Les méthodes en simulation numérique dans le domaine de l’ingénierie pétrolière nécessitent la résolution de systèmes linéaires creux de grande taille et non structurés. La performance des méthodes itératives utilisées pour résoudre ces systèmes représente un enjeu majeur afin de permettre de tester de nombreux scénario.Dans ces travaux, nous présentons une manière d'implémenter des méthodes itératives parallèles au dessus d’un support exécutif à base de tâches. Afin de simplifier le développement des méthodes tout en gardant un contrôle fin sur la gestion du parallélisme, nous avons proposé une API permettant d’exprimer implicitement les dépendances entre tâches : la sémantique de l'API reste séquentielle et le parallélisme est implicite.Nous avons étendu le support exécutif HARTS pour enregistrer une trace d'exécution afin de mieux exploiter les architectures NUMA, tout comme de prendre en compte un placement des tâches et des données calculé au niveau de l’API. Nous avons porté et évalué l'API sur les processeurs many-coeurs KNL en considérant les différents types de mémoires de l’architecture. Cela nous a amené à optimiser le calcul du SpMV qui limite la performance de nos applications.L'ensemble de ce travail a été évalué sur des méthodes itératives et en particulier l’une de type décomposition de domaine. Nous montrons alors la pertinence de notre API, qui nous permet d’atteindre de très bon niveaux de performances aussi bien sur architecture multi-coeurs que many-coeurs. / Numerical methods in reservoir engineering simulations lead to the resolution of unstructured, large and sparse linear systems. The performances of iterative methods employed in simulator to solve these systems are crucial in order to consider many more scenarios.In this work, we present a way to implement efficient parallel iterative methods on top of a task-based runtime system. It enables to simplify the development of methods while keeping control on parallelism management. We propose a linear algebra API which aims to implicitly express task dependencies: the semantic is sequential while the parallelism is implicit.We have extended the HARTS runtime system to monitor executions to better exploit NUMA architectures. Moreover, we implement a scheduling policy which exploits data locality for task placement. We have extended the API for KNL many-core systems while considering the various memory banks available. This work has led to the optimization of the SpMV kernel, one of the most time consuming operation in iterative methods.This work has been evaluated on iterative methods, and particularly on one method coming from domain decomposition. Hence, we demonstrate that the API enables to reach good performances on both multi-core and many-core architectures.

SILVA, Anderson de Sousa. O salão de abril em dois momentos: sociedade cearense de artes plásticas (SCAP) e prefeitura municipal de Fortaleza (1944-1970). 2015. 160f. – Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Ceará, Programa de Pós-graduação em História, Fortaleza (CE), 2015. / Submitted by Márcia Araújo (marcia_m_bezerra@yahoo.com.br) on 2015-12-15T12:35:46Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_assilva.pdf: 3311574 bytes, checksum: f5cac54b48e8ed45c9334651ab392566 (MD5) / Approved for entry into archive by Márcia Araújo(marcia_m_bezerra@yahoo.com.br) on 2015-12-15T17:24:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_assilva.pdf: 3311574 bytes, checksum: f5cac54b48e8ed45c9334651ab392566 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-15T17:24:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_assilva.pdf: 3311574 bytes, checksum: f5cac54b48e8ed45c9334651ab392566 (MD5) Previous issue date: 2015 / Por meio da trajetória do Salão de Abril, entre as décadas de 1940 e 1960, a pesquisa aqui desenvolvida tem por objetivo compreender a formação de um campo artístico no Ceará, sobretudo no período em que o Salão foi liderado pela Sociedade Cearense de Artes Plásticas (1944-1958), e seu processo de institucionalização, a partir do momento em que a Prefeitura de Fortaleza passa a dar continuidade às realizações da mostra artística desde o ano de 1964, fazendo parte de um contexto de intensificação das políticas culturais no Brasil e no Ceará. Abordamos o Salão de Abril nestes dois períodos: o da consolidação de um campo para as artes plásticas no Ceará e, em seguida, sua institucionalização, como reflexo de conjunturas distintas, tanto no que se refere às tendências artísticas em voga, com destaque para as múltiplas faces do Modernismo, quanto às estruturas políticas e sociais que também estiveram imbricadas com o meio artístico.

Au lendemain de la renaissance juridique du XIIe siècle, la redécouverte du régime romain de la superficie amorce une réflexion doctrinale sur ce mode de dissociation juridique du sol et de la construction. Les glossateurs suivis par les commentateurs et une partie de la doctrine moderne distinguent le pouvoir du superficiaire sur la construction et celui maître du sol sur l’intégralité du fonds en qualifiant le premier de domaine utile et le second de domaine direct. Le dominium du superficiaire rassemble ainsi l’ensemble de ses actions et prérogatives sur la chose dont la plupart sont concurrentes de celles du maître du sol. La remise en cause de la théorie du double domaine par les juristes humanistes ne conduit pas ces derniers à contester l’étendue du pouvoir du superficiaire. Le concept de droit de superficie connaît en revanche un véritable bouleversement lorsque Wolff affirme, à la fin de l’Époque moderne, que le droit de superficie est un droit de propriété exclusif et absolu. Une même conception du droit de superficie est défendue au XIXe siècle par les premiers commentateurs du Code civil pour offrir une qualification aux différentes pratiques de dissociation juridique du fonds hérités de la coutume d’Ancien Régime. / Following the juridical renaissance of the 12th century, the rediscovery of roman superficies rules initiates a doctrinal reflection about this form of legal dissociation between building and ground. Glossators, followed by commentators and a part of the modern doctrine, differentiate the superficiary’s power over the building and the ground owner’s power over the entire land by describing the first one as a beneficial ownership and the second one as a direct ownership. For these authors, the superficiary’s ownership contains his procedural and substantive rights. Some of them compete ground owner’s rights. By rejecting the concept of dual ownership, humanistic jurists don’t question the scope of the superficiary’s power. However, at the end of Modern Area, Wolff changes the concept of right of superficies by identifying it as an exclusive and absolute ownership. In the 19th century, an identical conception is found in the first commentators of the Napoleonic Code’s doctrine. Indeed, the concept of superficies is used by these jurists to characterize several practices of dissociation between building rights and ground rights which are initially based on Ancien Régime customs.

Le projet ANR ICARE, dans lequel s'inscrit cette thèse, vise au développement de méthodes pour l'analyse de structures complexes et de grande taille. Le défi scientifique consiste à investiguer des zones très localisées, mais potentiellement critiques vis-à-vis de la tenue mécanique d'ensemble. Classiquement, sont mis en œuvre aux échelles globale et locale des représentations, discrétisations, modèles de comportement et outils numériques adaptés à des besoins de simulation gradués en complexité. Le problème global est traité avec un code généraliste dans le cadre d'idéalisations topologiques (formulation plaque, simplification géométrique) et comportementale (homogénéisation) ; l'analyse locale quant à elle demande la mise en œuvre d'outils spécialisés (routines, codes dédiés) pour une représentation fidèle de la géométrie et du comportement.L'objectif de cette thèse consiste à développer un outil efficace de couplage non-intrusif pour la simulation multi-échelles / multi-modèles en calcul de structures. Les contraintes de non-intrusivité se traduisent par la non modification de l'opérateur de rigidité, de la connectivité et du solveur du modèle global, ce qui permet de travailler dans un environnement logiciel fermé. Dans un premier temps, on propose une étude détaillée de l'algorithme de couplage global/local non-intrusif. Sur la base d'exemples et de cas-test représentatifs en calcul de structures (fissuration, plasticité, contact...), on démontre l'efficacité et la flexibilité d'un tel couplage. Aussi, une analyse comparative de plusieurs outils d'optimisation de l'algorithme est menée, et le cas de patchs multiples en interaction est traité. Ensuite le concept de couplage non-intrusif est étendu au cas de non-linéarités globales, et une méthode de calcul parallèle par décomposition de domaine avec relocalisation non-linéaire est développée. Cette méthode nous a permis de paralléliser un code industriel séquentiel sur un mésocentre de calcul intensif. Enfin, on applique la méthode de couplage au raffinement de maillage par patchs d'éléments finis. On propose un estimateur d'erreur en résidu explicite adapté au calcul de solutions multi-échelles via l'algorithme de couplage. Puis, sur la base de cet estimateur, on met en œuvre une procédure non-intrusive de raffinement local de maillage. Au travers de ces travaux, un outil logiciel de couplage non-intrusif a été mis au point, basé sur l'échange de données entre différents codes de calcul (protocole Message Passing Interface). Les développements effectués sont intégrés dans une surcouche Python, dont le rôle est de coupler plusieurs instances de Code_Aster, le code d'analyse de structures développé par EDF R&D, lequel sera utilisé dans l'ensemble des travaux présentés. / This PhD thesis, part of the ANR ICARE project, aims at developing methods for complex analysis of large scale structures. The scientific challenge is to investigate very localised areas, but potentially critical as of mechanical systems resilience. Classically, representation models, discretizations, mechanical behaviour models and numerical tools are used at both global and local scales for simulation needs of graduated complexity. Global problem is handled by a generic code with topology (plate formulation, geometric approximation...) and behaviour (homogenization) simplifications while local analysis needs implementation of specialized tools (routines, dedicated codes) for an accurate representation of the geometry and behaviour. The main goal of this thesis is to develop an efficient non-intrusive coupling tool for multi-scale and multi-model structural analysis. Constraints of non-intrusiveness result in the non-modification of the stiffness operator, connectivity and the global model solver, allowing to work in a closed source software environment. First, we provide a detailed study of global/local non-intrusive coupling algorithm. Making use of several relevant examples (cracking, elastic-plastic behaviour, contact...), we show the efficiency and the flexibility of such coupling method. A comparative analysis of several optimisation tools is also carried on, and the interacting multiple patchs situation is handled. Then, non-intrusive coupling is extended to globally non-linear cases, and a domain decomposition method with non-linear relocalization is proposed. Such methods allowed us to run a parallel computation using only sequential software, on a high performance computing cluster. Finally, we apply the coupling algorithm to mesh refinement with patches of finite elements. We develop an explicit residual based error estimator suitable for multi-scale solutions arising from the non-intrusive coupling, and apply it inside an error driven local mesh refinement procedure. Through this work, a software tool for non-intrusive coupling was developed, based on data exchange between codes (Message Passing Interface protocol). Developments are integrated into a Python wrapper, whose role is to connect several instances of Code_Aster, the structural analysis code developed by EDF R&D, which will be used in the following work.

Les systèmes temps réel (STR) sont au coeur de machines souvent jugés critiques pour lasécurité : ils en contrôlent l’exécution afin que celles-ci se comportent de manière sûre dans le contexte d’un environnement dont l’évolution peut être imprévisible. Un STR n’a d’autre alternative que de s’adapter à son environnement : sa correction dépend des temps de réponses aux stimuli de ce dernier.Il est couramment admis que le formalisme des réseaux de Petri temporels (RdPT) est adapté àla description des STR. Cependant, la modélisation de systèmes simples, ne possédant que quelquestˆaches périodiques ordonnancées de façon basique se révèle être un exercice souvent complexe.En premier lieu, la modélisation efficace d’une gamme étendue de politiques d’ordonnancementsse heurte à l’incapacité des RdPT à imposer un ordre d’apparition à des évènements concurrentssurvenant au même instant. D’autre part, les STR ont une nette tendance à être constitués de caractéristiques récurrentes, autorisant une modélisation par composants. Or les RdPT ne sont guèreadaptés à une utilisation compositionnelle un tant soit peu générale. Afin de résoudre ces deuxproblèmes, nous proposons dans cette thèse Cifre – en partenariat entre Airbus et le Laas-Cnrs– d’étendre les RdPT à l’aide de deux nouvelles relations, les relations d’inhibition et de permission,permettant de spécifier de manière plus fine les contraintes de temps.Afin de cerner un périmètre clair d’adéquation de cette nouvelle extension à la modélisation dessystèmes temps réel, nous avons défini Pola, un langage spécifique poursuivant deux objectifs :déterminer un sous-ensemble des systèmes temps réel modélisables par les réseaux de Petri temporelsà inhibitions/permissions et fournir un langage simple à la communauté temps réel dont lavérification, idéalement automatique, est assurée par construction. Sa sémantique est donnée par traduction en réseaux de Petri temporels à inhibitions/permissions. L’explorateur d’espace d’états de laboite à outils Tina a été étendu afin de permettre la vérification des descriptions Pola / Real time systems (RTS) are at the core of safety critical devices : they control thedevices’ behavior in such a way that they remain safe with regard to an unpredictable environment. ARTS has no other choices than to adapt to its environment : its correctness depends upon its responsetime to the stimuli stemming from the environment.It is widely accepted that the Time Petri nets (TPN) formalism is adapted to the description ofRTS. However, the modeling of simple systems with only a few periodic tasks scheduled according toa basic policy remains a challenge in the worst case and can be very tedious in the most favorable one.First, we put forward some limitations of TPN regarding the modeling of a wide variety of schedulingpolicies, coming from the fact that this formalism is not always capable to impose a givenorder on events whenever they happen at the same time. Moreover, RTS are usually constituted of thesame recurring features, implying a compositional modeling, but TPN are not well adapted to sucha compositional use. To solve those problems we propose in this Cifre thesis – in partnership withAirbus and the Laas-Cnrs – to extend the formalism with two new dual relations, the forbid andallow relations so that time constraints can be finely tuned.Then, to assess this new extension for modeling of real time systems, we define Pola, a specificlanguage aimed at two goals : to determine a subset of RTS which can be modeled with forbid/allowtime Petri nets and to provide a simple language to the real time community which, ideally, can bechecked automatically. Its semantics is given by translation into forbid/allow Time Petri nets. Thestate space exploration tool of the Tina toolbox have been extended so that it can model check Poladescriptions.

L'objectif de cette thèse est de développer des techniques de modélisation et de simulation multi-échelle avancées et efficaces pour étudier les phénomènes d'instabilité dans trois structures d'ingénierie courantes: membrane, film/substrat et structures sandwich, en combinant la technique des coefficients de Fourier lentement variables (TSVFC) et la méthode numérique asymptotique (ANM). À cette fin, basée sur les équations de la plaque de Von Karman, la TSVFC été utilisée pour développer un modèle de Fourier à bidimensionnel (2D) qui a également été implémenté dans ABAQUS via sa sous-routine UEL. Ensuite, un 2D modèle de Fourier est construit pour le film/substrat. En outre, en utilisant leurs caractéristiques de déformation, un 1D modèle de Fourier est développé en utilisant à la fois le TSVFC et le CUF. Par la suite, sur la base d'une cinématique Zig-Zag d'ordre supérieur, un 2D modèle de Fourier est déduit pour une plaque sandwich. Les équations directrices pour les modèles ci-dessus sont discrétisées par la méthode des éléments finis, et les systèmes non linéaires résultants sont résolus par le solveur non linéaire efficace et robuste ANM. Ces modèles sont ensuite adoptés pour étudier les instabilités dans ces structures. Les résultats montrent que les modèles établis peuvent simuler avec précision et efficacité divers phénomènes d'instabilité. En outre, on constate que l'instabilité membranaire est sensible aux conditions aux limites et qu'il existe un paramètre sans dimension presque constant près du point de bifurcation pour différents cas de charge et paramètres géométriques, ce qui peut être utile pour prédire rapidement l'apparition des rides / The main aim of this thesis is to develop advanced and efficient multi-scale modeling and simulation techniques to study instability phenomena in three common engineering structures, i.e., membrane, film/substrate and sandwich structures, by combining the Technique of Slowly Variable Fourier Coefficients (TSVFC) and the Asymptotic Numerical Method (ANM). Towards this end, based on the Von Karman plate equations, the TSVFC has been firstly used to develop a two-dimensional (2D) Fourier double-scale model for membrane, which has also been implemented into ABAQUS via its subroutine UEL. Then a 2D Fourier model is constructed for film/substrate. Further, making use of deformation features of the film/substrate, a 1D Fourier model is developed by using both the TSVFC and the Carrera’s Unified Formulation (CUF). Subsequently, based on high-order kinematics belonging to Zig-Zag theory, a 2D Fourier model is deduced for sandwich plate. The governing equations for the above models are discretized by the Finite Element Method, and the resulting nonlinear systems are solved by the efficient and robust nonlinear solver ANM. These models are then adopted to study instabilities in these structures. Results show that the established models could accurately and efficiently simulate various instability phenomena. Besides, it’s found that the membrane instability is very sensitive to boundary conditions, and there exists a dimensionless parameter that is almost constant near bifurcation point for various loading cases and geometric parameters, which may be helpful for fast predicting the occurrence of wrinkles

Cette thèse, réalisée en coopération avec l’ONERA, concerne la reconnaissance active d’objets 3D par un agent autonome muni d’une caméra d’observation. Alors qu’en reconnaissance passive les modalités d’acquisitions des observations sont imposées et génèrent parfois des ambiguïtés, la reconnaissance active exploite la possibilité de contrôler en ligne ces modalités d’acquisition au cours d’un processus d’inférence séquentiel dans le but de lever l’ambiguïté. L’objectif des travaux est d’établir des stratégies de planification dans l’acquisition de l’information avec le souci d’une mise en œuvre réaliste de la reconnaissance active. Le cadre de l’apprentissage statistique est pour cela mis à profit. La première partie des travaux se consacre à apprendre à planifier. Deux contraintes réalistes sont prise en compte : d’une part, une modélisation imparfaite des objets susceptible de générer des ambiguïtés supplémentaires - d’autre part, le budget d’apprentissage est coûteux (en temps, en énergie), donc limité. La deuxième partie des travaux s’attache à exploiter au mieux les observations au cours de la reconnaissance. La possibilité d’une reconnaissance active multi-échelles est étudiée pour permettre une interprétation au plus tôt dans le processus séquentiel d’acquisition de l’information. Les observations sont également utilisées pour estimer la pose de l’objet de manière robuste afin d’assurer la cohérence entre les modalités planifiées et celles réellement atteintes par l’agent visuel. / This PhD thesis, conducted in cooperation with ONERA, focuses on active 3D object recognition by an autonomous visual agent. Whereas in passive recognition, acquisition modalities of observations are fixed and may generate ambiguities, active recognition exploits the possibility of controling these modalities online in a sequential inference process in order to remove these ambiguities. The aim of this work is to design, in a statistical learning framework, planning strategies in the acquisition of information while achieving a realistic implementation of active recognition. The first part of the work is dedicated to learning to plan. Two realistic constraints are taken into account : on the one hand, planning with imperfect object modeling may generate further ambiguities - on the other hand, the learning cost (in time, energy) is expensive and therefore limited. The second part of this work focuses on maximally exploiting observations acquired during recognition. The possibility of an active multi-scale recognition is investigated to allow an interpretation as soon as the sequential acquisition process begins. Observations are also used to robustly estimate the pose of the object to ensure consistency between the planned and actual modality of the visual agent.

La réduction des nuisances sonores induites par les aéronefs civils autour des grands aéroports est devenue un enjeu sociétal important. Pour réduire le bruit propulsif de soufflante, devenu prépondérant au cours des dernières années avec l'avènement de turboréacteurs à double flux, les constructeurs sont amenés à généraliser l'utilisation de matériaux absorbants acoustiques (également appelés « liners »). Ce sujet de thèse s'inscrit dans le cadre de l'amélioration des outils CAA relativement à la prévision numérique de ces matériaux absorbants. Cette modélisation soulève plusieurs interrogations, liées à divers aspects tels que le type d'écoulement mis en jeu (inhomogénéités, couche limite, etc.), les niveaux acoustiques en présence (effets de non linéarité), les effets de diffraction induits par les ruptures d'impédance, etc. Cette étude consiste donc à valider et à améliorer la condition limite d'impédance, implémentée dans le solveur CAA sAbrinA.v0, développé par l'Onera. Des développements théoriques sont d'abord consacrés à la modélisation de l'impédance dans le domaine temporel, et conduisent à une discussion sur la généralisation de cette modélisation. Le travail consiste ensuite à simuler plusieurs cas tests canoniques de l'absorption du bruit par un revêtement acoustique, lesquels sont validés par confrontation avec d'autres résultats analytiques et/ou expérimentaux. Ce travail fournit de nouvelles connaissances sur la façon dont les matériaux absorbants acoustiques peuvent être modélisés et simulés de manière précise dans le cadre d'une approche CAA dans le domaine temporel. / The reduction of acoustic emission induced by civil aircraft around major airports has become an important societal issue. To reduce the fan noise, induced by the engines, which has become preponderant over the past years with the advent of turbofan engines, manufacturers are led to generalize the employment of acoustic absorbing materials (or acoustic “liners”). The present thesis is related to the numerical prediction of such absorbing materials, in the context of time-domain CAA (Computational AeroAcoustics) methods. Such modeling raises several key questions, which are related to various aspects such as the type of flow involved (boundary layers effects, etc.), the sound levels considered (non-linear phenomena), the diffraction effects induced by ruptures of impedance, etc. The present study then consists in validating and improving the time-domain impedance boundary condition implemented in Onera’s structured CAA solver (named sAbrinA.v0). Theoretical developments are first devoted to the modeling of impedance in the time-domain, and lead to a discussion on the generalization of this modeling. The work then consists in CAA-simulating several canonical tests of noise absorption by acoustic liners. Outputs are compared against experimental and/or analytical results, delivering new insight in the way noise absorption materials can be accurately modeled and simulated using time-domain CAA-approaches.

Les patrons récursifs de déplacement, où l’individu revient à des sites déjà visités, sont très répandus. L’utilisation de la mémoire, supposée être avantageuse lorsque l’environnement est prévisible, pourrait être sous-jacente à l’émergence de ces patrons. Cependant, notre compréhension de l’interface mémoire-déplacement a jusqu'à présent été limitée par un manque de méthodes adaptées et d’investigation théorique des avantages de l’utilisation de la mémoire et des patrons qui en émergent. Au cours de cette thèse j’ai cherché à combler en partie ces manques. Je propose ici trois nouveaux cadres d'analyse des patrons récursifs de déplacement. Le premier délimite les zones les plus fréquemment revisitées par un individu, le deuxième détecte la périodicité dans les revisites de sites connus, et le troisième définit formellement et quantifie la routine de déplacement en termes de répétitivité de la séquence de déplacement, et propose un algorithme pour détecter les sous-séquences répétées. A l'aide d'un modèle individu-centré, nous montrons que l'utilisation de la mémoire dans un environnement prévisible est très avantageuse énergétiquement comparée à une stratégie de recherche sans mémoire, y compris en situation de compétition, et qu'elle mène à l'émergence de domaines vitaux stables et à la ségrégation spatiale entre individus. L'utilisation de la mémoire invalide plusieurs hypothèses très courantes faites par les études populationnelles, en menant à une forte déplétion de l’environnement, à une augmentation de la taille de la population à l’équilibre, et à une relation non linéaire entre la taille de population totale et l’intensité de compétition localement ressentie par les individus. Ainsi, ma thèse contribue à une meilleure compréhension des conséquences de la mémoire sur la valeur sélective des individus, sur les patrons de déplacement, et sur la démographie des populations. Elle propose des méthodes innovantes pour quantifier et caractériser les patrons récursifs de déplacement pouvant émerger de son utilisation. Ces méthodes devraient ouvrir de nouvelles opportunités de comparaisons entre individus de différentes populations ou espèces qui permettront le test d'hypothèses sur les pressions de sélection favorisant l'utilisation de la mémoire. / Recursive movement patterns, by which an individual returns to already visited sites, are very common. Memory use, hypothesized to be advantageous when the environment is predictable, could underlie the emergence of these patterns. However, our understanding of the memory-movement interface has been limited by two knowledge gaps. We still lack appropriate methodologies and theoretical knowledge of the advantages of memory use and of the patterns that emerge from it. During this PhD project, I aimed at filling in some of these gaps. I present here three new frameworks for the analysis of recursive movement patterns. The first one delimits the areas most frequently revisited by an individual, the second one detects periodic revisit patterns, and the third one formally defines and quantifies routine movement behaviour in terms of movement sequence repetitiveness, and presents an algorithm that detects the sub-sequences that are repeated. Using an individual-based model, we show that memory use, when the environment is predictable, is very energetically advantageous compared to foraging strategies that do not use memory, including in a situation of competition, and that it leads to the emergence of stable Home Ranges and spatial segregation between individuals. Memory use invalidates several hypotheses very commonly made in population studies, by leading to a stronger environmental depletion, to a higher equilibrium population size, and to a nonlinear relationship between the total population size and the individually-experienced intensity of competition. Therefore, my PhD thesis contributes to a better understanding of the consequences of memory use for the fitness of individuals, for movement patterns, and for population dynamics. It offers innovative methodologies that quantify and characterize recursive movement patterns that can emerge from its use. These methods should open new opportunities for the comparison of the movements of individuals from different populations and species, and thus the testing of hypotheses about the pressures that select for memory use.

Introduction : L'hémophilie est une maladie génétique de la coagulation due à un déficit en facteur VIII ou en facteur IX. Ces déficits sont responsables d'un déficit du complexe ténase intrinsèque (VIIIa-IXa). De plus, le complexe ténase extrinsèque (facteur tissulaire - VIIa) est physiologiquement rapidement inhibé par le TFPI lié au facteur Xa. Nous avons évalué la capacité d'une forme tronquée du facteur Xa (GDXa), dépourvue de domaine Gla à se lier au TFPI et à soulager l'inhibition physiologique du complexe ténase extrinsèque. Matériel et Méthodes : Dans une première partie, nous avons évalué la capacité du GDXa à restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles A et B sévères sans et avec inhibiteurs. Nous avons également comparé les profils de génération de thrombine obtenus après addition du GDXa à ceux obtenus en présence d'anticorps neutralisants anti-TFPI ou anti-antithrombine. Enfin, nous avons comparé les cinétiques enzymatiques de neutralisation du facteur Xa et du GDXa par le TFPI et l'antithrombine. Dans une seconde partie, nous avons étudié in silico les interactions entre la chaîne lourde du facteur Xa et le TFPI pour détecter les zones d'interaction défavorables. Cette étude a identifié des acides aminés du facteur Xa qui pourraient être substitués pour optimiser l'interaction avec le TFPI. Les résultats in silico ont orienté nos choix de mutagenèse dirigée pour concevoir différents variants moléculaires du GDXa (R138F, R138G, R138I) où l'arginine 138 est substituée. Ces variants protéiques ont été produits de façon recombinante dans des cellules HEK293E. La capacité des différents variants à restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles a été testée avec les surnageants de culture cellulaires correspondants. Résultats : Dans la première partie, nous avons montré que le GDXa est capable de restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles A et B sans et avec inhibiteurs. Comparativement au facteur Xa, le GDXa montre une affinité moindre pour le TFPI tandis que les affinités du GDXa et du facteur Xa pour l'antithrombine sont identiques. Enfin, malgré une demi-vie courte, l'effet du GDXa sur la génération de thrombine est maintenu pendant au moins une heure. Dans la seconde partie, nous avons produit les différents variants R138F, R138G et R138I en cellules HEK293E et montré que les surnageants de culture cellulaire étaient capables de restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles de façon plus efficace que le GDXa. Conclusion : Comme le GDXa est capable de restaurer la génération de thrombine de plasmas d'hémophiles, nos résultats suggèrent que le GDXa pourrait être une alternative efficace aux thérapeutiques hémostatiques court-circuitantes actuelles chez les hémophiles sans ou avec inhibiteurs. Les résultats obtenus renforcent l'hypothèse que l'activité pro-coagulante du GDXa serait liée à la formation d'un complexe GDXa-TFPI limitant la formation du complexe Xa-TFPI nécessaire à l'inhibition physiologique du complexe ténase extrinsèque. De plus, notre approche rationnelle basée sur une étude in silico visant à augmenter l'affinité du TFPI pour le GDXa a permis de produire différents variants moléculaires du GDXa dont l'activité procoagulante in vitro est augmentée par rapport au GDXa. / Background: Hemophilia is caused by deficiencies in coagulation factor VIII or IX, resulting in direct blockade of the intrinsic tenase complex and indirect blockade of the extrinsic tenase complex which is rapidly inhibited upon binding of factor Xa to tissue factor pathway inhibitor (TFPI). We evaluated the ability of Gla-domainless factor Xa (GDXa), a truncated form of factor Xa devoid of procoagulant properties, to bind to TFPI and to alleviate the physiological inhibition of the extrinsic tenase. Design and Methods: In the first part of this work, we evaluated the ability of GDXa to restore coagulation in plasmas from hemophilia A and B patients without and with inhibitors, using a thrombin generation assay triggered by a low concentration of tissue factor. We then compared its efficacy to generate thrombin to depletion of antithrombin or TFPI by specific antibodies. Finally, we compared the kinetics of neutralization of factor Xa and GDXa by antithrombin and TFPI. In the second part of this work, we realized an in silico study of the interactions between factor Xa heavy chain and TFPI. The aim was to detect unfavorable interactions and to identify amino-acid candidates for mutagenesis in order to increase affinity for TFPI. Taking into account the results of this in silico study, we produced by genic engienering different molecular variants of GDXa (R138F, R138G, R138I) where Arg138 was substituted by site directed mutagenesis. Proteins were produced in HEK293E cells. We tested dialyzed cell culture supernatants containing each variant to restore thrombin generation in plasmas from severe hemophilia patients. Results: In the first part of this work, we showed that GDXa was able to restore thrombin generation in plasma samples from hemophiliacs. This effect was observed for plasma from hemophilia A patients without or with inhibitors and for plasma from hemophilia B patients. GDXa had a lower affinity than factor Xa for TFPI whereas the affinities of both proteins for antithrombin were similar. Finally, despite a short half-life in plasma, the effect of GDXa on thrombin generation was sustained for at least one hour. In the second part of this work, we produced the different variants R138F, R138G et R138I in HEK293E cells and showed that cell culture supernatants were able to restore thrombin generation in a more efficient way than GDXa. Conclusions: As GDXa was able to restore thrombin generation in plasma from hemophilia patients, our results suggest that it may be an effective alternative to current treatments for hemophilia with or without inhibitors. Results sustained the hypothesis that GDXa coagulant activity is through TFPI binding and competition with factor Xa to bind TFPI resulting in limiting factor Xa-TFPI formation, which is essential for inhibition of extrinsic tenase complex. Furthermore, rational design of GDXa variants based on an in silico study lead to production of proteins whose coagulant activity is increased compared to GDXa."