent HO-C2H3O-HF was kinetically and thermodynamically more favorable. The nucleofilic attack to the more substituted carbon is the preferential one. The reactivity order of the ring opened mechanism was: HO-C2H3O-HF > H3C-C2H3O-HF > C2H4O-HF. / Este trabalho trata da investigação teórica de propriedades moleculares dos seguintes compostos heterocíclicos: oxirana (C2H4O), metil-oxirana (H3C-C2H3O) e hidroxi-oxirana (HO-C2H3O), e dos respectivos mecanismos de reações referente à abertura destes anéis, frente à adição do ácido fluorídrico (HF). Neste contexto, foram determinadas as propriedades moleculares dos complexos de hidrogênio, oxirana---HF (C2H4O---HF), metiloxirana--- HF (H3C-C2H3O---HF) e hidroxi-oxirana---HF (HO-C2H3O---HF), formados em uma das etapas do mecanismo. Os métodos de estrutura eletrônica empregados foram ab initio (HF) e DFT (B3LYP e PBE1PBE) com o conjunto de base 6-311++G(d,p). A partir das estruturas otimizadas para os complexos de hidrogênio e produtos das reações foram determinadas às estruturas dos estados de transição e os caminhos de reação para as reações propostas. Os resultados mostram que a reação de abertura do anel da oxirana substituída com hidroxila, HO-C2H3O-HF, é favorecida cinética e termodinamicamente. O ataque nucleofílico ao carbono mais substituído é o preferencial. A reatividade referente à abertura do anel dos complexos heterocíclicos obedece a seguinte ordem: HO-C2H3O-HF > H3C-C2H3O-HF > C2H4O-HF.

Submitted by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-25T18:13:46Z No. of bitstreams: 2 Tese - Francine Pazini - 2012.pdf: 20275833 bytes, checksum: 0e4126574caefa2cc2e136569a5f75bb (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-26T12:43:19Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Francine Pazini - 2012.pdf: 20275833 bytes, checksum: 0e4126574caefa2cc2e136569a5f75bb (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-26T12:43:19Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Francine Pazini - 2012.pdf: 20275833 bytes, checksum: 0e4126574caefa2cc2e136569a5f75bb (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2012-08-24 / Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide, so the search for cardiotonic drugs more effective, safer and with lower side effects compared to currently available therapy, is of fundamental importance. Thus, we used in our design the phosphodiesterase 3 inhibitors, milrinone (13) and cilostazol (4), which show positive inotropic activity, relaxation effect and vasodilators. The new heterocyclic compounds (20a-20o) were originally designed by applying molecular hybridization strategy from these lead-compounds. The synthetic route to obtain the compounds 20a-20o resulted in overall yields ranging from 16.2 and 73.4%. During the synthesis, we used the Duff reaction conditions to formylation of N-phenylpyrazoles (1-phenyl-1H-pyrazole) (9a-o), which was an alternative synthetic methodology to classic Vilsmeier-Haack conditions. All the synthesized compounds were characterized by infrared and NMR spectroscopy combining the 1H, 13C, HSQC and HMBC correlation spectra. The compounds 20c, 20d, 20e, 20f and 20g, were evaluated for their relaxation profile of vascular smooth muscle. From this preliminary test, the 20d compound was selected to be further evaluated in pharmacological models, as provided better relaxation among this series of compounds in order to investigate the action mechanism. In these assays, 20d compound showed a relaxing activity in isolated arteries, potentiate by the presence of endothelium, with the participation of routes GCs/GMPc and AC/AMPc and where the flows of K+ and Ca2+through the membrane and the uptake of Ca2+ by the sarcoplasmic reticulum are important. Given the promising pharmacological profile of 20d compound, it was subjected to safety testing in preclinical in vitro model of the neutral red incorporation by cultures of 3T3 cells and acute oral toxicity tests. According to the International Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) 423, the 20d compound was classified in 4 class, which shows that the compound was tolerated at a dose of 2000mg/kg orally. At the end of this work, we conclude that the design strategy employed has been validated, as the 20d compound showed a similar pharmacological profile to lead-compounds milrinone (13) and cilostazol (4). The pharmacological evaluation of all synthesized compounds in this work, will serve as a guide to establish the structure activity relationship of the series, and in turn, lead future changes on the chemical structures of the compounds for the activity cardiotonic optimization. / As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo, logo a busca de candidatos a protótipos de fármacos cardiotônicos que sejam mais efetivos, seguros e que apresentem menos efeitos colaterais quando comparados aos já disponíveis na terapêutica, é de fundamental importância. Neste contexto, foram empregados em nosso planejamento os protótipos inibidores de fosfodiesterase 3, milrinona (13) e cilostazol (4), que mostram atividade inotrópica e efeito vasodilatador. Os novos compostos heterociclos 5-(1-fenil-1H-pirazola-4-il)-2H-tetrazolas (20a-20o) foram originalmente desenhados através da estratégia de hibridação molecular a partir destes protótipos. A rota sintética eleita, composta por quatro etapas, para a obtenção dos compostos 5-(1- fenil-1H-pirazola-4-il)-2H-tetrazolas (20a-20o) resultou em rendimentos globais que variaram entre 16 e 73%. Inicialmente ocorreu uma reação de condensação entre as fenilhidrazinas 14a- 14o e 1,1,3,3 tetrametoxipropano, catalisada por ácido clorídrico, com formação dos intermediários 1-fenil-1H-pirazolas (16a-16o). Na sequência, os compostos 16a-16o foram submetidos a uma reação de formilação quimio e regioespecífica na posição 4 do anel pirazola. Os intermediários 1-fenil-1H-pirazola-4-carbaldeído (18a-18o) foram então submetidos a uma reação de condensação com cloridrato de hidroxilamina que desidratou in sito na presença de iodeto de potássio aos intermediários 1-fenil-1H-pirazola-4-carbonitrilas (19a-19o). Ao final, os compostos 19a-19o, através de um processo de cicloadição 1,3 bipolar, reagiram com azida de sódio formando os compostos desejados 20a-20o. A utilização das condições da reação Duff para a formilação de N-fenilpirazóis (1-fenil- 1H-pirazol) (9a-o), se mostrou uma metodologia sintética alternativa às condições clássicas de Vilsmeier-Haack. Todos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas químicas elucidadas através das espectroscopias na região do infravermelho e ressonância magnética nuclear de 1H, 13C, HSQC e HMBC. Os compostos 5-[1-(4-fluorfenil)-1H-pirazola-4-il]-2H-tetrazola (20c), 5-[1-(3- fluorfenil)-1H-pirazola-4-il]-2H-tetrazola (20d), 5-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazola-4-il]-2Htetrazola (20e), 5-[1-(3-nitrofenil)-1H-pirazola-4-il]-2H-tetrazola (20f) e 5-[1-(3-clorofenil)-1H-pirazola-4-il]-2H-tetrazola (20g), foram avaliados quanto ao seu perfil de relaxamento do músculo liso vascular. A partir deste ensaio preliminar, o composto 5-[1-(3-fluorfenil)-1Hpirazola- 4-il]-2H-tetrazola (20d) foi selecionado para ser avaliado em modelos farmacológicos complementares, uma vez que apresentou melhor perfil de relaxamento dentre esta série de compostos, a fim de investigar seu mecanismo de ação. Nestes ensaios, o composto 20d mostrou uma ação relaxante em artérias isoladas, potencializada pelo endotélio, com participação das vias GCs/GMPc e AC/AMPc e onde os fluxos de K+ e Ca2+ através da membrana e a captação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático são importantes. Face ao perfil farmacológico promissor do composto 5-[1-(3-fluorfenil)-1H-pirazola-4- il]-2H-tetrazola (20d), o mesmo foi submetido aos ensaios de segurança pré-clínica no modelo in vitro de incorporação do vermelho neutro com culturas de células 3T3 e a toxicidade oral aguda em modelo in vivo. Segundo o protocolo internacional Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) 423 o composto 20d foi classificado na classe 4, que mostra que o composto foi bem tolerado na dose de 2000 mg/kg por via oral. Ao término deste trabalho, podemos concluir que a estratégia de planejamento empregada no mesmo foi validada, uma vez que o composto 5-[1-(3-fluorfenil)-1H-pirazola- 4-il]-2H-tetrazola (20d) apresentou um perfil farmacológico vasodilatador com prováveis ações cardioativas. A avaliação farmacológica completa, incluindo experimentos com a enzima fosfodiesterase 3, de todos os compostos sintetizados neste trabalho servirá de guia para se estabelecer a relação estrutura atividade da série, e por sua vez, conduzir as futuras modificações sobre as estruturas químicas dos compostos visando à otimização da atividade cardiotônica.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-09T11:14:45Z No. of bitstreams: 1 joanadarcsouzachaves.pdf: 22609666 bytes, checksum: 51b261770678783ac0b930fe0b204ace (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T14:05:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 joanadarcsouzachaves.pdf: 22609666 bytes, checksum: 51b261770678783ac0b930fe0b204ace (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T14:05:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 joanadarcsouzachaves.pdf: 22609666 bytes, checksum: 51b261770678783ac0b930fe0b204ace (MD5) Previous issue date: 2014-03-27 / As propriedades medicinais do ouro têm sido exploradas ao longo da história da civilização. Na China, em 2500 a.C o ouro era usado para tratar varíola, úlceras da pele, sarampo e lepra. Em 1890 o sal Na[AuCl4] foi usado no tratamento da tuberculose e sífilis. Compostos de ouro contendo carboidratos têm sido usados na medicina, para tratar artrite reumatóide por mais de 50 anos, porém outras propriedades biológicas destes compostos vêm sendo descritas na literatura, como as propriedades antitumorais, antibacterianas, antifúngicas e antiviral. A síntese de compostos derivados de carboidratos tem cada vez mais importância na química medicinal, destacando-se a grande variedade de atividade biológica e a baixa toxicidade apresentada por estes compostos. As 1,3-tiazolidinas e os 1,3,4-oxadiazóis constituem uma interessante classe de compostos heterocíclicos por estarem presentes em substâncias com diferentes atividades biológicas, destacando-se a antibacteriana, antifúngica, anti-inflamatória, analgésica, anticonvulsivante e anticancerígena. O primeiro capítulo deste trabalho traz uma introdução geral sobre o ouro, o câncer e a tuberculose. O segundo capítulo descreve a síntese de novos compostos de ouro(I) e ouro(III) com ligantes derivados de carboidrato, candidatos a agentes antitumorais e antibacterianos. Os resultados da atividade antitumoral e antituberculose apresentados pelos complexos de ouro preparados são promissores. O terceiro e último capítulo descreve a síntese e atividade antitumoral de novos complexos de ouro(I) e ouro(III), potenciais agentes antitumorais, com ligantes derivados de aromáticos e dos heterocíclicos: 1,3-tiazolidina-2-tiona e 1,3,4-oxadiazol- 2-tiona e de alquil ou aril fosfinas. Tais unidades aromáticas possuem diferentes substituintes na posição quatro do anel, visando verificar a influência dos mesmos e das fosfinas na atividade antitumoral. Os complexos de ouro(I) foram mais ativos que a cisplatina e apresentaram alto índices de seletividade. / The medicinal properties of gold have been explored throughout the history of civilization. In China, 2500 BC, gold was used to treat smallpox, skin ulcers, measles and leprosy. In the 1890’s the salt Na[AuCl4] was used to treat tuberculosis and syphilis. Gold compounds containing carbohydrates have been used in medicine, to treat rheumatoid arthritis for last 50 years, but other biological properties have been described in the literature such as antitumor, antibacterial, antifungal and antiviral. The synthesis of compounds derived from carbohydrates has become increasingly important in medicinal chemistry, due to the wide range of biological activity and low toxicity by these compounds. The 1,3-thiazolidines and 1,3,4-oxadiazoles are an interesting heterocyclic class of compounds being present in substances with different biological activities, notably antibacterial, antifungal, anti-inflammatory, analgesic, anticonvulsant and anti-cancer. The first chapter of this thesis provides a general introduction on gold, cancer and tuberculosis. The second chapter describes the synthesis of novel gold(I) and gold(III) compounds with ligands derived from carbohydrate, candidates for antitumor and antibacterial agents. The results of antitumor and antituberculosis activity presented by the gold complexes prepared are promising. The third and final chapter describes the synthesis and antitumor activity of novel gold (I) and gold(III) complexes, potential antitumor agents, derivatives of aromatic and heterocyclic ligands: 1,3-thiazolidine-2-thione and 1,3,4-oxadiazole-2-thione and alkyl or aryl phosphines. The aromatic units present different substituents on the aromatic ring in the four position to check their effect and the influence of the phosphines in antitumor activity. The gold(I) complexes were more cytotoxic than cisplatin and presented high selectivity indexes.

El trabajo realizado durante esta Tesis Doctoral se puede dividir en dos grandes bloques, en el primero se estudió el comportamiento de colorantes ya conocidos, como sensores frente a diferentes especies iónicas y neutras, de interés medioambiental, o biomoléculas. Se estudió el empleo de sales de pirilio 2,4,6-trisustituidas, incorporados en polímeros orgánicos, como sensores moleculares para el reconocimiento óptico de especies aniónicas y nucleofílicas. Los derivados de pirilio 4-arilvinil-2,6-arilsustituidos se emplearon para la detección selectiva de aminas. Las 4-(p-fenilamino)-2,6-difenilpiridinas, con el N del grupo amino sustituido con éteres corona, se estudiaron como sistemas dador-aceptor para el reconocimiento de especies iónicas. El segundo bloque está dedicado a la síntesis y caracterización de nuevos sistemas cromo-/fluorogénicos que pueden tener aplicación en el campo de los sensores químicos en un futuro próximo. Se sintetizaron bitiofenos funcionalizados con anillos macrocíclicos con heteroátomos como N, S y O que pueden ser usados para la detección de cationes metálicos. Triheterociclos con el pirrol como anillo central N-sustituido por el p-aminobenceno. Este amino terminal puede servir para anclar grupos con capacidad para coordinar aniones como puedan ser ureas, tioureas, guanidinas, amidas y sales de amonio cuaternario. Por último se han sintetizado N-feniltiosemicarbazonas de 2'-tiofenos-5'-sustituidos. Estos heterociclos contienen agrupaciones N-H y C-H con capacidad para formar enlaces de hidrógeno con aniones, que están formando parte de la estructura del cromóforo. La mayoría de estos heterociclos no han sido sintetizados anteriormente, por lo que se realizó la caracterización espectroscópica de los mismos. / García Acosta, B. (2007). Sensores químicos cromogénicos y fluorogénicos para la detección de iones y moléculas neutras [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1847 / Palancia

En la última década dos áreas en síntesis orgánica han emergido con especial impacto en la comunidad investigadora: metátesis y organocatálisis. Ambas metodologías tienen en común que pasaron desapercibidas durante años a pesar de su potencial, y solo recientemente han atestiguado un extraordinario renacimiento. La enorme atención que los científicos han puesto en ellas se debe al amplio rango de posibilidades que ambas ofrecen in síntesis orgánica, la reacción de metátesis de olefinas en la creación de enlaces C=C y la organocatálisis en síntesis asimétrica a partir de precursores aquirales. Por lo tanto, estas metodologías capturaron nuestra atención y decidimos involucrarnos in estas dos áreas. El proyecto de tesis se puede dividir en dos bloques principales: a) procesos tandem o en cascada, siendo una de las etapas una reacción de metátesis y b) síntesis enantioselectiva de compuestos nitrogenados a través de organocatálisis. La primera mitad consiste en dos procesos tandem, reacciones RCM-isomerización y CM-aza-Michael intramolecular. Aunque la primera de ellas ya era conocida, hemos comprobado que es posible llevar a cabo dicho protocolo empleando el catalizador de Grubbs de 2ª generación sin el empleo de aditivos. La influencia de F en el proceso global también ha sido objeto de estudio. La segunda de ellas ha sido estudiada por primera vez empleando catalizadores de metátesis. En la segunda mitad se han desarrollado dos reacciones enantioselectivas para la síntesis de aminoalcoholes fluorados y heterociclos nitrogenados a través de reacción de Mannich y aza-Michael intramolecular organocatalíticas respectivamente. En ambos casos los catalizadores elegidos fueron prolina y derivados de ésta. Finalmente, la metodología desarrollada se ha aplicado en la síntesis de tres alcaloides de tipo piperidina. / Jiménez Huerta, JD. (2008). Organocatálisis y reacciones támdem de compuestos nitrogenados: Síntesis y reactividad [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2423 / Palancia

Nesta tese foi desenvolvida uma nova classe de porfirinas supramoleculares contendo um grupo (4-nitrofenil)triazeno ligado na posição meso-aril do anel porfirínico. Suas propriedades estruturais e eletrônicas foram investigadas por espectrometria de massas, espectroscopia eletrônica de absorção e emissão, cálculos teóricos semi-empíricos, ressonância magnética nuclear de 1H e 13C, voltametria cíclica e espectroeletroquímica. Efeitos eletrônicos e estruturais diferenciados foram observados quando o grupo triazeno é inserido na porfirina, fazendo com que estes novos compostos apresentem novas propriedades quanto, por exemplo, às fragmentações no estado gasoso, deslocamento batocrômico nos espectros eletrônicos de absorção, variação das intensidades relativas e nos valores dos rendimentos quânticos de fluorescência, deslocalização eletrônica nos orbitais de fronteira evidenciando as transições de transferência de carga do ânion triazenido para o anel porfirínico e variações nos processos redox dos compostos até então estudados / In this thesis we has been developed a new class of supramolecular porphyrins containing (4-nitrophenyl)triazene group connected in the meso-aryl-position of the porphyrin ring. Their structural and electronic properties were investigated by mass spectrometry, absorption and emission electronic spectroscopy, semi-empirical theoretical calculations, nuclear magnetic resonance of 1H and 13C-NMR, cyclic voltammetry and spectroelectrochemistry. Different structural and electronic effects were observed when the unit is inserted into the triazene to porphyrin, so that these presents new properties such as, for example, to fragmentation in the gaseous state, bathocrimic shift in the electronic absorption spectra, relative intensity variation and values the fluorescence quantum yields, electron delocalization in the frontier orbitals showing the charge-transfer transitions from the triazenide anion to the porphyrin ring and changes in redox processes of compounds previously studied.