Objetivos: Diacereína melhorou o controle metabólico e reduziu os níveis de marcadores inflamatórios em ensaio clínico realizado em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2). Contudo, não há evidencia sobre seu efeito em pacientes com nefropatia do diabetes (ND). Este ensaio clínico randomizado avaliou alterações sobre função renal, controle metabólico, níveis pressóricos e citocinas inflamatórias em portadores de ND. Desenho do estudo e métodos: 72 pacientes com ND, com 18 a 80 anos, em tratamento com antidiabéticos, IECA ou BRA e 7,0-11,0% de A1C foram randomizados para receber diacereína ou placebo, sendo acompanhados por 90 dias. A análise foi realizada por intenção de tratar, investigando-se variações na razão albumina/creatinina (ACR), taxa de filtração glomerular (TFG) e controle metabólico e pressórico através de análise de variância com medidas repetidas. Resultados: Diacereína reduziu ACR nos pacientes com proteinúria ≥ 300 mg/g, comparativamente ao grupo placebo (valor P para interação = 0,006), preveniu a elevação da glicemia (P = 0,04), reduzindo 41% (10-61%) a falta de controle metabólico. Houve redução da pressão diastólica de 24 h, pressões sistólica e diastólica durante o sono, comparativamente ao grupo placebo. No grupo diacereína observou-se redução no nível de TNF-α no percentil 75 (P = 0,05), sem alterar níveis de interleucinas, adiponectina, leptina e selectina. Conclusões: Este ensaio clínico randomizado caracterizou a eficácia da diacereína sobre o controle metabólico e níveis pressóricos, reduzindo ACR em participantes com proteinúria, resultado exploratório que deveria ser testado em estudo desenhado para esse propósito. O impacto desses achados na preservação da função renal provavelmente devem ser corroborados por outros estudos.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-10-04T04:01:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 339609.pdf: 1783603 bytes, checksum: 4416040eddb1fc6194217905bf5f3584 (MD5) Previous issue date: 2016 / Introdução: A ativação do sistema inflamatório está presente desde as fases iniciais da cirrose e está associada a níveis elevados de citocinas. Entretanto, ainda faltam dados sobre o significado prognóstico das citocinas circulantes no cirrose hepática. Buscamos investigar o significado prognóstico da IL-6, IL-10 e IL-17 em pacientes com cirrose estável e em indivíduos internados por descompensação aguda (DA) da cirrose. Métodos: Este estudo prospectivo incluiu duas coortes: (1) cirrose estável atendidos no ambulatório (n = 118), e (2) indivíduos internados por DA (n = 130). Trinta indivíduos saudáveis serviram como grupo de controle. Os critérios de acute-on-chronic liver failure (ACLF) foram aplicados de acordo com o Consórcio EASL-CLIF. Resultados: Níveis de IL-6 e IL-10 se mostraram mais elevados em ambos os grupos de pacientes com cirrose, em comparação com o grupo controle, e também em doentes com DA em relação à cirrose estável (P <0,05). Na cirrose estável, durante um período de acompanhamento médio de 17 meses, um evento (hospitalização, morte ou transplante hepático) ocorreu em 26 pacientes e foi associado com maior nível de IL-6 (3,56 pg / mL vs. 2,13 pg / mL, P = 0,013) e IL-10 (0,54 pg / ml vs. 0,22 pg / mL, p = 0,021), mas não de IL-17. Na coorte de pacientes hospitalizados, 39 pacientes faleceram após 90 dias de seguimento. A análise de regressão logística mostrou que a morte na coorte de DA foi independentemente associada com ascite (OR 6,286, 95% CI 1.826 - 21.635; P = 0,004), MELD (OR 1,300, 95% CI 1,175-1,439; P <0,001) e IL-6 (OR 1,002, IC de 95% 1.000 - 1,004, P = 0,029). A AUROC de IL-6 para predizer a mortalidade em 90 dias foi de 0,779 ± 0,046 e a probabilidade de sobrevida na Kaplan-Meier foi de 90,0% para o IL-6 < 21 pg / mL e 46,7% para o IL-6 = 21 pg / ml (P < 0,001). Os níveis de citocinas foram avaliados na predição de infecção bacteriana. A análise de regressão mostrou que a infecção bacteriana diagnosticada durante as primeiras 48 horas após a admissão estava associada com IL-6, proteína C reativa (PCR) e ascite. IL-6 exibiu maior AUROC do que a PCR para prever a infecção bacteriana (0,831 ± 0,043 0,763 ± 0,048 vs, respectivamente). Níveis mais elevados de IL-6 foram observados em pacientes com ACLF mesmo na ausência de infecção bacteriana, enquanto que a IL-10 foi mais elevada apenas em indivíduos com infecção relacionada a ACLF. Os níveis de citocinas foram reavaliados no terceiro dia de internação em 74 indivíduos. Não houve diferenças entre os níveis da admissão e do terceiro dia para a IL-6. Níveis mais baixos de IL-10 foram observados no terceiro dia, independentemente da presença de ACLF ou morte durante o seguimento. No entanto, os níveis de IL-17 cairam significativamente apenas naqueles que morreram durante o acompanhamento. Conclusão: Níveis circulantes de IL-6, IL-10 e IL-17 são de valor prognóstico em pacientes com cirrose.<br> / Abstract : Introduction: Activation of inflammatory system is present from the early stages of cirrhosis and it is associated with elevated levels of cytokines. However, data about the prognostic significance of circulating cytokines in liver cirrhosis is still lacking. We sought to investigate the prognostic significance of IL-6, IL-10 and IL-17 in patients with stable cirrhosis and in subjects admitted for acute decompensation (AD) of cirrhosis. Methods: This prospective study included two cohorts: (1) stable cirrhosis attended in the Outpatient Clinic (n = 118), and (2) subjects hospitalized for AD (n = 130). Thirty healthy subjects served as control group. The acute-on-chronic liver failure (ACLF) criteria were applied according to the EASL-CLIF Consortium. Results: IL-6 and IL-10 levels were higher in both groups of patients with cirrhosis as compared to control group and also in patients with AD in relation to stable cirrhosis (P < 0.05). In stable cirrhosis, during a median follow-up of 17 months, an event (hospitalization, death or liver transplantation) occurred in 26 patients and was associated with higher IL-6 (3.56 pg/mL vs. 2.13 pg/mL, P = 0.013) and IL-10 (0.54 pg/mL vs. 0.22 pg/mL, P = 0.021), but not IL-17 levels. In the hospitalized cohort, 39 patients died after 90 days of follow-up. Logistic regression analysis showed that death in AD cohort was independently associated with ascites (OR 6.286, 95% CI 1.826 ? 21.635; P = 0.004), MELD (OR 1.300, 95% CI 1.175 ? 1.439; P < 0.001) e IL-6 (OR 1.002, 95% CI 1.000 ? 1.004, P = 0.029). The AUROC of IL-6 to predict 90-day mortality was 0.779 ± 0.046 and the Kaplan?Meier survival probability was 90.0% for IL-6 < 21 pg/mL and 46.7% for IL-6 = 21 pg/mL (P < 0.001). Cytokine levels were evaluated in the prediction of bacterial infection. Regression analysis showed that bacterial infection diagnosed during the first 48 hours after admission was associated with IL-6, CRP and ascites. IL-6 exhibited higher AUROC than CRP for predicting bacterial infection (0.831 ± 0.043 vs. 0.763 ± 0.048, respectively). Higher IL-6 levels were observed in ACLF patients even in the absence of bacterial infection whereas IL-10 was higher only in subjects with infection-related ACLF. Cytokines levels were reassessed at the third day of hospitalization in 74 subjects. No differences between admission and third-day levels were noted for IL-6. Lower IL-10 levels were observed at third day regardless of the presence of ACLF or death during follow-up. However, IL-17 levels dropped significantly only in those who died during follow-up. Conclusion: Circulating IL-6, IL-10 and IL-17 are of prognostic value in patients with cirrhosis.

Made available in DSpace on 2016-06-07T17:12:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-11-20. Added 1 bitstream(s) on 2016-06-07T17:17:06Z : No. of bitstreams: 1 000864446.pdf: 1580524 bytes, checksum: e9eff3bfec1e019d8794dd60771f7642 (MD5) / Introdução: A injeção de corticosteroide (CE) para tratamento de tendinopatias é recurso terapêutico muito utilizado na prática ortopédica; contudo há controvérsias clínicas e experimentais a respeito dos benefícios e complicações desse procedimento. Objetivo: Avaliar os efeitos histológico, biomecânico, a expressão das metaloproteinases (MMP-1 e MMP-2) e das interleucinas (IL-1 e IL-6) nos tendões calcâneos de coelhos submetidos a injeção de CE. Métodos: Setenta e três coelhos New Zealand foram randomizados e divididos em dois Grupos: Grupo Teste composto por trinta e sete animais submetidos a injeção intratendinosa de CE (0,2 ml de solução com 1,4 mg de betametasona) no tendão calcâneo do membro pélvico direito, e Grupo Controle composto por trinta e seis animais, no qual o mesmo animal possibilitou dois espécimes de tendão calcâneo (direito e esquerdo); o tendão do membro pélvico direito foi submetido a injeção de soro fisiológico (0,2 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9 %) e recebeu denominação de Controle Placebo (CP); o tendão calcâneo do membro pélvico esquerdo, sem nenhum procedimento, foi utilizado como Controle Normal (CN). Quarenta e oito horas após o procedimento foi realizada eutanásia e os tendões foram dissecados e retirados em uma extensão de quatro centímetros de suas inserções nos ossos calcâneos. As análises histológicas, de resistência mecânica e as expressões das metaloproteinases e interleucinas foram realizadas por avaliador sem conhecimento dos grupos. Resultados: O Grupo Teste apresentou menor expressão da MMP-2 em relação aos espécimes do Grupo Controle (p= 0,027). No grupo Controle, os espécimes de tendão calcâneo dos membros pélvicos direitos (CP) mostraram maior quantidade de fibras colágenas grossas em relação aos de tendão calcâneo dos membros pélvicos esquerdos (CN) (p= 0,041). Nas comparações entre os grupos nas demais variáveis não... / Introduction: The injection of corticosteroids (CE) for the treatment of tendinopathies is a therapeutic resource often used in orthopedic practice; however, there are clinical and experimental controversies regarding the benefits and complications of such practice. Objective: Is to evaluate the histological, biomechanical effects, and also the expression of metalloproteinases (MMP-1 and MMP-2) and interleukins (IL-1 and IL-6) on Achilles tendons of rabbits treated with CE injections. Methods: Seventy three New Zealand rabbits were randomly divided into two groups: The Test Group was comprised of thirty seven animals which underwent intratendineous injections of CE (0.2 ml of solution with 1.4 mg of betamethasone) in the Achilles tendon of the right pelvic limb, and the Control Group was comprised of thirty six animals, which provided two specimens of Achilles tendon (right and left); the Achilles tendon of the right pelvic limb underwent injections of saline solution (0.2 ml of 0.9% sodium chloride solution) and was called Placebo Control (CP); the Achilles tendon of the left pelvic limb received no medical procedure and was used as Normal Control (CN). Forty eight hours after the procedure, the animals were euthanized and the tendons were dissected and extracted at an extension of four centimeters (1.6 in) of its insertions in the calcaneus bones. The expressions of metalloproteinases and interleukins, mechanical resistance and histological analysis were all performed by an observer unaware of the groups Results: The Test Group has shown a smaller MMP-2 expression compared to those in Control Group (p= 0.027). In the Control Group, the Achilles tendon of the right pelvic limb (CP) has shown a greater amount of thick collagen fibers in comparison to those in left pelvic limb (CN) (p= 0.041). There were no other significant statistical difference between the groups when comparing other variables. Conclusions: Forty eight hours after the ...

Orientador: Winston Bonetti Yoshida / Coorientador: Alexandre Leme Godoy dos Santos / Banca: Trajano Sardenberg / Banca: Sérgio Swain Muller / Banca: Adriana Lucia Mendes / Banca: Beatriz Funayama Alvarenga Freire / Resumo: Introdução: A injeção de corticosteroide (CE) para tratamento de tendinopatias é recurso terapêutico muito utilizado na prática ortopédica; contudo há controvérsias clínicas e experimentais a respeito dos benefícios e complicações desse procedimento. Objetivo: Avaliar os efeitos histológico, biomecânico, a expressão das metaloproteinases (MMP-1 e MMP-2) e das interleucinas (IL-1 e IL-6) nos tendões calcâneos de coelhos submetidos a injeção de CE. Métodos: Setenta e três coelhos New Zealand foram randomizados e divididos em dois Grupos: Grupo Teste composto por trinta e sete animais submetidos a injeção intratendinosa de CE (0,2 ml de solução com 1,4 mg de betametasona) no tendão calcâneo do membro pélvico direito, e Grupo Controle composto por trinta e seis animais, no qual o mesmo animal possibilitou dois espécimes de tendão calcâneo (direito e esquerdo); o tendão do membro pélvico direito foi submetido a injeção de soro fisiológico (0,2 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9 %) e recebeu denominação de Controle Placebo (CP); o tendão calcâneo do membro pélvico esquerdo, sem nenhum procedimento, foi utilizado como Controle Normal (CN). Quarenta e oito horas após o procedimento foi realizada eutanásia e os tendões foram dissecados e retirados em uma extensão de quatro centímetros de suas inserções nos ossos calcâneos. As análises histológicas, de resistência mecânica e as expressões das metaloproteinases e interleucinas foram realizadas por avaliador sem conhecimento dos grupos. Resultados: O Grupo Teste apresentou menor expressão da MMP-2 em relação aos espécimes do Grupo Controle (p= 0,027). No grupo Controle, os espécimes de tendão calcâneo dos membros pélvicos direitos (CP) mostraram maior quantidade de fibras colágenas grossas em relação aos de tendão calcâneo dos membros pélvicos esquerdos (CN) (p= 0,041). Nas comparações entre os grupos nas demais variáveis não... / Abstract: Introduction: The injection of corticosteroids (CE) for the treatment of tendinopathies is a therapeutic resource often used in orthopedic practice; however, there are clinical and experimental controversies regarding the benefits and complications of such practice. Objective: Is to evaluate the histological, biomechanical effects, and also the expression of metalloproteinases (MMP-1 and MMP-2) and interleukins (IL-1 and IL-6) on Achilles tendons of rabbits treated with CE injections. Methods: Seventy three New Zealand rabbits were randomly divided into two groups: The Test Group was comprised of thirty seven animals which underwent intratendineous injections of CE (0.2 ml of solution with 1.4 mg of betamethasone) in the Achilles tendon of the right pelvic limb, and the Control Group was comprised of thirty six animals, which provided two specimens of Achilles tendon (right and left); the Achilles tendon of the right pelvic limb underwent injections of saline solution (0.2 ml of 0.9% sodium chloride solution) and was called Placebo Control (CP); the Achilles tendon of the left pelvic limb received no medical procedure and was used as Normal Control (CN). Forty eight hours after the procedure, the animals were euthanized and the tendons were dissected and extracted at an extension of four centimeters (1.6 in) of its insertions in the calcaneus bones. The expressions of metalloproteinases and interleukins, mechanical resistance and histological analysis were all performed by an observer unaware of the groups Results: The Test Group has shown a smaller MMP-2 expression compared to those in Control Group (p= 0.027). In the Control Group, the Achilles tendon of the right pelvic limb (CP) has shown a greater amount of thick collagen fibers in comparison to those in left pelvic limb (CN) (p= 0.041). There were no other significant statistical difference between the groups when comparing other variables. Conclusions: Forty eight hours after the ... / Mestre

Objetivos: Diacereína melhorou o controle metabólico e reduziu os níveis de marcadores inflamatórios em ensaio clínico realizado em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2). Contudo, não há evidencia sobre seu efeito em pacientes com nefropatia do diabetes (ND). Este ensaio clínico randomizado avaliou alterações sobre função renal, controle metabólico, níveis pressóricos e citocinas inflamatórias em portadores de ND. Desenho do estudo e métodos: 72 pacientes com ND, com 18 a 80 anos, em tratamento com antidiabéticos, IECA ou BRA e 7,0-11,0% de A1C foram randomizados para receber diacereína ou placebo, sendo acompanhados por 90 dias. A análise foi realizada por intenção de tratar, investigando-se variações na razão albumina/creatinina (ACR), taxa de filtração glomerular (TFG) e controle metabólico e pressórico através de análise de variância com medidas repetidas. Resultados: Diacereína reduziu ACR nos pacientes com proteinúria ≥ 300 mg/g, comparativamente ao grupo placebo (valor P para interação = 0,006), preveniu a elevação da glicemia (P = 0,04), reduzindo 41% (10-61%) a falta de controle metabólico. Houve redução da pressão diastólica de 24 h, pressões sistólica e diastólica durante o sono, comparativamente ao grupo placebo. No grupo diacereína observou-se redução no nível de TNF-α no percentil 75 (P = 0,05), sem alterar níveis de interleucinas, adiponectina, leptina e selectina. Conclusões: Este ensaio clínico randomizado caracterizou a eficácia da diacereína sobre o controle metabólico e níveis pressóricos, reduzindo ACR em participantes com proteinúria, resultado exploratório que deveria ser testado em estudo desenhado para esse propósito. O impacto desses achados na preservação da função renal provavelmente devem ser corroborados por outros estudos.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Jà està estabelecido que a liberaÃÃo de produtos da cicloxigenase e aminas simpatomimÃticas, mediadores finais da dor inflamatÃria à precedido pela geraÃÃo, por cÃlulas residentes, de uma cascata de citocinas. Recentemente dados do nosso laboratÃrio demonstraram que no modelo de contorÃÃes abdominais (CA) a ativaÃÃo dessa cascata à dependente tambÃm da presenÃa de cÃlulas residentes como macrÃfagos e mastÃcitos. Dados da literatura apontam algumas citocinas capazes de modular negativamente a funÃÃo dessas cÃlulas: IL-4,. IL-10, IL-13, IL-6, TGF-&#946; e IFN-&#945; . Com base nesses dados, o objetivo do presente trabalho foi estudar uma possÃvel atividade analgÃsica de trÃs citocinas: IL-4, IL-13 e IL-10. Para tanto injetou-se, via ip, IL-4 (1â5ng/animal), IL-13 (0.4-2.5ng/animal) ou IL-10 (0.4-10ng/animal) 30 min antes da administraÃÃo de zymosan (Zym) ou Ãcido acÃtico (AAc) para o teste de CA. IL-4 (2.5 e 5ng/animal), IL-13 (1 e 2.5ng/animal) ou IL-10 (2 e 10ng/animal) foi injetada, ip, 30 min antes do Zym (1 mg/animal; intra-articular) e logo apÃs foi medida a incapacitaÃÃo articular (IA) atà a 4 hora e na 6 hora foi feita a contagem de leucÃcitos no fluido articular. As interleucinas estudadas tambÃm foram administradas (30 min antes) na dose que melhor inibiu as CA no teste da placa quente (PQ) e em camundongos que haviam recebido ou nÃo a naloxona previamente ao estÃmulo (AAc) no teste de CA. IL-4 (5 ng/animal) ou IL-10 (10 ng/animal) foi injetada ip 30 min antes do Zym (ip) e apÃs 15 min os animais foram sacrificados e o exsudato peritoneal foi colhido e posto em cultura para a dosagem de IL-1&#946; e TNF-&#945; no sobrenadante. No presente trabalho ficou demonstrado que as interleucinas-4, 13 e 10 sÃo analgÃsicas tanto no modelo de CA induzidas por AAc (58.7, 89.2, 52% de inibiÃÃo, efeito mÃximo, respectivamente, p<0.05) ou Zym (62.6, 61.7, 74.4% de inibiÃÃo, efeito mÃximo, respectivamente, p<0.05) como tambÃm no modelo de IA induzido por Zym (49.2, 56.6, 69,9% de inibiÃÃo, efeito mÃximo, respectivamente, p<0.05). As citocinas estudadas foram capazes de inibir o influxo de leucÃcitos para a cavidade articular (53.8, 92.1 e 62%, respectivamente - p<0,05). Foi demonstrado que o efeito analgÃsico parece ser de domÃnio perifÃrico visto que nenhuma das citocinas modificou o tempo de reaÃÃo na PQ, teste algesimÃtrico sensÃvel apenas para drogas que exercem efeito central. TambÃm foi demonstrado que a atividade analgÃsica das interleucinas testadas nÃo depende da liberaÃÃo de opiÃides endÃgenos, visto que o prÃ-tratamento com naloxona nÃo foi capaz de reverter a atividade analgÃsica de nenhuma das interleucinas no modelo de CA. Contudo essa atividade analgÃsica parece depender da inibiÃÃo da liberaÃÃo de citocinas por cÃlulas residentes visto que IL-4 e IL-10 foram capazes de diminuir a liberaÃÃo de TNF-&#945; (42 e 41.2% de inibiÃÃo respectivamente - p<0.05) e IL-1&#946; (61.9 e 80.9% de inibiÃÃo respectivamente - p<0,05) por macrÃfagos peritoneais residentes. / The release of cyclo-oxigenase products and sympathomimetics amines, the final mediators of inflammatory pain, is preceded by the generation of cytokines by resident cells. In recent years a number of cytokines such as IL-4, IL-10, IL-13, IL-6, TGF-&#946; e IFN-&#945; have been described to inhibit the production of TNF-&#945;, IL-1&#946;, IL-6 and IL-8 (cytokines regarded as prÃ-inflammatory) and possibly to exert their modulatory effect on macrophages and mast cells. Since it is known the capacity of those cytokines to inhibit the production of pro-inflammatory cytokines and the pivotal role of resident cells in the development of inflammatory pain we have decided to test the possibility of IL-4, IL-13 and IL-10 to modulate inflammatory pain. In short, IL-4 (1 â 5ng/animal), IL-13 (0.4 - 2.5ng/animal) or IL-10 (0.4 - 10ng/animal) was given 30 min before acetic acid (AAc) or zymosan (Zym) administration in the writhing model. IL-4 (2.5 e 5 ng/animal), IL-13 (1 e 2.5 ng/animal) or IL-10 (2 e 10 ng/animal) were injected, ip, 30 min before Zym (1 mg/animal; intra-articular) in the rat knee joint incapacitation test up to the 4th hour (the number of leukocytes was determined in the articular exsudate 6 hours later). Doses of those cytokines that exerted maximum effect in the writhing test were also injected 30 min before the hot plate test. These same doses were injected ip before naloxone administration in the AAc-induced writhing model in mice. TNF-&#945; and IL-1&#946; were determined in the supernatant of a macrophage culture which were collected from peritoneal fluid of mice treated with Zym and pre-treated with the cytokines under test. Our results show that interleukins 4, 13 and 10 inhibit writhing response in mice induced by AAc or Zym up to 58.7, 89.2 and 52%, and up to 62.6, 61.7 and 74.4%, respectively (p<0.05). Similar results were observed in the rat knee joint incapacitation test induced by Zym: 49.2, 56.6, 69,9% of inhibition (p<0.05). The same interleukins were able to inhibit Zym-induced leukocyte influx into articular cavity (53.8, 92.1 e 62% of inhibition, respectively - p<0,05). The analgesic activity of IL-4, IL-13 and IL-10 seems to be peripheral, since these cytokines presented no effect in the reaction time of the animals on hot plate test. This antinociceptive effect seems to have no relation with endogen opioid release since naloxone (opioid receptor antagonist) had no effect in reverting the antinociceptive effect of cytokines in the AAc-induced writhing in mice. However, IL-4 and IL-10 inhibit the release of TNF-&#945; (42 e 41.2%, respectively - p<0.05) and of IL-1&#946; (61.9 e 80.9%, respectively - p<0,05) by macrophages stimulated in vivo by Zym, indicating that their antinociceptive activities may be due to the inhibition of those cytokines release by resident cells.

Orientador: Sergio Roberto Peres Line / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-03T18:55:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Campos_MariaIsabelaGuimaraes_M.pdf: 545205 bytes, checksum: b6435da6e01c429776ec87c5e2ecbf16 (MD5) Previous issue date: 2003 / Mestrado

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:28:51Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3519_1.pdf: 967552 bytes, checksum: a5b82db84e8e7f4cfe177f807ab1eb17 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A tese ora apresentada trata da associação entre o sistema nervoso central (SNC) e o sistema imunológico. Mais especificamente, entre monócitos e esquizofrenia. A doença esquizofrênica é um grave transtorno psiquiátrico, de evolução crônica, com surtos psicóticos periódicos. Inicia-se na idade de adulto jovem e em seu desfecho clínico compromete sobremaneira o funcionamento global do indivíduo acometido. Ou seja, prejudica a integração social, a esfera afetiva, impede a progressão na vida acadêmica e incapacita para o trabalho. A expressão sintomatológica da esquizofrenia é denominada mental, porém a etiopatogenia e a fisiopatologia da doença é terreno em aberto. Para a compreensão desses aspectos os estudos se dirigem para a área da genética, neuroquímica, neuroimagem (neuroanatomia) e interpretações a partir da farmacodinâmica dos antipsicóticos. Uma das linhas de pesquisa direciona-se para o sistema imunológico. No início do século XX foram relatadas alterações em células imunocompetentes em pacientes com esquizofrenia. A princípio, por limitações técnicas, apenas a contagem e descrição da morfologia celular de leucócitos. Nas últimas décadas, todavia, as pesquisas vêm se aprofundando no estudo dos fenômenos e mecanismos intracelulares tais como produção de oxiradicais e citocinas. O nosso trabalho teve por objetivo principal avaliar a imunidade de pacientes com esquizofrenia nos seguintes aspectos: 2. No sangue periférico: a. Perfil leucocitário 3. Especificamente em monócitos: a. Taxa de fagocitose b. Produção de superóxido c. Produção de óxido nítrico d. Produção de Interleucina-12 e. Produção de Interferon-gama Secundariamente, acessamos aspectos da psicopatologia usando a escala de sintomas positivos e negativos (PANSS) e características demográficas. Para todos esses objetivos, estudamos um grupo de pacientes com esquizofrenia (n=30), comparados a controles sadios (n=30). Os pacientes tinham evolução da doença, em média, há 7.6 anos e estavam em fase aguda (surto psicótico) no momento do exame. Não usavam medicamentos há pelo menos 90 dias. Os controles foram voluntários e tomaram conhecimento do trabalho, de forma verbal, por diversas fontes. Os grupos foram pareados por sexo, faixa etária e condição de ser ou não fumante. As variáveis estudadas, os resultados e conclusões são descritas em três artigos que se seguem ao capítulo de revisão sobre aspectos imunológicos na esquizofrenia

O osso alógeno fresco-congelado (FFBA, do inglês fresh-frozen bone allograft) é uma alternativa para os procedimentos cirúrgicos de enxerto ósseo, principalmente na preparação do rebordo alveolar para a instalação de implantes osseointegráveis. No entanto, existem alguns paradigmas que envolvem a relação entre resposta do sistema imunológico à aloantígenos presentes no enxerto e o seu comportamento clínico. Procurando entender essa relação, o FFBA foi avaliado como enxerto para preservar o rebordo alveolar pós-extração. Os resultados mostraram que embora tenha ocorrido uma redução estatisticamente significante na altura, espessura e volume do rebordo entre a avaliação inicial e final, essa redução não foi clinicamente significante, permitindo a instalação de implantes osseointegráveis. Em adição, as análises histológicas sugerem um bom comportamento do enxerto, com ausência de reação do tipo corpo estranho e formação de novo osso em todos os sítios analisados. Ao analisar o comportamento da resposta imune, os resultados mostraram que a injeção intradérmica de aloantígenos presentes no FFBA, não induziu uma reação de hipersensibilidade tardia nos pacientes após 4 meses do enxerto. Além disso, os monócitos do sangue periférico (PBMCs) dos pacientes não proliferaram frente aos aloantígenos in vitro. No entanto, os dados também demonstraram que os aloantígenos aumentam a produção de IL-2 e IFN-, mas não alteram a produção de IL-4 e IL-10, por PBMCs dos pacientes. Ao avaliar a relação entre a produção dessas citocinas e o comportamento clínico do enxerto, os dados mostram que existe uma correlação estatisticamente significante entre a produção de IL-2 in vitro e a redução (em %) da altura do rebordo alveolar, embora essa redução não tenha sido clinicamente significante. De fato, a presença de aloantígenos no FFBA não é suficiente para sua contraindicação como material de enxertia. / The fresh-frozen bone allograft (FFBA) is an alternative to surgical procedures of bone grafts, mainly in the preservation of alveolar ridge prior the installation of osseointegrated implants. However there are paradigms that surround the relation between immune response to alloantigens present inside the graft and the clinical response of the graft. An attempt to understand this relationship, the FFBA was evaluated as a graft to preserve the alveolar ridge post-extraction. The results show a statistically significant reduction in height, thickness and volume of the ridge between the initial and final examination, however this reduction was not clinically significant. The ridge preservation allowed implant installation and osseointegration. In addition, histologic analysis suggests a good performance of the graft with no foreign body reaction and formation of new bone at all sites. In analyzing the behavior immune response, the results showed that stimulation with alloantigens present in bone allograft induced no delayed hypersensitivity reaction in vivo. Additionally, periphery blood mononuclear cells (PBMC) from patients no proliferate in response to alloantigens in vitro. However, the data also demonstrated that the alloantigens increase IL-2 and IFN- production, but no IL-4 and IL-10 production, by PBMCs from patients. When evaluate the relation between the cytokines production and clinical parameters, the results demonstrate that there statistically significant correlation between IL-2 production in vitro and ridge height changes (%), although this clinical parameter is not clinically significant. In fact, the alloantigens in FFBA are not sufficient for its contraindications as grafting material.

Malária é uma doença causada por protozoários do gênero Plasmodium que causa um milhão de mortes anualmente. Quase 3 bilhões de pessoas vivem em áreas tropicais de risco de infecção com uma das 5 espécies evidenciando um problema mundial carente de solução imediata. Esse parasita apresenta um potencial para o rápido desenvolvimento de resistências contra os fármacos utilizados em seu tratamento, por isso uma das soluções preconizadas pela Organização Mundial de Saúde é o desenvolvimento de vacinas eficazes para seu controle.O objetivo desse trabalho foca-se no aperfeiçoamento de uma metodologia mais efetiva para a formulação de vacinas contra malária. Inicialmente no modelo roedor, foi utilizado o método de carregamento em nanopartículas lipossomais , com proteínas oriundas de merozoítos do gênero Plasmodium. Além da avaliação do potencial vacinal das nanopartículas (sobrevida/morbidade), avaliamos o efeito da vacina contra toxinas (por exemplo, domínios GPI). Concluímos de maneira concisa que proteolipossomos gerados com proteínas GPI ancoradas do gênero Plasmodium possuem efeitos notáveis em relação a controle de crescimento parasitológico, mostrando-se efetivo também em desafios de letalidade in vivo. No que diz respeito a aspectos que afetam humanos, os soros gerados contra proteínas do parasita são capazes de diminuir interleucinas relacionadas com sintomas graves e parecem ter grandes efeitos antiparasitários que se correlacionam diretamente com o perfil genético do hospedeiro imunizado em ensaios in vitro. / Malaria is a tropical disease caused by species of the protozoan Plasmodium and around one million people die of the disease each year, while 3 billion individuals live at risk to acquire infection with one of the five species known to infect humans. Due to the parasite\'s looming resistance against most of the antimalarial compounds used in therapy, the WHO preconizes the development of effective vaccine as an important goal. The purpose of this work was to evaluate the potential of a new method of vaccine formulation against malaria. Initially tested in the rodent model, we loaded liposomal nanostructures with merozoite-derived GPI-anchored proteins. We then monitored parameters such as survival and morbidity after challenge and measured the effect against parasite derived toxines. We observed significant effects in terms of control of parasitemy and in one model complete survival of mice. We also detected the generation of antiGPI antibodies which showed to be functional in decreasing TNF-<font face=\"Symbol\">a production in an in vitro model, however, we detected that this function was dependent on the genetic background of the antibody producing immunized animal.