O aumento do conhecimento sobre os mecanismos macromoleculares de diversas doenças tem permitido a identificação de vários alvos terapêuticos, porém o desenvolvimento de fármacos para esses alvos não seguiu na mesma velocidade. Além disso, a presença de padrões estruturais inovadores nesses fármacos é baixa. Neste cenário, buscamos, ao mapear o espaço químico medicinal de compostos heteroaromáticos, introduzir novos fragmentos úteis no desenvolvimento de compostos bioativos inovadores. Para tanto, duas abordagens foram avaliadas: 1) Estudo da viabilidade de síntese de dois núcleos heteroaromáticos sem síntese descrita na literatura. 2) Estudo de uma nova rota sintética para obtenção do núcleo furo[2,3-b]piridina, bem como a viabilidade de sua funcionalização e aplicação no desenvolvimento de compostos com atividade antituberculose. Em relação a primeira abordagem (Capítulo 1), para o núcleo 22 (piridazina-piridona) foi possível explorar uma rota sintética que, embora, ainda não tenha sido possível obter o composto desejado, o mesmo necessita apenas de uma etapa de aromatização para ser obtido. Já para o núcleo 20 (pirido-piridazinona), após o estudo de diversas estratégias sintéticas, foi possível obtê-lo, em baixos rendimentos, e, portanto, a otimização da rota sintética, bem como a completa caracterização dele, ainda serão necessários. Durante a exploração das diversas estratégias para a síntese do núcleo 20, foi possível, a partir de resultado inesperado em uma delas, verificar uma nova rota sintética para compostos furo[2-3-b]piridina substituídos nas posições C-2 e C-3, o que foi objeto de estudo da segunda abordagem descrita nesta tese (Capítulo 2). Utilizando condições brandas e livre de metais, foi possível obter diversas furanopiridinas com diferentes substituições em C-2 (arílico ou alquílico), utilizando diversos cloretos de ácidos ou anidridos. Além disso, foi verificado que o anel furânico do núcleo furanopiridínico é estável na reação de hidrólise do éster em C-3, porém quando na presença de hidrazina é formado um novo padrão estrutural com anel pirazolona, proveniente da abertura do anel furano. Em relação a reatividade química da porção piridínica desse núcleo, em reações de ativação da ligação C-H, foi possível realizar a borilação seguida de acoplamento cruzado de Suzuki na posição C-5. Já arilação radicalar ocorreu em C-4 e a fluorinação direta em C-6. Porém, os rendimentos destas reações não foram satisfatórios. Com isso, foi avaliado a reatividade do derivado N-óxido da furanopiridina com diferentes agentes ativantes e nucleófilos. Com o uso de anidrido tríflico como agente ativante, foi possível a iodação em C-5, bromação em C-4 e hidroxilação em C-4 e C-6. Já utilizando PyBroP, como ativante, foi possível realizar reações de aminação nas posições C-4, C-5 e C-6. Esses compostos tiveram a atividade biológica contra Mycobacterium tuberculosis avaliada, onde um dos compostos apresentou atividade promissora, tanto contra cepas laboratoriais, quanto cepas de isolados clínicos multirresistentes. Além disso, esse composto apresentou alto índice de seletividade, e por ser um fragmento, permitirá futuras otimização estruturais. / The increasing knowledge about the macromolecular mechanisms of different diseases allowed the identification of several therapeutic targets over the years. However, the development of drugs to these targets did not follow the same rate. In addition, the introduction of innovative frameworks in new drugs is unsatisfactory. In this scenario, we aim to introduce new useful fragments for application in the development of innovative bioactive compounds, by charting the medicinal chemical space of heteroaromatic compounds. For this purpose, two approaches were evaluated: 1) Develop a feasible synthetic strategy to obtain two new heteroaromatic cores (Cores 20 and 22); 2) Develop a new synthetic route to obtain the furo[2,3-b]pyridine core, chemical elaborate it and screening it against Mycobacterium tuberculosis. For the first approach (Chapter 1), one aromatization step is needed to obtain core 22 (pyridazine-pyridone). On the other hand, after evaluating several synthetic strategies, it was possible to obtain core 20 (pyrido-pyridazinone) in low yields. Therefore, a synthetic route optimization and a complete characterization are still required for 20. An unexpected result in attempt to obtain core 20, resulted in a new synthetic route to furo[2-3-b]pyridine, C-2 and C- 3 substituted, that was explored in the second approach (Chapter 2). Using mild and metal-free conditions, it was possible to obtain various furopyridines with different substitutions patterns at C-2 (aryl or alkyl) using either acyl chlorides or anhydrides. In addition, the furan moiety in this core, showed to be stable under the C-3-ester hydrolysis, however, in solution, hydrazine opens the furan ring to form a new pyrazolone ring. Regarding the chemical reactivity of the pyridine moiety in the furopyridine core, it was possible to perform the C-H borylation followed by Suzuki coupling reaction at the C-5 position. Furthermore, radical arylation at C-4 and direct fluorination at C-6 had not satisfactory yields. Therefore, the reactivity of the furopyridine N-oxide derivative with nucleophiles using different activating agents was studied. Using triflic anhydride, as an activating agent, it was possible to iodinate at C-5, brominated at C-4 and hydroxylated at C-4 and C-6. Using PyBroP, as an activator, it was possible to perform amination reactions at positions C-4, C-5 and C-6. In the end, our in-house library of furopyridines was screened against Mycobacterium tuberculosis and it was found a promising selective bioactive compound against different multidrug-resistant strains of this mycobacteria. Furthermore, this compound is a fragment, which will allow future structural optimization.

As cumarinas são compostos com potente atividade biológica. Foi explorada sua funcionalização, iniciando pela sua bromação, gerando o composto 3-bromocumarina, utilizado como material de partida para as reações de acoplamento do tipo Suzuki-Miyaura, que são uma das reações mais empregadas para a formação de ligação carbono-carbono, a qual utiliza paládio como catalisador e ácidos e ésteres borônicos como nucleófilo. Esses ácidos e ésteres borônicos possuem desvantagens, por isso foram substituídos pelos sais de organotrifluoroboratos de potássio, que são mais nucleofílicos, estáveis à umidade e à luz e não são higroscópicos. Assim, foi associada a catacterística reativa da cumarina para gerar derivados cumarínicos. Foram utilizados sais de ariltrifluoroboratos de potássio na primeira etapa e alquiniltrifluoroboratos de potássio na segunda etapa. Após o término destas duas etapas, foi utilizado o acoplamento de Sonogashira para a geração de um segundo material de partida, o 3-etiniltrimetilsililcumarínico, para poder sintetizar os 1,2,3-triazolilcumarínicos através da 1,3-dipolar cicloadição de Huisgen. Os 1,2,3-triazóis também possuem vasta atividade biológica, sendo de grande interesse sua preparação. / The coumarins are compounds with great biologic activity, for this reason in this dissertation we explored the functionalization beginning with bromination, generating the compound 3-bromocoumarin, used as starting material for the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions.The Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions is one of the most employed protocol for carbon-carbon bond formation that use palladium as catalyst, boronic acid and ester as nucleophiles. But this boronic acid and ester have drawback and were substituted for potassium organotrifluoroborate salts that are more nucleophilic, moisture and light stable and are not hygroscopic. In this context, we associated the coumarin reactivity characteristic with the methodology mentioned above for create coumarin derivatives. We used potassium aryltrifluoroborate salts in the first step and potassium alkynyltrifluoroborate salts for the second step. After finished both steps mentioned before, we used the Sonogashira coupling to create the second starting material, the 3-((trimethylsilyl)ethynyl)-2H-chromen-2-one, so we could synthesize the 1,2,3-triazolyl coumarins through Huisgen 1,3-dipolar cycloaddtion. The 1,2,3-triazole also have a huge biologic activity, that represent a large interest for your preparation.

A presente tese relata um estudo espectroscópico de algumas α-heteroacetofenonas-orto-substituídas o-X-PhC(O)CH2-Y, onde X = F, Cl, Br, Me, OMe e NO2; Y = H, Br ou SO(n)Et, onde n = 1 ou 2. Este estudo foi realizado através da espectroscopia no infravermelho pela análise das bandas de v(CO) de todos os compostos estudados e pela análise das bandas de v(CBr) para Y = Br. No ultravioleta foi analisada a transição nO → π*CO para os compostos com Y = H e Br. Na espectroscopia de RMN de 13C foi analisado os deslocamentos químicos dos carbonos carbonílico e α-metilênico. As bandas de vCO dos compostos da série das acetofenonas-orto-substituídas, deconvoluídas computacionalmente a partir dos espectros de IV, usando-se corno solvente n-hexano, demonstraram a sobreposição de duas bandas para os substituintes Cl, Br e NO2, e a existência de apenas uma única banda para os substituintes F, Me e OMe. Esses resultados demonstram boa concordância com os cálculos de mecânica molecular efetuados com colaboração do Prof. Y. Hase (IQ-UNICAMP) e com cálculos ab initio efetuados pelo Prof. G. Distefano (Universitá di Ferrara, Itália). A análise no IV das bandas de vCO dos referidos compostos, em solventes de polaridade crescente (n-hexano, tetracloreto de carbono, clorofórmio e acetonitrila), em conjunto com os resultados dos cálculos de mecânica molecular, permitiram a atribuição das geometrias e as população relativas dos confôrmeros s-cis e s-trans. Assim, no estado gasoso e em solventes de baixa polaridade, a conformação s-cis é predominante para os casos onde o substituinte em posição orto é a orto-metilacetofenona. A conformação s-trans é a mais estável para· os casos onde X= OMe, F e NO2. Para os casos onde o orto substituinte é o Cl ou o Br, existe uma distribuição populacional aproximadamente igual de ambas conformações. A análise conformacional dos compostos da série das α-bromo-acetofenonas-orto-substituídas, também foi efetuada. A partir dos espectros de IV, em solventes de polaridade crescente, em conjunto com os resultados de cálculos de mecânica molecular, atribuiu-se a provável conformação paras as bandas de vCO resolvidas analiticamente. Com exceção do o-flúor derivado, onde a banda de estiramento da carbonila no IV apresentou a ocorrência de 2 componentes, as bandas de vCO dos demais compostos apresentaram a ocorrência de 3 componentes. Cada componente corresponde a uma determinada conformação: cis(s-cis), cis(s-trans), gauche(s-cis) ou gauche(s-trans). A análise das bandas vC-Br mostrou-se concordante com a análise das bandas de estiramento de carbonila. Assim, no estado gasoso e em solventes de baixa polaridade, a conformação gauche(s-trans) é a mais estável para os casos em que o orto-substituinte é flúor, cloro, bromo, metóxi e nitro. Para os casos em que orto-substituinte é o metil, a conformação mais estável é o gauche(s-cis). Também foram analisados os deslocamentos de freqüência de estiramento da carbonila (&#916v), em n-hexano, das α-bromo-acetofenonas-orto-substituídas em relação com os correspondentes compostos de referência com a mesma conformação (s-cis ou s-trans). Deslocamentos positivos eram esperados devido ao efeito indutivo do bromo substituinte em posição α, bem como o efeito de campo repulsivo entre os dipolos C=O e C-Br. Por outro lado, nas conformações gauche, ocorreram deslocamentos negativos, o que evidencia a ocorrência de uma hiperconjugação entre os orbitais π*C=O/σC-Br. Dados do UV demonstram uma batocromia da banda n→π* das α-bromo-acetofenonas-orto-substituídas em relação com os correspondentes compostos de referência, o que indica a ocorrência da interação hiperconjugativa entre os orbitais antiligantes π*C=O/σ*C-Br. A análise conformacional das α-etilsulfinil-acetofenonas-orto-substituídas foi realizada a partir da análise conjunta dos dados obtidos a partir da deconvolução das bandas de vCO registradas no IV e dos resultados de cálculos ab-initio HF/6-31 G** efetuados pelo Prof. G. Distefano. Para todos os compostos da série estudada, observamos no infravermelho que cada banda de vCO possui 2 componentes. Para os compostos com X = F, Me e OMe, os resultados dos cálculos indicaram que a conformação mais estável é a cis, devido principalmente a uma forte interação intramolecular entre os dipolos C=O e S=O. Esta interação foi verificada através do encurtamento da distância O(CO)...S(SO) em relação a soma dos raios de van der Waals. De fato, para X= F, Me e OMe, os encurtamentos de distâncias calculados foram respectivamente 0,396 , 0,402 e 0,410 Å. Para X = F e OMe, os substituintes em orto estão na conformação s-trans em relação à carbonila. Assim ,esta disposição espacial intensifica a interação O(CO)... S(SO) devido a polarização da carbonila causada pela proximidade dos heteroátomos eletronegativos F e O com o carbono carbonílico. Já no caso onde X = Me, o substituinte em orto encontra-se na conformação s-cis em relação à carbonila. Nesta geometria, a polarização da da ligação C=O é intensificada pela ligação de hidrogênio entre o oxigênio carbonílico e os hidrogênios do grupo metílico. Uma conseqüência importante das interações acima citadas é o abaixamento do valor da constante de força da vibração de estiramento da carbonila, devido a uma maior polarização da ligação C=O. Esta polarização pode ser quantificada através dos valores de carga do oxigênio carbonílico obtidos a partir dos cálculos ab-initio. Assim, para as bandas deconvoluídas de vCO no infravermelho, o componente de mais baixa freqüência foi atribuído a conformação cis para os derivados com X= F, OMe e Me. O componente de maior freqüência foi atribuído à conformação gauche. Esta conformação é estabilizada principalmente pela interação O(SO)...C(O), demonstrada pelos resultados dos cálculos ab-initio, onde foi observado um encurtamento da distância O(SO)... C(O) com relação a soma dos raios de van der Waals. Para X = NO2, a conformação gauche é significativamente mais estável do que a conformação cis. Isso se deve ao fato do grupo o-NO2-fenacila estar praticamente perpendicular à carbonila. Esta geometria origina um forte efeito indutivo -I que diminui significativamente a carga negativa no oxigênio carbonílico. Como conseqüência , a conformação cis é bastante desestabilizada. Por outro lado, o efeito indutivo -I causado pelo gn1po NO2 aumenta a carga positiva do carbono carbonílico favorecendo assim a interação O(SO)...C(CO) e estabilizando a conformação gauche. Portanto, o componente de menor freqüência e de maior população relativa observado nas bandas de vCO no infravermelho do o-nitro derivado foi atribuído à conformação gauche e o componente de maior freqüência à conformação cis. Para X = Cl, o resultado dos cálculos ab-inito demonstraram que a conformação cis deste composto é a que apresenta a menor carga negativa no oxigênio carbonílico e um menor encurtamento da distância O(CO)... S(SO) com relação à soma dos raios de van der Waals na série estudada, exceptuando-se o nitro derivado. Analogamente ao nitro derivado, esta baixa estabilidade da conformação cis é atribuída ao efeito -I do cloro. Na conformação gauche, além da estabilização devida a interação O(SO)...C(CO), ocorre também uma interação Cl...C(CO) que é mais forte do que as interações que ocorrem na conformação cis. Devido a baixa polarização da carbonila no confôrmero gauche, constatada através da baixa carga negativa no oxigênio carbonílico, e devido ao fato do cloro adotar uma conformação s-cis em relação à carbonila, originando um efeito de campo repulsivo entre os dipolos C-Cl e C=O, ocorre um aumento da constante de força de vibração da carbonila. Assim, o componente de maior freqüência e de maior população relativa observado nas bandas de vCO no infravermelho foi atribuído à conformação gauche. Já no confôrmero cis, o cloro está na conformação s-trans em relação a carbonila, e o efeito de campo entre os dipolos C-Cl e C=O passa a ser portanto cooperativo originando uma maior polarização da carbonila e por conseguinte uma diminuição da ordem de ligação da carbonila em relação aquela do confôrmero gauche. Portanto, o componente de mais baixa freqüência foi atribuído à conformação cis. As atribuições acima efetuadas para os confôrmeros cis e gauche são corroboradas pela excelente correlação obtida entre as freqüências de vCO atribuídas ao confôrmero cis e as calculadas por intermédio do cálculo ab-inito HF/6-31 G**. No projeto original deste trabalho, um dos objetivos era obter a série das α-etilsufonil-acetofenonas-orto-substituídas, Y = SO2Et, a fim de medir as bandas de vCO no infravermelho e estudar as interações eletrônicas existentes nestes compostos, a exemplo do que foi realizado nas outras séries de compostos da presente tese. Entretanto, de forma inesperada, não foi possível preparar toda a série com Y = SO2Et a partir da oxidação dos ceto-sulfetos correspondentes com peróxido de hidrogênio e ácido acético. Na realidade foram purificados e estudados apenas a α-etilsulfonil-orto-flúoracetofenona e a α-etilsulfonil-orto-nitroacetofenona. Com exceção da α-etiltio-orto-nitroacetofenona, a oxidação de todos os ceto-sulfetos resulta além da ceto-sulfona esperada, um segundo composto, que são os α-etilsulfonil-acetatos de fenila orto-substituídos correspondentes. Esta conclusão foi obtida através da análise dos espectros registrados na região de absorção da carbonila, onde além das bandas de vCO na região de 1700 cm-1, características das ceto-sulfonas, foram observadas outras bandas de vCO de maior freqüência, ao redor de 1750 cm-1. A formação de ésteres fenílicos pode ser explicada através de um rearranjo oxidativo conhecido como Rearranjo de Bayer-Villiger. Entretanto, observamos que o rearranjo oxidativo não ocorre de forma homogênea para todos os substituintes. No caso no nitro substituinte na posição orto, não ocorre a formação do éster, conforme análise no infravermelho na região de 1750 cm-1. Porém, no caso dos demais substituintes, observamos também as bandas vCO características de éster. A relação de populção relativa estér/cetosulfona foi correlacionada linearmente com valores das constantes σR dos respectivos substituintes, de onde concluiu-se que grupos doadores de elétrons, através de efeito mesomérico facilitam a formação do produto rearranjado. Assim, quanto maior for este poder de doação, maior será a proporção de éster fenílico formado. A partir destes fatos, podemos concluir ainda que o estado de transição do rearranjo oxidativo possui uma carga positiva. Assim, grupos doadores de elétrons estabilizam este estado de transição com carga positiva incipiente enquanto que grupos atraentes de elétrons o desestabilizam. Com a finalidade de esclarecer em qual grau de oxidação do enxofre ocorre o rearranjo de Bayer-Villiger foram preparadas a α-etilsulfinil-orto-flúor e a α-etilsulfinil-orto-metóxi-acetofenonas e as suas respectivas ceto-sulfonas. Em seguida, fez-se reagir estes compostos com peróxido de hidrogênio é ácido acético nas mesmas condições utilizadas para a oxidação de ceto-sulfetos a ceto-sulfonas. No caso da oxidação dos cetosulfóxidos obteve-se a éster-sulfona rearranjada na mesma proporção\' daquela obtida quando da oxidação do ceto-sulfeto correspondente. Já no caso da oxidação da ceto-sulfona não ocorreu nenhum rearranjo. Visto que a reação de oxidação de ceto-sulfeto a ceto-sulfóxido é uma reação relativamente rápida, pode-se inferir que o provável intermediário desta reação seja o ceto-sulfóxido, sem excluir no entanto que o rearranjo oxidativo possa ocorrer também com o ceto-sulfeto. / This thesis reports the conformational and electronic interaction studies of some α-hetero-ortho-substituted acetophenones o-Y-PhC(O)CH2X [Y = F, Cl, Br, Me, OMe e NO2; X= H(I), Br(II) and SOnEt, for n = 1 (III) and 2(IV)] . This study was performed by means of infrared spectroscopy through the analysis of the vc0 region for the whole series (I-IV) and of the vC-Br region for the α-bromo derivatives (II). The analysis of the n→π*CO transition and the ultraviolet spectra for series (I) and (II) was also perfonned. The vCO analysis of the ortho-substituted acetophenones (I), in n-hexane, along with Molecular Mechanics Calculations have indicated that the s-cis conformer is practically the only present for the ortho-methyl derivative, and the predominant one for the ortho-nitro derivative. The s-trans conformer is the more stable relative to the s-cis one for the ortho-methoxy and the ortho-fluoro derivatives. As for the ortho-chloro and the ortho-bromo derivatives, both the s-cis and the s-trans conformers are present in almost the same concentration. The vCO and the vC-Br analysis along with the Molecular Mechanics Calculations performed on the α-bromo-ortho-substituted acetophenones (II) have indicated the existence of 2 conformers for the ortho-fluoro derivative, and of 3 conformers for the other ortho-substituted acetophenones. Thus, the gauche(s-trans) conformer is the most stable for the ortho-fluoro, ortho-chloro, ortho-bromo , ortho-methoxy and the orthonitro derivatives, being the gauche(s-cis) conformer the most stable for the ortho-methyl derivative. The negative carbonyl frequency shifts (ΔvCO) of the gauche rotamer for the ortho-substituted acetophenones (II) with respect to the corresponding parent ortho-substituted acetophenones (I) having the same (s-cis) or (s-trans) conformations strongly suggest the occurrence of the hyperconjugation interaction which stabilize the referred conformations. Moreover the ultraviolet spectra of the α-bromoacetophenones (II) showed a bathochromic shift of the n→π*CO transition in relation to their parent acetophenones (I). This behaviour was ascribed to the occurrence of the hyperconjugative interaction between the π*CO and the σ* C-Br orbitals which stabilizes the π*CO orbital in a greater extent than the -I effect of the α-bromine stabilizes the nO(CO) energy level. The preferred conformations of the α-ethylsulfinyl-ortho-substituted acetophenones (III) were detennined by vCO infrared and HF/6-31G** ab-initio computations. In gas phase two more stable conformers were f ound which correspond to the cis2 and gauche3 rotamers having the ortho-substituents either at the s-cis or s-trans geometries with respect to the carbonyl group depending on specific compound considered. For compounds with Y=F, Me and OMe at the ortho position, the larger stability of the cis2 conformer has been attributed to the strong Coulombic and charge transfer interaction between the Sδ+ =Oδ- and Cδ+ =Oδ- dipoles. These interactions are responsible for the short O(CO)... S(SO) interatomic distances which are closer than the sum of the van der Waals radii by 0.396, 0.402 and 0.410Å, for the ortho substituents Y=F, Me and OMe, respectively. For Y=F and OMe derivatives, these ortho substituents assume the s-trans geometry with respect to the carbonyl group, whose Cooperative Field Effect between the heteroatom and the carbonyl carbon induces a larger polarization of the carbonyl group which in tum intesifies the Oδ-(CO)... Sδ+(SO) interaction. On the other hand for Y=Me the ortho substituent assumes the s-cis conformation in relation to the carbonyl group. In this geometry the hydrogen bond between Hδ+(Me)..Oδ-(CO) intensifies the polarization of the carbonyl group leading to a strong Oδ- (CO)..Sδ+(SO) interaction. The above mentioned interaction decreases the carbonyl force constant which lead to a smaller vCO frequency values for the cis rotamers in relation to the gauche ones for the ortho-F , ortho-OMe and ortho-Me derivatives. As for the ortho-nitro derivative (Y=NO2), where the nitro group is almost perpendicular to the carbonyl group, the gauche conformation is significantly more stable than the cis one. In this geometry a strong -I effect of the nitro group operates originating a strong decrease of the carbonyl oxygen negative charge and the si.multaneous increase of the carbonyl carbon positive charge. This behaviour reduces drastically the Oδ-(CO)..Sδ+(SO) interaction in the cis rotamer and acts favoring the Oδ-(SO)..Cδ+(CO) interaction which stabilizes the gauche rotamer. Thus, the more intense lower frequency component of the vCO doublet should correspond to the gauche rotamer and the less intense higher frequency component should correspond to the cis rotamer. As for Y =Cl the ab-initio computations have indicated that its cis conformer bears the smaller carbonyl oxygen negative charge (excepting the case of the ortho-nitro derivative) leading to a larger O(CO)S(SO) short contact with respect to the sum of the van der Waals radii. Similarly to the nitro derivative, the smaller stabilization of the cis conformer was ascribed to the strong -I effect of the chlorine atom. On the other hand in the gauche conformation, where the chlorine atam is in the s-cis geometry, besides the Oδ-(SO)..Cδ+(CO) interaction this conformation is stabilized by the Clδ-.. Cδ+(CO) interaction, which is stronger than the same interaction which operates in the cis conformation. The low polarization of the carboriyl group in the gauche(s-cis) conformer due to the Repulsive Field Effect between the ortho-chlorine and the carbonyl oxygen atoms originates a smaller carbonyl oxygen charge, which leads to an increase of the carbonyl force constant and thus in its frequency. Therefore, the higher frequency carbonyl doublet component was ascribed to the more stable gauche(s-cis) conformer and the lower one to the less stable cis(s-anti) conformer. The above assignments for the cis and gauche rotamers of the whole α-ethylsulfinyl-ortho-substituted acetophenones series were supported by the good correlation obtained between the vCO cis experimental and vCO computed frequencies. Aiming to obtain the α-ethylsulfonyl-ortho-substituted acetophenones series (IV) from oxidation reaction of the α-ethythio-ortho-substituted acetophenones with a mixture of hydrogen peroxide and acetic acid, variable amounts of the keto sulfones and the ortho-phenyl substituded α-ethylsulfonyl acetates o-Y-PhOC(O)CH2SO2Et (V) (ester sulfones) were unexpectedly obtained. In fact when the ortho-substituent is the Y=NO2 only the keto sulfone was obtained, but the ratio ester sulfone/keto sulfone varies from 0.0 to 0.60 on going from ortho-nitro to ortho-methoxy substituents. The formation of ester sulfones can be explained by the Oxidative Bayer-Villiger Rearrangement. The good correlation obtained between the ratio ester sulfone/keto sulfone and the resonance parameter (σR constant) suggests strongly that the transition state of the oxidative rearrangement originates an incipient positive charge which is stabilized mesomerically by electron-donor substituents and is destabilized by electron-attractive substituents. The α-ethylsulfinyl-ortho-methoxy and ortho-fluor acetophenones under the same oxidative conditions of the α-ethylthio-ortho-methoxy and ortho-fluor acetophenones gave the same ratio of the ester sulfones /keto sulfones. Considering that the oxidative reaction of the keto sulfides to keto sulfoxides is a relative fast reaction, it seems reasonable to suggest that the probable intennediate for the appearance of the ester sulfone may be the keto sulfoxide, but not excluding that the oxidative rearrangement could also occur from the keto sulfide. IR vCO analysis of the α-ethylsulfonyl-ortho-fluoro and ortho-nitro acetophenones along with ab-initio calculations of the model molecule: methylsulfonylacetone indicated that both keto sulfones exist in solution in two gauche conformations (gauche1, less polar; gauche2, more polar). The preferred conformations in the solid state determined by X-Ray diffraction for the ortho-fluoro derivative is the more polar gauche2 conformation , while in the case of the ortho-nitro derivative is the less polar gauche1 conformation.

Orientador: Rosangela da Silva de Laurentiz / Resumo: As lignanas apresentam grande variedade estrutural e diversidade de propriedades biológicas, desta forma ocupam um papel de destaque na busca por moléculas bioativas. A introdução de nitrogênio no esqueleto químicos de lignanas ariltetralínicas e arilnaftalênicas fornece compostos azo-heterocíclicos que contém o núcleo quinolínico e o anel lactônico e, portanto, são lactonas dihidroquinolinicas e quinolínicas. Essas estruturas podem ser potenciais alvos na pesquisa por novas moléculas para o desenvolvimento de fármacos para uma série de enfermidades. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi sintetizar azo-análogos de lignanas ariltetralínicas, de estruturas conhecidas e inéditas, a fim de determinar suas propriedades leishmanicida, esquistossomicida, antimicrobiana e citotóxica contra células tumorais. A síntese dos azo-ariltetralinicos foi realizada a partir da reação multicomponente assistida por micro-ondas entre ácido tetrônico, anilinas substituídas e aldeídos aromáticos. O uso de reação multicomponente assistida por micro-ondas tem a finalidade a obtenção desses compostos de uma forma mais rápida e eficiente em relação às metodologias tradicionais de síntese. Foram obtidos 39 derivados azo-ariltetralínicos, pela variação dos substituintes dos aldeídos e anilinas, em rendimentos que variaram de 70 a 94%. Dentre os ensaios biológicos aos quais esses compostos foram submetidos, deve-se destacar a atividade leishmanicida e atividade antimicrobiana com valores de CI50, par... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Lignans have a great variety of structure and diversity of biological properties, thus they play a prominent role in the search for new bioactive molecules. The introduction of nitrogen into the chemical skeleton of aryltetralin and arylnaphthalene lignans provides azo-heterocyclic compounds containing the quinolinic nucleus and the lactonic ring and thus are dihydroquinolinic and quinolinic lactones. These structures may be potential targets in the search for novel molecules for the development of drugs for a range of diseases. Thus, the aim of this work was to synthesize azo-analogues of aryltetralin lignans of known and novel structures in order to determine their leishmanicidal, schistosomicidal, antimicrobial and cytotoxic properties against tumor cells. The synthesis of azo-aryltetralinics was carried out from the microwave-assisted multicomponent reaction between tetronic acid, substituted anilines and aromatic aldehydes. The use of microwave-assisted multicomponent reaction has the purpose of obtaining these compounds more quickly and efficiently than traditional synthetic methodologies. Thirty-nine azo-aryltetralin derivatives were obtained by varying the aldehyde and aniline substituents in yields ranging from 70 to 94%. Among the biological assays to which these compounds were submitted, the leishmanicidal activity and antimicrobial activity with IC50 values varying of 1.07-3.57 μg/mL and 12.5-100 μg/mL, respectively, for the most active compounds, should be highli... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Submitted by Gustavo Caixeta (gucaixeta@gmail.com) on 2017-03-06T12:23:40Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1085050 bytes, checksum: b6e67045ba2ea6ac4c03554a2f5616ac (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-06T12:23:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1085050 bytes, checksum: b6e67045ba2ea6ac4c03554a2f5616ac (MD5) Previous issue date: 2016-02-18 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Sistemas aquosos bifásicos (SABs) têm provado ser um método eficiente e ambientalmente seguro para a extração de muitas espécies químicas. No entanto, a termodinâmica de partição de solutos nesses sistemas ainda é pouco compreendida. Há poucos estudos que trazem um enfoque termodinâmico que contribua para compreensão das forças motrizes que regem o processo de transferência de solutos em SABs. Uma abordagem estratégica para estudar as forças que determinam a partição é a utilização de compostos químicos com estruturas químicas semelhantes, como sondas moleculares, para através da termodinâmica compreender a relação existente entre a estrutura e a partição destes compostos. O azul de metileno (AM), azure A (AZA), azure B (AZB) e acetato de tionina (AT) são corantes catiônicos que apresentam o mesmo grupo central fenotiazínico, se diferenciando apenas no número de substituintes metila. Essas características podem fornecer informações úteis sobre os fatores que governam a partição destes compostos em SABs. Neste trabalho, um estudo termodinâmico completo do comportamento de partição dos corantes (MB), (AZB), (AZA) e (TA) foi investigado utilizando os SABs: PEO 1500+MgSO 4 +H 2 O; PEO 1500+Na 2 SO 4 +H 2 O; PEO1500+Li 2 SO 4 +H 2 O. Os parâmetros termodinâmicos de transferência, tais como a variação da energia livre de Gibbs padrão de transferência ), a variação da entalpia padrão de transferência ( padrão de transferência ) e a variação da entropia ), e sua dependência com a estrutura do corante, natureza do eletrólito e comprimento da linha de amarração (CLA) foram avaliados. Além disso, as energias entálpicas de interação corante-PEO e corante-SAL foram determinadas. Pela primeira vez, foi descoberto que cátions se concentram preferencialmente na fase enriquecida em polímero dos SABs, com valores de K entre 6,16 e 225, 60 e valores de compreendidos entre -4,16 kJ mol -1 a -13,47 kJ mol -1 . O processo de transferência dos corantes fenotiazínicos foi entalpicamente dirigido, -11,40 kJ mol -1 < < -51,24 kJ mol -1 , resultante das interações específicas atrativas corante-PEO e interações repulsivas corante-Sal, e ocorreram mesmo com um decréscimo entrópico do sistema (-4.93 kJ mol -1 K -1 < < -38.78 kJ mol -1 K -1 ). A diferença na estrutura química dos corantes teve um efeito pouco pronunciado sobre os valores das energias entálpicas de interação corante-PEO e corante-Sal, mostrando que essa interação é promovida principalmente pelo anel condensado do corante. Também foi observado que o processo de partição dos corantes fenotiazínicos é dependente da linha de amarração e natureza do ânion, entretanto pouco influenciado pela natureza do cátion. / Aqueous two-phase systems (ATPSs) have proven to be an efficient and environmentally safe method for extraction of chemical species. However, the solutes partition phenomenon in these systems is still little understood. There are few studies carrying a thermodynamic focus that contributes for the understanding of the driving forces governing solute transfer in ATPSs. A strategic approach for studying it is to use chemical compounds with similar chemical structures, as molecular probes, for comprehending thermodynamically the relationship between the structures and partition these compounds. The methylene blue (MB), azure A (AZA), azure B (AZB) and thionine acetate (TA) are cationic dyes that have the same phenothiazine core group and differ only in the number of methyl substituents. These characteristics may provide useful information about the factors that govern the partition process of these compounds in ATPSs. In this paper, the thermodynamic partition behavior of MB, AZA, AZB and TA dyes was investigated using the following ATPSs: PEO 1500 + MgSO 4 + H 2 O; PEO 1500 + Na 2 SO 4 + H 2 O; PEO1500 + Li 2 SO 4 + H 2 O. Standard transfer parameters such as free energy change of transfer ( transfer ( ), entropy change of transfer ), enthalpy change of ) and its dependence on the dye structure, electrolyte nature and tie line length (TLL) were evaluated. Besides, the dye- PEO enthalpy energy interaction and dye-salt interaction were determined. For the first time cations were discovered to concentrate in the polymer enriched phase, with K values ranging from 6.16 to 225.60, and values ranging from 4.16 to -13.47 kJ mol -1 . The transfer process of phenothiazine dyes was enthalpy driven, with -11.40 kJ mol -1 < < -51.24 kJ mol -1 , resulting from specific attractive dye-PEO interactions and repulsive dye-salt interactions, occurring even with a system entropy decrease (-4.93 kJ mol -1 K -1 < < -38.78 kJ mol -1 K -1 ). The dyes chemical structure differences had insignificant effect on the dye-PEO and dye-salt enthalpy interaction energy values, showing that interactions in these systems are mainly promoted by the dye condensed ring. It was also observed that the phenothiazine dyes partition process is dependent of tie line and nature of the anion, however, little influenced by the cation nature.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6255.pdf: 3564380 bytes, checksum: f3ee3c70b2eb86a4756e174f99d5e603 (MD5) Previous issue date: 2014-04-23 / Financiadora de Estudos e Projetos / This work evaluated ruthenium (II) complexes in biological assays in vitro on tumor cells and non-tumor, and in vivo in male Swiss and C57BL/6 mice, as well as the interactions with DNA and BSA were evaluated. The compounds (1) [Ru(dppb)(SpyMe2-N,S)2]; (2) [RuCl (SpyMe2-N,S)2NO]; (3) [Ru(Pic)2(dppb)]; (4) [Ru(Gly)(dppb)(4,4'-mebipy)]PF6; (5) [Ru(Gly)(dppb)(phen)]PF6; (6) [Ru(Tyr)(dppb)(4,4'-mebipy)]PF6; (7) [Ru(Tyr)(dppb)(phen)] PF6; (8) [Ru(Trp) (dppb)(phen)]PF6 and (9) ct-[RuCl(CO)(dppb)(bipy) ]PF6 (where, dppb = 1,4-bis (diphenylphosphino) butane; pic = picolinate; SpyMe2 = 4,6-dimethyl-2- mercaptopyrimidine, 4,4'-mebipy = 4,4'-dimethyl-2, 2'-bipyridine; phen = phenanthroline; Gly = glycine, Tyr = tyrosine, Trp = tryptophan; bipy = 2,2'- bipyridine) underwent a screening evaluation of cytotoxic activity on different tumor cell lines U251, HeLa, MCF7, HepG2 , MO59J and B16F10 and non tumour V79, in different concentrations by XTT method. The compound 9 was selected for the assessment of interactions with DNA and BSA, the genotoxic potential in vitro (V79 and HepG2 cells), in vivo (Swiss mice), as well as to evaluate the antitumor potential in vivo (C57BL/6 mice). In vitro experiments, the compoud 9 was assessed at various concentrations in the tests of interactions with DNA and BSA and micronucleus test. In vivo experiments, animals were treated with different doses of the compound 9 by intraperitoneal route in the micronucleus and comet assays, and subcutaneous route in the evaluating of the antitumoral potential. The micronucleus test in bone marrow and comet in hepatocytes were employed to study the potential genotoxic. For both assays, in vitro and in vivo, groups negative controls (water) and positive (methyl methanesulfonate and cisplatin) were included. The results of in vitro cytotoxicity assays showed that the HeLa and MCF7 tumor cells were sensitive to the majority of the complexes evaluated. However, the compound 9 showed cytotoxicity against all tumor cell lines evaluated, with low IC50 values. In the experiments of interaction with DNA and BSA, the compound 9 showed weak interactions with DNA and hydrophobic interactions for BSA. The results obtained in vitro micronucleus tests for complex 9 showed absence of genotoxicity in V79 cells and in HepG2 tumor cells showed up genotoxic at a concentration of 1.25 &#956;mol L-1. In experiments in vivo micronucleus, the compound 9 was not genotoxic in different doses evaluated. Regarding the comet assay, the results showed an increased frequency of DNA damage in hepatocytes in a dose of 5.0 mg kg-1 b.w. In vivo antitumor test, animals treated with 5.0 mg kg-1 b.w. of compound 9, showed significant inhibition of tumor growth compared to untreated control. In the histopathological analysis, the compound 9 also showed significant inhibition of mitosis in relation to the control group. Most of the compounds evaluated in this study showed in vitro cytotoxic activity on tumor cells, especially in MCF7 cells. The compound 9 showed promising results in biological in vitro and in vivo assays, suggesting that this compound may be potential candidate for chemotherapy in cancer treatment. / O presente trabalho avaliou complexos de rutênio (II) em ensaios biológicos in vitro em células tumorais e não tumorais e, in vivo em camundongos machos Swiss e C57BL/6, assim como foram avaliadas as interações com o DNA e a BSA. Os compostos (1) [Ru(dppb)(SpyMe2-N,S)2]; (2) [RuCl (SpyMe2- N,S)2NO]; (3) [Ru(Pic)2(dppb)]; (4) [Ru(Gly)(dppb)(4,4 -mebipy)]PF6; (5) Ru(Gly)(dppb)(fen)]PF6; (6) [Ru(Tyr)(dppb)(4,4 -mebipy)]PF6; (7) [Ru(Tyr)(dppb)(fen)]PF6; (8) [Ru(Trp)(dppb)(fen)]PF6 e (9) ct [RuCl(CO)(dppb)(bipy)]PF6 (onde, dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano; pic = picolinato; SpyMe2 = 4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina; 4,4 -mebipy = 4,4 - Dimetil-2,2 -bipiridina; fen = fenantrolina; Gly = glicina; Tyr = tirosina; Trp = triptofano; bipy = 2,2 -bipiridina) passaram por uma triagem na avaliação da atividade citotóxica em diferentes linhagens celulares tumorais U251, HeLa, MCF7, HepG2, MO59J e B16F10, e, não tumoral V79 pelo método XTT. O composto 9 foi selecionado para a avaliação das interações com o DNA e BSA, do potencial genotóxico in vitro (células V79 e HepG2) e in vivo (camundongos Swiss), bem como para a avaliação do potencial antitumoral in vivo (camundongos C57BL/6). Nos experimentos in vitro, o composto 9 foi avaliado em diferentes concentrações nos experimentos de interações com o DNA, BSA e de micronúcleo in vitro. Nos experimentos in vivo, os animais foram tratados via intraperitoneal em diferentes doses do composto 9 nos ensaios de micronúcleo e cometa, e por via subcutânea no ensaio antitumoral. Para ambos os testes, in vitro e in vivo, os grupos controles negativo (água) e positivo (cisplatina ou metilmetanosulfonato) foram incluídos. Os resultados de citotoxicidade in vitro mostraram que as células tumorais HeLa e MCF7 foram sensíveis para a maior parte dos compostos avaliados. Contudo, o composto 9 apresentou citotoxicidade frente a todas as linhagens tumorais avaliadas, apresentando baixos valores de IC50. Nos experimentos de interação com o DNA e BSA, o composto 9 apresentou interações fracas com o DNA e interações hidrofóbicas para a BSA. No ensaio de micronúcleo in vitro, o composto 9 não foi genotóxico em células V79, porém, em células tumorais HepG2 mostrou efeito genotóxico na concentração de 1,25 &#956;mol L-1. No ensaio de micronúcleo in vivo, o composto 9 não foi genotóxico nas diferentes doses avaliadas. Em relação ao ensaio cometa, os resultados mostraram aumento na frequência de danos no DNA em hepatócitos, apenas na dose de 5,0 mg kg-1 p.c. No ensaio antitumoral in vivo, os animais tratados com 5,0 mg kg-1 p.c. do composto 9, mostraram significativa inibição do desenvolvimento tumoral em relação ao controle sem tratamento. Nas análises histopatológicas, o composto 9 também mostrou significativa inibição das mitoses em relação ao grupo controle. A maioria dos compostos avaliados neste trabalho apresentou atividade citotóxica in vitro em células tumorais, principalmente em células MCF7. O composto 9, apresentou resultados promissores nos ensaios biológicos in vitro e in vivo, sugerindo que este composto pode ser potencial candidato a quimioterápico no tratamento do câncer.

The acetylcholinesterase enzyme is responsible for the acetylcholine hydrolisis in the synaptic cleft during the transmission of nervous impulse. The investigation of new inhibitors of this important enzyme is very relevant on tentative to minimize the effects due damages on cholinergic transmission, mainly in pathologies as Alzheimer s disease. Therefore, this work has investigated the inhibitory potencial of different classes of heterocyclic compounds (pyrazole, isoxazole and isoxazolinone), in vitro, on the acetylcholinesterase activity on different cerebral structures of rats (cortex, striatum and hippocampus). Among all tested compounds, only the 2c compound did not show any inhibition; all the remaining compounds showed significative inhibition (p<0,05), and the compounds 2a and 3c, that shown the best inhibitory efficacy (51 and 59 %, respectively), were the compounds selected to the kinetic enzimatic assays. From these results it was possible to characterize the kinetic parameters (Km and VMAX) and the inhibition type showed by every compound through the Lineweaver-Burk and Cornish-Bowden plots. The mentioned parameters to the compound 2a were Km = 0.2 mM and VMAX = 7.94 μmoles ASCh/h/mg of protein. The compound exihibited a competitive inhibition type with Ki = 1.46 mM. To the compound 3c, the values of Km and VMAX were 0.05 and 1.42 μmoles ASCh/h/mg of protein, respectively. This compound performed a noncompetitive inhibition type with Ki = 2.2 mM. All the compounds were previously diluted in methanol PA in concentrations of 0.031 mM, 0.0625 mM, 0.125 mM, 0.250 mM and 0.500 mM. The inhibitors selected to the kinetic assays were also diluted in methanol PA in the concentrations of 0.125, 0.250, 0.500 and 1.0 mM. / A enzima acetilcolinesterase é responsável pela hidrólise de acetilcolina na fenda sináptica durante a transmissão do impulso nervoso. A investigação de novos inibidores dessa importante enzima é de grande relevância na tentativa de minimizar os efeitos causados por danos na transmissão colinérgica, principalmente em patologias como a doença de Alzheimer. Frente a isto, este trabalho investigou o potencial inibitório de diferentes classes de compostos heterocíclicos (pirazóis, isoxazóis e isoxazolinonas), in vitro, sobre a atividade da enzima acetilcolinesterase de diferentes estruturas cerebrais de ratos (córtex, estriado e hipocampo). Dos onze compostos testados, apenas o denominado aqui como 2c, foi o único a não apresentar inibição significativa da enzima em nenhuma estrutura testada; todos os dez compostos restantes apresentaram inibição significativa (p< 0,05), sendo que os compostos 2a e 3c, por possuírem maior eficácia inibitória (53 e 59%, respectivamente) foram os compostos selecionados para os ensaios de cinética enzimática. A partir destes ensaios foi possível a caracterização dos parâmetros cinéticos (Km e VMÁX) e do tipo de inibição apresentada por cada composto através da plotagem dos dados em gráficos de Lineweaver-Burk e Cornish-Bowden, sendo que os parâmetros citados encontrados para o composto 2a foram: Km = 0,2 mM e VMÁX = 7,94 μmoles ASCh/h/mg de proteína. O composto apresentou inibição competitiva com um Ki = 1,46 mM. Já o composto 3c apresentou valores de Km e VMÁX iguais a 0,05 mM e 1,42 μmoles ASCh/h/mg de proteína, respectivamente. A inibição exercida por este composto foi do tipo não-competitiva com Ki = 2,2 mM. Todos os compostos foram diluídos em metanol PA, nas concentrações de 0,031; 0,062; 0,125; 0,250 e 0,500 mM. Os compostos selecionados para os ensaios de cinética enzimática foram diluídos também em metanol PA, nas concentrações de 0,125; 0,250; 0,500 e 1,0 mM.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work describes the reactions of 1-methoxy-2-trifluoroacetyl-3,4-dihydro-naphthalene (4) with substituted anilines 5a-j to obtain a series of N-aril-2-trifluoroacetyl-3,4-diidronaphtalenes (6a-j). Intramolecular cyclization of 6a-j furnished a novel series of substituted 7-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[c]acridines (7a-j). Coumpond 4 was obtained from the trifluoroacetylation reaction of the mixture of acetal (2) and enoléter (3) derived from ketone α-tetralone (1) with trifluoroacetic anhydride. The reactions of 1-methoxy-2-trifluoroacetyl-3,4-dihydro-naphthalene (4) with anilines 5a-j, in molar ratio 1:1, were carried out in acetonitrile at 81oC for 6 hours leading to the compounds 6a-j in 68-87%. The synthesis of 7-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[c]acridines (7a-j) were carried out by intramolecular cyclization reaction of 6a-j in the presence of polyphosphoric acid (PPA), in abscence of organic solvent at 110oC for 24 hours, in 44-82%. Others Lewis acid such as TiCl4, ZnCl2, P2O5/POCl3, POCl3 or CF3COOH and triethylamine were employed to obtain 7a, however only the reactions using PPA gave positive results. / Este trabalho descreve as reações de 1-metoxi-2-trifluoracetil-3,4-diidro-naftaleno (4) com anilinas substituídas 5a-j para obter uma série de N-aril-2-trifluoracetil-3,4-diidronaftalenos (6a-j). O composto 6a-j sofre reação de ciclização intramolecular formando uma nova série de 7-trifluormetil-5,6-diidrobenzo[c]acridinas (7a-j). O composto 4 foi obtido por reação de trifluoracetilação da mistura de compostos acetal 2 e enoléter 3 derivados da α-tetralona 1, com anidrido trifluoracético. A reação de 1-metoxi-2-trifluoracetil-3,4-diidro-naftaleno (4) com anilinas 5a-j, em quantidade molar 1:1, foi realizada em acetonitrila a 81oC por 6 horas levando aos compostos 6a-j em 68-78% de rendimento. A síntese de 7-trifluormetil-5,6-diidrobenzo[c]acridinas (7a-j) foi realizada via reação de ciclização intramolecular de 6a-j na presença de ácido polifosfórico (PPA), sem solvente a 110oC por 24 horas, em 44-82%. Outros ácidos de Lewis como TiCl4, ZnCl2, P2O5/POCl3, POCl3 ou CF3COOH e trietilamina foram utilizados para obter 7a, entretanto somente a reação utilizando PPA levou a resultados positivos.

Submitted by JOÃO LUCAS BRUNO PRATES null (jhonylprates@yahoo.com.br) on 2017-08-30T20:18:59Z No. of bitstreams: 1 Dissertação de mestrado - João Lucas.pdf: 6449742 bytes, checksum: 4da0e1cbddc21aa321ccfa9245fbb63b (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-01T13:02:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 prates_jlb_me_araiq.pdf: 6449742 bytes, checksum: 4da0e1cbddc21aa321ccfa9245fbb63b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-01T13:02:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 prates_jlb_me_araiq.pdf: 6449742 bytes, checksum: 4da0e1cbddc21aa321ccfa9245fbb63b (MD5) Previous issue date: 2017-07-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Na presente pesquisa foram sintetizados vários derivados piridínicos objetivando a descoberta de constituintes com atividade antiparasitária potencial. Estes compostos foram planejados a partir do alcaloide (–)-espectalina isolado de Senna spectabilis (Fabaceae), empregando alguns processos usuais da química medicinal como a simplificação molecular, isosterismo clássico e funcional. Deste procedimento experimental, foram sintetizados 18 substâncias, sendo todas obtidas por meio de reações simples, a partir de compostos comerciais. Das substâncias sintéticas produzidas, 14 foram submetidas à avaliação para atividade em Trypanosoma cruzi, visando potenciais antichagásicos, e em Leishmania infantum para identificar potenciais leishmanicidas. Os compostos testados mostraram-se inativos na inibição destes protozoários. Contudo, dois análogos (48 e 52) apresentaram atividade inibitória das cepas de Plasmodium falciparum, com CI50 = 5,0 µM e índice de seletividade bastante interessante (IS >50). / In the present research, several pyridine derivatives were synthesized aiming at the discovery of new constituents with potential antiparasitic activity. All compounds were planned from the (-)-spectaline alkaloid isolated from Senna spectabilis (Fabaceae), employing some usual medicinal chemistry procedures, such as molecular simplification, classical and functional isosterism. From this experimental procedure, 18 compounds were synthesized, and all of these were obtained by means of simple reactions, from commercial compounds. Of the synthetic substances produced, 14 were evaluated for activity in Trypanosoma cruzi, aimed at the search for potential antichagasics, and against Leishmania infantum to identify potential leishmanicidal derivatives. All compounds tested were inactive to the inhibition of these protozoa. However, two analogues (48 and 52) showed inhibitory activity against Plasmodium falciparum strains, with IC50 = 5.0 μM and an interesting selectivity index (IS> 50).

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1659357 bytes, checksum: 06fea96985e3a48d5c079205a4992336 (MD5) Previous issue date: 2014-02-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Of heterocyclic compounds, thiophenols stand out due to their potential as a prototype for the development of new drugs, are known to exhibit various biological activities. The thiophenic derivative 2-amino-4 ,5,6,7-tetrahydro-benzothiophene-3-carbonitrile (6CN) is synthesized by reacting Gewald. This study aimed to investigate the antinociceptive and antioxidant activity of the thiophenic derivative 2 - amino - 4,5,6,7 - tetrahydro - benzothiophene - 3 - carbonitrile (6CN) in Swiss mice. Initially, the LD50 (lethal dose 50 %) of 6CN, the result was 557.5 mg/kg. All different doses tested in pharmacological screening tests, induced to psicodepressant behavioral changes such as reduced ambulation and decreased response to touch and analgesia. Then tests were performed to evaluate the muscle relaxant, sedative and anxiolytic activity. The 6CN presented relaxant and sedative activity at doses of 50 and 100 mg/kg in the rotarod and the thiopental sleep induction test, respectively, and anxiolytic activity at doses of 25 and 50 mg/kg in the test plus maze. The antinociceptive activity was tested using the writhing induced by acetic acid, formalin and hot plate tests. The 6CN increased the latency to the onset of writhing induced by acetic acid and reduced the number of writhes when compared to the control group at doses of 25, 50 and 100 mg/kg. In the formalin test, 6CN 100 mg/kg dose reduced the time of paw licking in the neurogenic phase (0-5 min). The licking time reduced at all doses tested during the subsequent inflammatory phase (15-30 min). In the hot plate test, 6CN increased the latency time at doses of 50 and 100 mg/kg in the first 30 min. Using 6CN 100 mg/kg dose the effect lasted during all the experiment. The study used the opioid, adenosinergic, dopaminergic, muscarinic, L-arginine-nitric oxide, GABAergic and sensitive K + channels to ATP (K+ATP) pathways as pharmacological tools to elucidate the antinociceptive action of 6CN. Caffein reversed the antinociception produced by 6CN in the neurogenic and inflammatory phase of the formalin test. Whereas haloperidol reversed only the second phase of the formalin test, suggesting the involvement of adenosine and dopamine receptors. The 6CN showed antioxidant activity, evaluated by testing the scavenging activity of DPPH and trolox equivalent antioxidant capacity (CAET), with EC50 values of 4.7 and 1.1 g/ml, respectively. Therefore, this study demonstrated that the 6CN has anxiolytic, antinociceptive activity , with participation of adenosinergic and dopaminergic systems. It also has antioxidant activity for DPPH and ABTS radicals. / Dos compostos heterocíclicos, destacam-se os tiofenóis devido à sua potencialidade como protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos, são conhecidos por apresentar várias atividades biológicas. O derivado tiofênico 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno-3-carbonitrila (6CN) é sintetizado através da reação de Gewald. O trabalho teve como objetivo investigar a atividade antinociceptiva e antioxidante do 6CN em camundongos. Inicialmente, foi realizada a pesquisa da dose letal 50% (DL50) do 6CN, cujo resultado foi de 557,5 mg/kg. Na triagem farmacológica comportamental, as diferentes doses testadas do 6CN induziram alterações comportamentais psicodepressoras, como redução da ambulação e resposta ao toque diminuída e analgesia. Foram avaliadas as atividades miorrelaxante, sedativa e ansiolítica. O 6CN apresentou atividade miorrelaxante e sedativa nas doses de 50 e 100 mg/kg nos testes do rota rod e indução do sono pelo tiopental, respectivamente, e atividade ansiolítica nas doses de 25 e 50 mg/kg no teste do labirinto em cruz elevado. Para avaliar a atividade antinociceptiva foram utilizados os testes das contorções abdominais induzidas por ácido acético, da formalina e da placa quente. O 6CN aumentou a latência para o inicio das contorções abdominais induzidas por ácido acético e reduziu o número de contorções, quando comparado ao grupo controle, nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg. No teste da formalina, a dose de 100 mg/kg diminuiu o tempo de lambida da pata na fase neurogênica (0-5 min), enquanto na fase inflamatória (15-30 min) houve diminuição no tempo de lambida da pata em todas as doses testadas. No teste da placa quente, o 6CN aumentou a latência nas doses de 50 e 100 mg/kg nos primeiros 30 mim e a dose de 100 mg/kg manteve o efeito nos tempos de 60 e 120 min. Com o objetivo de elucidar o mecanismo de ação envolvido no efeito antinociceptivo do 6CN foram testadas as seguintes vias: opioide, adenosinérgica, dopaminérgica, muscarínica, L-arginina-óxido nítrico, gabaérgica e a via dos canais de K+ sensíveis ao ATP (K+ATP) no teste da formalina. A antinocicepção produzida pelo 6CN foi revertida pela cafeína na fase neurogênica e inflamatória e pelo haloperidol na segunda fase do teste da formalina, sugerindo o envolvimento dos receptores da adenosina e dopamina. O 6CN apresentou atividade antioxidante, avaliada pelos testes da atividade sequestradora do DPPH e capacidade antioxidante equivalente ao trolox (CAET), com valores de CE50 de 4,7 e 1,1 μg/ml, respectivamente. Este trabalho demonstrou que o 6CN possui atividade antinociceptiva com participação dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico. Além disso, possui atividade antioxidante para os radicais DPPH e ABTS.