Base Teórica: A fraqueza muscular faz parte da síndrome consumptiva, que é reconhecida há longo prazo como uma característica da TB. As citocinas pró-inflamatórias são as candidatas iniciais como agentes causadoras das alterações metabólicas da TB. O objetivo deste estudo é avaliar a força muscular respiratória e periférica de pacientes hospitalizados com TB pulmonar e relacionar esses achados com os níveis séricos de leptina, IL-6 e TNF-α. Métodos: Estudo transversal, com coleta de dados prospectiva. Pacientes hospitalizados com diagnóstico de TB pulmonar. Foram aferidas a força máxima voluntária de preensão manual, a pressão inspiratória máxima (PImáx) e a pressão expiratória máxima (PEmáx). Sangue venoso foi coletado da região cubital para a dosagem de leptina, IL-6 e TNF-α. Resultados: Foram incluídos 36 pacientes. A média de idade foi de 37,9±16,8 anos e a maioria (69,4%) era do sexo masculino e da raça branca (55,6%). Quatorze pacientes (38,4%) eram HIV positivos. O IMC foi ≤ 18,5 kg/m2 em 15 (41,7%) pacientes. A PEmáx, PImáx e a força de preensão manual bilateral encontravam-se reduzidas na maioria dos pacientes. As mulheres e os pacientes com infiltrados pulmonares em lobos superiores na radiografia de tórax apresentaram níveis séricos maiores de leptina. Os pacientes que referiram febre e aqueles com cultura positiva para Mycobacterium tuberculosis tiveram níveis séricos mais elevados de IL-6. Também foram encontradas uma correlação positiva entre IMC e níveis séricos de leptina, e uma correlação inversa entre a idade e os níveis séricos de TNF-α. Conclusão: Identificamos uma redução da força muscular respiratória e periférica nos pacientes com TB ativa, e demonstramos uma associação entre os níveis séricos de leptina, TNF-α e IL-6 e algumas características clínicas e radiológicas. Não houve associação entre a força muscular respiratória e periférica com os níveis séricos de leptina, IL-6 e TNF-α. Estudos futuros, com um tamanho amostral maior e com um grupo controle, são necessários para elucidar esses achados. / Background: Muscle weakness is part of the wasting syndrome, which is recognized for long-term as a characteristic of TB. Proinflammatory cytokines are candidates as the initial causative agents of the metabolic changes in TB. The objective of this study is to assess the peripheral and respiratory muscle strength in patients hospitalized with pulmonary TB and relate these findings with leptin, IL-6 and TNF-α serum levels. Methods: Cross-sectional study with prospective data collection. Hospitalized patients diagnosed with pulmonary TB. Maximal voluntary handgrip strength, maximal inspiratory pressure (MIP) and maximum expiratory pressure (MEP) were measured. Venous blood was collected from the cubital region for leptin, IL-6 and TNF-α dosage. Results: We included 36 patients. The mean age was 37.9 ± 16.8 years and the majority (69.4%) were male and white (55.6%). Fourteen patients (38.4%) were HIV positive. BMI was ≤ 18.5 kg / m2 in 15 (41.7%) patients. The MEP, MIP and bilateral handgrip strength were reduced in most patients. Women and patients with pulmonary infiltrates in the upper lobes on chest radiography showed higher serum leptin levels. Patients who reported fever and those with positive culture for Mycobacterium tuberculosis had higher serum levels of IL-6. We have also found a positive correlation between BMI and serum leptin levels, and an inverse correlation between age and serum levels of TNF-α. Conclusion: We identified a reduction of peripheral and respiratory muscle strength in patients with active TB, and demonstrated an association between serum levels of leptin, TNF-α and IL-6 and some clinical and radiological features. There was no association between respiratory and peripheral muscle strength with leptin, IL-6 and TNF-α serum levels. Further studies with a larger sample size and a control group are needed to elucidate these findings.

Introdução: A obesidade infanto-juvenil é um problema de saúde pública, com alta endemia e prevalência crescente no mundo todo. É uma doença associada a significativos problemas de saúde na população pediátrica, que afeta principalmente os sistemas cardiovascular e o endócrino, com risco elevado de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial, aterosclerose e dislipidemias. Objetivo: Investigar a relação entre os níveis séricos de leptina, a taxa metabólica basal e a resistência insulínica com o escore Z do índice de massa corporal de crianças púberes com obesidade. Métodos: Trata-se de um estudo transversal, realizado com 37 crianças obesas púberes de 7 a 12 anos de idade, atendidas pela primeira vez no Ambulatório de Obesidade Infantil, entre junho/2013 a abril/2014. Os participantes foram submetidos à avaliação antropométrica, aferição da pressão arterial, auto-classificação da maturação sexual, testes laboratoriais e bioimpedância. Resultados: O peso, o índice de massa corporal e a leptina diferiram de modo significativo entre os grupos (grupo 1 indivíduos com obesidade (2 <zIMC 3), e grupo 2 indivíduos com obesidade grave (zIMC>3)), bem como a porcentagem da massa gorda e a taxa metabólica basal. As crianças desse estudo, independente do grau de obesidade, apresentaram níveis elevados de insulina (70,3%), Homeostasis model assessment >3,16 (73%), níveis baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (67,6%) e circunferência abdominal acima p90 (89,18%). Em relação às variáveis analisadas, observa-se que não houve diferença significativa entre os grupos. Conclusão: A obesidade infanto-juvenil já é um sinal de risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes mellitus. Neste estudo, o índice de massa corporal e a circunferência abdominal, já se mostraram preditores de risco para alterações metabólicas, sendo instrumentos de fácil acesso e baixo custo. / Introduction: Childhood and adolescent obesity is a public health problem that presents high endemic and growing prevalence worldwide. It is a disease associated with important health problems in the population of children, that affects mainly the cardiovascular and endocrine systems, with high risck of developing type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, atherosclerosis and dyslipidemia. Objective: This study aims to investigate the relationship between the serum levels of leptin, the basal metabolic rate and the insulin resistance, with the Z score of the body mass index of children with obesity. Methods: This is a transversal study and 37 obese children, aged between 7 to 12 years old, were treated for the first time in the outpatient care unit specialized in childhood obesity, from June/2013 to April/2014. The participants were submitted to anthropometric evaluation, blood pressure measurement, selfclassification of sexual maturity, laboratory tests and bioimpedance. Results: Weight, body mass index and leptin differed significantly between the groups (Group 1 - individuals as obese (2 <zBMI 3), and group 2 - individuals with severe obesity (zBMI> 3)), as well as body fat percentage and the basal metabolic rate. The children of this study presented high levels of insulin (70.3%), Homeostasis model assessment >3.16 (73%), low levels of high density lipoprotein cholesterol (67.6%) and abdominal circumference above p90 (89.18%), regardless of their obesity classification. Concerning the variables analyzed, there were no significantly differences between the groups. Conclusion: Childhood and adolescent obesity already is an element that indicates a higher risk for the development of diabetes mellitus. In this study, the body mass index and the abdominal circumference have proven predictors of risk to develop metabolic alterations, being instruments easy to access and low cost.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia grave, crônica, associada à alta morbidade e caracterizada por alterações nos estados de humor (mania, hipomania e depressão). Possui comorbidade com diversas patologias clínicas, entre elas a obesidade. Tanto o TB quanto a obesidade possuem um componente imunológico e inflamatório importante. Essa comorbidade é bastante elevada e, quando presente, o paciente tem uma maior probabilidade de possuir déficits na memória declarativa, que está relacionada à disfunção do hipocampo, uma vez que é uma estrutura sensível à inflamação. As adipocinas (por exemplo, a leptina e a adiponectina) são biomarcadores inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo que possuem receptores no hipocampo. Assim, o objetivo desta tese é estudar o impacto da obesidade, do tamanho do hipocampo e dos níveis de adipocinas (leptina e adiponectina) em pacientes com TB comparados a controles sem o transtorno. O tamanho do hipocampo foi adquirido com um scanner Philips Achieva de 1,5 Tesla. As dosagens das adipocinas (leptina e adiponectina) foram medidas utilizando kits ELISA-sanduíche. Para ambos os artigos foram selecionados pacientes eutímicos com TB e seus controles. No nosso estudo verificou-se que não há diferença no tamanho do hipocampo total entre pacientes com TB e controles (p = 0,123). Também não há correlação estatisticamente significativa entre o volume do hipocampo total e o IMC na amostra total (p = 0,153, rho = - 0,194), ou nos pacientes com TB (p = 0,084, rho = - 0,345), bem como nos controles (p = 0,823, rho = - 0,043), quando avaliados separadamente. Entretanto, nos pacientes com TB, foi encontrada uma significativa correlação negativa entre os volumes do hipocampo direito e níveis séricos de leptina (r = -0,472, p = 0,021), fato que não se observou entre os controles (r = -0,122, p = 0,563). Nossos resultados sugerem que apesar de não haver sido demonstrada uma associação entre o IMC e o volume do hipocampo, verificou-se que um aumento da leptina sérica nos pacientes com TB está associada com as alterações de volume do hipocampo direito, dados que podem ter tem implicações potencialmente significativas para a nossa compreensão da fisiopatologia do TB. Além disso, embora muito prevalente no TB, a obesidade é um fator de risco modificável, mas negligenciado nos esquemas de neuroprogressão da doença, o que sugere que as intervenções nutricionais são altamente desejáveis para se obter melhores resultados. / The Bipolar Disorder (BD) is a serious and chronic illness, associated with high morbidity and characterized by changes in mood states (mania, hypomania and depression). It has several comorbid medical conditions, including obesity. Both BD and obesity have an important immunological and inflammatory component. This comorbidity is quite high and, when present, the patient has an increased likelihood of having deficit in declarative memory, which is related to hippocampal dysfunction since it is a sensitive structure to inflammation. Adipokines (e.g., leptin and adiponectin) inflammatory biomarkers are produced by adipose tissue that have receptors in the hippocampus. The objective of this thesis is to study the impact of obesity, the hippocampus size and levels of adipokines (leptin and adiponectin) in BD patients compared to controls without the disorder. The hippocampus size was acquired with a Philips Achieva 1.5 Tesla scanner. Dosages of adipokines (leptin and adiponectin) were measured using ELISA-sandwich kits. For both articles were selected patients and controls. In our study we found that there was no difference in total hippocampus size between patients and controls (p=0.123). There was no correlation between total hippocampus size and BMI in the whole sample (p=0.153, rho=-0.194), or in BD (p=0.084, rho=-0.345) and controls (p=0.823, rho=-0.043) groups separatedIn patients with BD. However we found a significant negative correlation between the volumes of the right hippocampus and serum leptin levels (p = 0.021, rho = -0.472), a fact that was not observed among controls (p = 0.563, rho = -0.122). Our results suggest that the association between high BMI and increased serum leptin with hippocampal volume changes in patients with BD, has potentially significant implications for our understanding of BD pathophysiology. Furthermore, although very prevalent in BD, obesity is a modifiable risk factor, but neglected in neuroprogressão schemes of the disease, suggesting that the nutritional interventions are highly desirable to obtain best results.

O transtorno por uso de álcool (TUA) é um transtorno crônico e recorrente, caracterizado pelo uso frequente, perda do controle sobre o uso e sintomas de abstinência quando ocorre a retirada, sendo este processo crítico para a recaída. Durante a síndrome de abstinência de álcool se observam, além de alterações comportamentais, alterações no sistema glutamatérgico, hormônios, neuroinflamação e estresse oxidativo. A N-acetilcisteína (NAC), um modulador do sistema glutamatérgico com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, vem sendo considerado um fármaco com potencial efeito sobre a adição a algumas drogas de abuso. Entretanto, seus efeitos sobre a abstinência de álcool são pouco explorados. Desta forma, o objetivo principal desta tese foi avaliar os efeitos do tratamento de curto prazo com NAC sobre o comportamento de ratos abstinentes, bem como sobre alterações na concentração de corticosterona e leptina sérica, citocinas inflamatórias e glutationa além da atividade da enzima glutamina sintetase no tecido encefálico durante a abstinência de álcool em ratos. Para isso, se utilizou dois modelos de exposição crônica ao álcool, com diferentes tempos de abstinência e regimes de administração com NAC. No primeiro experimento, ratos Wistar machos adultos foram administrados com 2 g/kg de álcool ou solução glicosada durante 30 dias, 2 vezes ao dia, via gavagem e tratados com NAC (60 e 90 mg/kg), via intraperitoneal (i.p) ou solução salina (n=10/grupo) durante 4 dias após a cessação das administrações de álcool. Após 24 horas da última administração de NAC ou salina (5 dias de abstinência) os animais foram testados no campo aberto por 5 min, logo após eutanasiados e o sangue coletado para a análise de corticosterona e leptina. Em um segundo experimento, foi executado o mesmo protocolo de tratamento do primeiro experimento, entretanto, após a eutanásia foram coletadas estruturas encefálicas para a análise de citocinas inflamatórias, glutationa e atividade da glutamina sintetase. No terceiro experimento, utilizou-se modelo de administração crônica intermitente, sendo os ratos administrados com 2 g/kg de álcool ou salina, via gavagem, 2 vezes ao dia, 5 dias por semana, durante 3 semanas. Quatro dias antes da retirada do álcool os ratos foram tratados com NAC (60 e 90 mg/kg, i.p) ou salina concomitantemente com álcool ou solução glicosada (n=10/grupo). Vinte quatro horas após a última administração de NAC (1 dia de abstinência) os animais foram testados no campo aberto e após eutanasiados para a análise de corticosterona e leptina. Nossos resultados mostraram que o tratamento com NAC instituído após ou prévio ao início da abstinência preveniu hipolocomoção (5 dias de abstinência) ou ansiedade (24 horas de abstinência) em ratos. NAC também preveniu aumento de costicosterona e leptina após abstinência em ratos independentemente do modelo de exposição crônica utilizado. Adicionalmente, NAC preveniu aumento de citocinas inflamatórias no hipocampo e no córtex frontal de ratos abstinentes, além de prevenir a diminuição da atividade da glutamina sintetase no hipocampo durante a abstinência. O presente estudo mostrou que o os modelos de administração crônico-moderados de álcool induziram sinais e sintomas de abstinência em ratos compatíveis com os observados em humanos e, ambos os esquemas de tratamento com NAC, foram eficazes na prevenção de alterações produzidas pela abstinência de álcool. Tais resultados sugerem a indicação da NAC como um adjuvante na terapia para retirada do álcool e consequente prevenção de recaída. / Alcohol use disorder (AUD) is a chronic and recurrent disorder characterized by frequent use, loss of control of drug intake and the withdrawal symptoms when alcohol is withdrawn, being this process critical for relapse. During alcohol withdrawal syndrome behavioral changes, as well as changes in the glutamatergic system, hormones levels, neuroinflammation and oxidative stress are observed. N-acetylcysteine (NAC), a glutamate-modulating agent, with antioxidant and anti-inflammatory properties has been considered a putative anti-addictive drug. However, its effects on alcohol withdrawal are poorly understood. Thus, the aim of this thesis was to evaluate the short-term effects of NAC treatment on behaviors, leptin and corticosterone serum levels, as well as brain levels of pro-inflammatory cytokines, glutathione and glutamine synthetase activity during alcohol withdrawal in rats. Two different models of chronic alcohol exposure were used. In the first experiment, male Wistar rats were administered with 2 g/kg of alcohol, or glucose solution, during 30 days, twice daily, by gavage and treated with NAC (60 and 90 mg/kg, ip) or saline for 4 days after alcohol cessation. Twenty-four hours after the last NAC administration animals were tested in the open field test and euthanized for later corticosterone and leptin. In the second experiment, we used the same protocol of treatment as the first experiment, however, after euthanasia, brain structures were dissected for inflammatory cytokines, glutathione and glutamine synthetase activity analysis. In the third experiment, we used a model of chronic intermittent administration. Rats were administered with 2 g/kg of alcohol, by gavage, twice daily, 5 days/week, for 3 weeks. Four days before alcohol cessation rats were concomitantly treated with NAC (60 and 90 mg/kg, ip) or saline and alcohol or glucose solution. Twenty four hours after the last administration with NAC rats were tested in the open field test and euthanized for serum corticosterone and leptin analyses. Treatment with NAC during alcohol withdrawal prevented hypolocomotion and the increases of leptin and corticosterone serum levels in abstinent rats. The same treatment also prevented changes of frontal and hippocampal levels of inflammatory cytokines and hipocampal glutamine synthetase activity during withdrawal. When administered prior to alcohol withdrawal, treatment with NAC prevented anxiety and again prevented increases in leptin and corticosterone serum levels during early withdrawal. The present thesis showed that the model of moderate chronic alcohol administration induced alcohol withdrawal signs and symptoms in rats consistent with those observed in humans. and NAC treatment, in two different regimens, was effective in preventing these alcohol withdrawal-related alterations. These results suggest the indication of NAC as an adjuvant therapy for alcohol withdrawal and relapse.

INTRODUÇÃO: A doença de Gaucher (DG) é um erro inato do metabolismo causado pela atividade deficiente da enzima glicocerebrosidase e subdivide-se em três tipos: tipo I (DG tipo I), que é o mais frequente e não apresenta comprometimento do sistema nervoso central; o II (DG tipo II), agudo e neuronopático; e o III (DG tipo III), subagudo e neuropático. Todos os tipos caracterizam-se pela heterogeneidade clínica, com manifestações de intensidade distintas, tais como: hepatoesplenomegalia, alterações hematológicas e dores ósseas. Alterações no metabolismo energético também são descritas. A terapia de escolha para a DG é a reposição enzimática (TRE). OBJETIVO PRINCIPAL: Avaliar o estado nutricional e a homeostase de energia em pacientes com DG em TRE. MÉTODOS: A presente tese contemplou 4 etapas: Etapa 1) Elaboração de revisão sistemática da literatura sobre aspectos nutricionais da DG tipo I. Etapa 2) Avaliação da coorte de pacientes acompanhados no Centro de Referência para DG do Rio Grande do Sul (CRDG/RS; n= 38; DG tipo I=35; DG tipo III= 3) quanto a dados relativos ao estado nutricional. Etapa 3) Avaliação do gasto energético basal por calorimetria indireta dos pacientes com DG tipo III do CRDG/RS. Etapa 4) Avaliação, por meio de estudo transversal controlado, dos níveis de grelina, leptina e adiponectina de pacientes com DG tipo I do CRDG/RS, com idade superior a 18 anos e em TRE há mais de 6 meses (n=15); os pacientes foram pareado por sexo, idade e IMC com controles hígidos. RESULTADOS: Etapa 1) Foram localizados 175 estudos, dos quais 28 preencheram os critérios de inclusão. Etapa 2) Avaliação da coorte de pacientes acompanhados no Centro de Referência para DG do Rio Grande do Sul (CRDG/RS; n= 38; DG tipo I=35; DG tipo III= 3) quanto a dados relativos ao estado nutricional. Etapa 2) Os dados antropométricos dos pacientes adultos com DG tipo I (n=31) revelaram que quatorze apresentavam sobrepeso ou obesidade grau I e todos os pacientes com idade inferior a 18 anos estavam com peso e estatura adequados. A idade dos pacientes apresentou alta correlação com o IMC e com o nível de ferritina. O IMC apresentou correlação com a ferritina e esta com o colesterol total e com o LDL-colesterol. O colesterol total apresentou correlação com o HDL, com o LDL e uma correlação negativa com a quitotriosidase. O subgrupo que iniciou o tratamento com idade superior a 18 anos (n=16) teve um aumento significativo de IMC após a TRE (p=0,001) e o que iniciou o tratamento antes de 16 anos (n=10) teve um aumento significativo no escore-z para estatura e IMC (p=0,004 e p= 0,032, respectivamente). Etapa 3) Os pacientes com DG tipo III apresentaram hipermetabolismo e dois deles estavam desnutridos. Etapa 4) A mediana dos níveis de grelina, leptina e adiponectina dos pacientes não diferiu da dos controles. Os níveis de grelina e adiponectina apresentaram correlação positiva entre si e com o HDL-colesterol; e inversa com o IMC, circunferência de cintura e triglicerídeos. Os níveis de leptina apresentaram correlação inversa com o LDL-colesterol e direta com o IMC, circunferência da cintura, dose de enzima, triglicerídeos, insulina e HOMA-IR. Oito pacientes preenchiam os critérios para síndrome metabólica, quatro dos quais estavam com resistência à insulina pelo índice HOMA-IR. CONCLUSÕES: Os dados da revisão sistemática indicaram que o tratamento com imiglucerase melhora os índices de crescimento de crianças e adolescentes com DG tipo I o que está em consonância com os dados encontrados nesta coorte. Em relação aos pacientes avaliados, o estado nutricional classificado pelo IMC mostrou que quase metade dos pacientes com DG tipo I estava com excesso de peso e que a TRE parece contribuir para esse achado. O hipermetabolismo em pacientes com DG tipo III parece constituir-se num biomarcador da gravidade da doença. A leptina apresentou alta associação com a insulina e com o índice HOMA-IR, podendo tornar-se um biomarcador para avaliar indícios precoces de resistência à insulina em pacientes com DG. Aumento de peso, síndrome metabólica e resistência à insulina parecem ser frequentes em pacientes com DG tipo I. Estudos adicionais são necessários para investigar as associações encontradas. / INTRODUCTION: Gaucher disease (GD) is an inborn error of metabolism, caused by the deficient activity of the glucocerebrosidase enzyme and is divided into three types: type I, which is the most frequent and does not present neurological compromise; type II, which is acute and neuronopathic; and type III, which is subacute and neuronopathic. All types are characterized by clinical heterogeneity and symptomatic manifestations of varied intensity, such as hepatosplenomegaly, hematologic dysfunction, bone pain; energy homeostasis dysfunction is also present. The choice therapy for GD is enzyme replacement therapy (ERT). OBJECTIVE.To assess the nutritional status and the energy homeostasis in patients affected by Gaucher Disease under enzyme replacement therapy. METHODS.This present study is composed of 4 stages. Stage 1) Systematic literature review on GD type I nutritional aspects. Stage 2) Assessment of data revolving around nutritional status of the patients cohort followed at the GD Reference Center in Rio Grande do Sul(CRDG/RS; n= 38; GD type I=35; GD type III= 3. Stage 3) Assessment of basal energetic expenditure by indirect calorimetry in GD type III patients at CRDG/RS. Stage 4) Assessment, by means of controlled transversal study, of ghrelin, leptin and adiponectin levels in GD- I patients, age over 18 yo and under ERT for at least 6 months (n=15); the patients were pair matched with healthy controls for sex, age and BMI. RESULTS: Stage 1) 175 studies were found, of which 28 met the inclusion criteria. These studies have shown ERT is associated to: growth normalization in children and teenagers with delayed development; partial correction of hypermetabolism and glycemic profile dysfunctions; and increase in weight as well as insulin resistance and development of Diabetes mellitus type 2 in adults. Stage 2) The anthropometric data of adult patients with GD type I (n=31) pointed out fourteen showed overweight or obesity level 1, and all patients aged under 18yo showed adequate weight and height. The patient’s age showed high correlation with BMI and ferritin levels. BMI presented correlation with ferritin and the latter with total cholesterol and LDL- cholesterol. Total cholesterol showed correlation with HDL, with LDL and negative correlation with chitotriosidase. The subgroup comprising those who were over 18 years of age (n=16) at the beginning of treatment had a significant increase in BMI after ERT (p=0,001) and those beginning treatment under the age of 16 showed (n=10) significant increase in the z-score for height and BMI (p=0,004 and p= 0,032, respectively). Stage 3) GD type III patients showed hypermetabolism and two of them (2/3) were malnourished. Stage 4) The median of ghrelin, leptin and adiponectin levels of patients did not differ from that of the controls. The ghrelin and adiponectin levels presented positive correlation between themselves, with HDL-cholesterol, and inverse correlation with BMI, waist circumference, and triglycerides. The leptin levels presented inverse correlation with LDL-cholesterol and direct correlation with BMI, waist circumference, enzyme dose, triglycerides, insulin, and HOMA-IR. Eight patients (n=15) met the criteria for metabolic syndrome, four of which had insulin resistance, as measured by the HOMA-IR index. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: Data from the systematic review showed the treatment with imiglucerase improves growth in children and adolescents with GD type I, this meets the findings in this cohort. In relation to the patients assessed, the nutritional status measured by BMI showed that almost half of the GD type I patients were overweight and that ERT seems to contribute to this finding. Hypermetabolism in GD type III patients seems to be a biomarker of the severity of this disease. Leptin presented high association with insulin and with the HOMA-IR index, and may eventually become a biomarker to evaluate early evidence of insulin resistance in GD patients. Weight increase, metabolic syndrome and insulin resistance seem to be frequent in GD type I patients. Further research is necessary to investigate the findings herein researched.

Introdução: A infertilidade tem sido reconhecida como mais uma das patologias relacionadas à obesidade. O aumento da gordura corporal e a resistência à insulina (RI) são correlacionados inversamente com a testosterona sérica e afetam o pulso GnRH-LH/FSH, o que pode prejudicar as funções das células de Leydig e Sertoli, interferindo na liberação de hormônios sexuais, produção e maturação dos espermatozóides. A hiperleptinemia parece também influenciar a fertilidade do mesmo modo que a sua deficiência No entanto, a modulação da reprodução masculina pelo estado nutricional precisa ser melhor elucidada. Objetivo: Avaliar o estado nutricional e alterações metabólicas em indivíduos com subfertilidade atendidos no ambulatório de reprodução assistida de um hospital público. Métodos: Estudo caso-controle. Os pacientes foram selecionados através do setor de Reprodução Assistida do HCPA. Foram considerados casos aqueles com alterações no espermograma (OMS, 1999) e controles aqueles homens sem alterações no espermograma e/ou que já tenham filhos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HCPA e todos assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foram avaliados peso, altura, circunferência da cintura e quadril, e gordura corporal por dobras cutâneas seguindo protocolo de Jackson e Pollock (1978). Foram dosados: glicose, colesterol total, HDL-c, triglicerídeos (TG), hemoglobina glicada, leptina, hormônio folículo estimulante, hormônio luteinizante, prolactina, insulina, SHBG, estradiol, testosterona. Foram estimados: RI através do índice HOMA-IR e LDL-c pela fórmula de Friedewald. Resultados: Foram avaliados 68 homens (35 casos e 33 controles). Não houve diferenças no estado nutricional entre casos e controles, por parâmetros antropométricos e bioquímicos. A mediana do índice de massa corporal foi cerca de 26 kg/m2 para casos e controles. O perfil lipídico, glicêmico, insulínico e leptinemia não diferiram entre os grupos. Níveis mais elevados de FSH e estradiol foram detectados nos homens com sub-fertilidade. No entanto, os níveis de testosterona e SHBG foram semelhantes entre os grupos. Níveis aumentados de IMC, gordura corporal, circunferência de cintura e quadril, insulina, leptina e índice HOMA estão associados a níveis séricos mais baixos de testosterona, correlações estas que também podem ser observadas com a SHBG. Níveis séricos de testosterona e SHBG apresentaram correlação positiva com o HDL-col, enquanto que os níveis aumentados de TG se correlacionaram negativamente com os valores de SHBG. Apesar de não haver diferenças entre os valores de LH entre os grupos, surpreendentemente os níveis deste hormônio se correlacionaram negativamente com o IMC, níveis de insulina e índice HOMA apenas no grupo caso, evidenciando mais uma vez, a influência dos parâmetros antropométricos e metabólicos na reprodução masculina. Conclusões: Na população estudada, a presença de obesidade parece não ser uma característica da sub-fertilidade masculina. A leptinemia aumentada está associada à redução dos níveis séricos de testosterona e SHBG, independentemente da presença de obesidade. O aumento da adiposidade corporal e marcadores de RI estão fortemente associados a menores níveis séricos de hormônios sexuais como testosterona e LH, indispensáveis a uma espermatogênese adequada. Mais estudos são necessários para detectar alterações nutricionais e metabólicas nos homens brasileiros sub-férteis. / Introduction: Current evidence indicates that infertility is a disorder linked to obesity. Both the increased body adiposity and insulin resistance (IR) have been associated with lower serum concentrations of testosterone and the impairment of the Leydig and Sertoli cells functions by changing GnRH-LH/FSH pulsatility which modifies sex hormones releasing, production and maturation of sperm. The hiperleptinemia, also found in obese individuals seems to affect the fertility by the same way as its lack. However, the modulation of the male reproduction by the nutritional status needs more scientific evidence. Objective: To evaluate the nutritional status and metabolic alterations in subjects with sub-fertility who attended at the Assisted Reproduction Sector of a public hospital. Methods: Case-control study. Subjects: All the men who attended at the Assisted Reproduction Sector of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Cases: all the men with altered spermogram, according to WHO criteria (1999); controls: men who presented a normal spermogram and/or with children. The project was approved by the research ethics committee of the university hospital and an informed written consent was obtained from each man. Weight, height, waist and hip circumferences were evaluated. The body fat composition was obtained using seven skinfolds thickness according to Jackson and Pollock (1978). It was measured: glucose, total-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides, glycated hemoglobin, leptin, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin, insulin, sex hormone binding globulin, estradiol, testosterone. There were estimated: IR by HOMA-IR index and LDL-cholesterol using the Friedewald formula. Results: Sixty-eight men were analyzed (35 cases and 33 controls). Cases and controls were not different in relation to the nutritional status by anthropometric and biochemical parameters. The median for the body mass index (BMI) was 26 kg/m2 for both cases and controls. The lipid, glycemic, insulin and leptin profile did not differ between the two groups. Higher values for FSH and estradiol were detected in the men with sub-fertility. However, testosterone and SHBG values were similar for the two groups. Increased values for BMI, body fat, waist and hip circumferences, insulin, leptin and HOMA-IR are associated with lower testosterone and SHBG serum levels. These two hormones were positively correlated with HDL-col and SHBG correlated negatively with triglycerides. Despite the LH values not differ between cases and controls, the values correlated negatively with BMI, serum insulin and HOMA-IR exclusively for the men with sub-fertility, showing clear evidence for the influence of anthropometric and metabolic parameters in the male reproduction. Conclusions: In the studied population, obesity does not appear to be a characteristic of men with sub-fertility. The increased leptin is associated with decreased serum levels of testosterone and SHBG, regardless of the presence of obesity. Increased adiposity and markers of insulin resistance is strongly associated with lower serum levels of sex hormones such as testosterone and LH, which are essential to a proper spermatogenesis. More studies are needed to detect evidence of nutritional and metabolic changes in sub-fertile individuals in Brazilian men.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:43Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-03-26. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:45Z : No. of bitstreams: 1 Publico-10806.pdf: 1743333 bytes, checksum: 379793d92e9d86096d10c579b33c757e (MD5) / A hormônio protéico produzido pelo gene-ob e denominado leptina, é um produto originário do tecido adiposo, circula pelo plasma e afeta o balanço energético interagindo em receptores presentes no hipotálamo. A leptina desempenha um papel importante na regulação de uma variedade de funções fisiológicas, incluindo controle de ingestão alimentar, temperatura corporal e manutenção do peso corporal. A ausência ou resistência a leptina pelo organismo causa obesidade mórbida, diabetes e hipogonadismo. A estrutura terciária da molécula da leptina revela a presença de quatro hélices, cujo padrão é típico das citocinas. Com o objetivo de identificar a região da molécula responsável pela expressão de sua atividade biológica foram sintetizados seis fragmentos peptídicos cujas estruturas foram escolhidas de acordo com a estrutura tridimensional da leptina. Em estudos anteriores do nosso grupo, dois peptídeos, AchLEP92- 115-NH2 (IV) e Ac-[Ser117]-hLEP116-140-NH2 (V), foram reconhecidos pelo receptor da leptina presentes em células HP-75, confirmando outros trabalhos da literatura que também apontavam que é nesta região da molécula que deve estar presente o epitopo funcional da leptina. Neste trabalho, uma nova série de fragmentos, cujas estruturas primárias estão contidas na região dos fragmentos IV e V, foram sintetizados e os efeitos dos mesmos na variação do peso corporal e no consumo de alimento quando administrados no ventrículo cerebral de ratos normais foram avaliados. Os peptídeos foram sintetizados pelo método da fase sólida manual pela estratégia t-Boc. Os mesmos foram purificados por cromatografia liquida de alta eficiência e foram caracterizados por análise de aminoácidos e cromatografia liquida acoplada a um espectrômetro de massas. Estudos conformacionais dos peptídeos também foram realizados por Dicroísmo Circular com o objetivo de correlacionar a estrutura com a atividade biológica dos fragmentos. Dentre os compostos estudados, o melhor resultado foi obtido com o fragmento AchLEP110- 119-NH2 (VI) que se mostrou ser mais ativo que a própia leptina e foi equipotente com o [D-Leu4]-OB3, que até então era o fragmento mais ativo descrito na literatura. Embora haja a necessidade de refinamentos, esse tipo de abordagem pode oferecer uma interessante base para o desenvolvimento de compostos correlacionados com a leptina com potencial de aplicação em estudos de obesidade humana ou na medicina veterinária. / The protein hormone produced by the ob-gene and denominated leptin, a product originating from adipose tissue, circulates in the plasma and affects the energy balance by interacting with the hypothalamus. Leptin plays an important role in the regulation of a variety of physiological functions, including food intake, body temperature and body weight maintenance. Total absence or resistance to leptin causes morbid obesity, diabetes and hypogonadism. The tertiary structure of the leptin molecule reveals the existence of a fourhelix bundle that is characteristic of the short-helix cytokines. To identify regions of the leptin molecule responsible for its bioactivity, we have synthesized six peptides based on the protein three-dimensional structure. Our results indicated that the fragments AchLEP92- 115-NH2 (IV) and Ac-[Ser117]-hLEP116-140-NH2 (V) were recognized by leptin receptor present in hp-75 cells, in agreement with the obtained by other authors, validating that this region of the molecule contain the functional epitope of the leptin molecule. In the present study, a new series of peptides encompassing the region of fragments IV and V of leptin were synthesized, and their effects on body weight and food intake were assessed when administered into the lateral cerebroventricle of normal rats. Peptides were synthesized by the solid phase methodology, purified by RP-HPLC and characterized by LC/ESI-MS. We also performed a conformational study of the peptides by circular dichroism in order to correlate the biological activity and secondary structure of the leptin fragments. Out off the new series of compounds, the best results were obtained with the fragment Ac-hLEP110-119-NH2 (VI) which showed to be more active than leptin and equipotent to [D-Leu4]-OB3 the most active leptin fragment described in the literature so far. Although the peptide fragments design needs refinement, this kind of approach may offer the basis for the development of leptin-related compounds with potential application in human obesity or veterinary medicine. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Objetivo: Verificar a associação entre os níveis de leptina do leite materno maduro e os escores de dobras cutâneas aos três e seis meses de vida de crianças expostas a diferentes ambientes intrauterinos. Metodologia: Trata-se de um estudo observacional longitudinal, para o qual foram recrutados pares de mães e crianças residentes em Porto Alegre. Foram excluídas puérperas com teste positivo para HIV, doenças hipertensivas específicas da gravidez, hipertensão arterial sistêmica crônica ou gestacional, crianças gemelares, prematuras, com doenças congênitas ou necessidade de internação hospitalar. Os pares foram divididos, conforme a exposição ao ambiente intrauterino, em grupo Diabetes Mellitus (DM), Tabaco, Pequeno para Idade Gestacional (PIG) e Controle. As entrevistas foram realizadas um, três e seis meses após o parto, e foram coletados dados antropométricos da mãe e da criança, além de informações sobre a alimentação desta. Na entrevista de um mês de vida, foi coletada amostra de leite materno, analisada para quantificação da leptina. Quanto aos procedimentos estatísticos, foi considerado o nível de significância de 5%. Para comparação entre variáveis categóricas e contínuas, quando paramétricas, foi utilizado o teste ANOVA com post hoc de Tukey, e para variáveis não paramétricas, foi utilizado o teste de Kruskal-Wallis com post hoc de Dunn. Na comparação entre variáveis categóricas, foi utilizado o teste de qui-quadrado de Pearson ou Exato de Fisher. Ao analisar variáveis contínuas, foi aplicada a correlação de Spearman. Resultados: Foram analisados os dados de 127 pares mãe-criança, sendo 18 no grupo DM, 34 no grupo Tabaco, 16 no grupo PIG e 59 no grupo Controle. A quantidade de leptina no leite materno não diferiu entre os grupos (p = 0,59). Houve correlação significativa positiva entre a quantidade de leptina do leite e o Índice de Massa Corporal (IMC) materno, a dobra cutânea tricipital (DCT) e a dobre cutânea subescapular (DCSE) maternas (p < 0,001). Sem considerar o tipo de alimentação, não houve correlação entre a leptina e as variáveis antropométricas da criança (p > 0,05). Dentre as crianças amamentadas exclusivamente aos três meses de vida, a leptina do leite materno correlacionou-se negativamente com o escore Z da DCT aos três meses (r = -0,447; p = 0,032) e seis meses (r = -0,499; p = 0,015), além do peso aos três (r = -0,408; p = 0,043) e seis meses de vida (r = -0,443; p= 0,034). Também houve correlação negativa com o ganho de peso do nascimento aos seis meses (r = -0,472; p = 0,023) e de um a três meses (r = -0,396; p = 0,050). Conclusão: A leptina, oferecida através do aleitamento materno exclusivo, atua na regulação do balanço energético corporal da criança, influenciando precocemente variáveis antropométricas. / Objective: Assess the association between mature breast milk leptin and skinfold thickness Z scores at 3 and 6 months of life of infant exposed to different intrauterine environments. Methods: This is a longitudinal study, for which mother and newborn pairs were recruited from 24-48 hours postpartum in three public hospitals in Porto Alegre city, Brazil. Exclusion criteria were mothers who test positive for HIV, with hypertensive disorders, newborn from twin gestation, preterm (gestational age <37 weeks), with malformations at birth, or requiring hospitalization. Pairs were divided as exposure to intrauterine environment in Diabetes Mellitus (DM), Tobacco, Small for Gestational Age (SGA) and Control group. Interviews occurred in postpartum, 1, 3 and 6 months of infant's life, where mother and infant anthropometric data were collected and information about infant’s complementary food was asked. The breast milk sample was collected in the 1 month interview. About statistical procedures, a significance level of 5% was considered. To compare categorical and continuous variables, was used the ANOVA test with Tukey post hoc, when parametric. For nonparametric variables, was used Kruskal -Wallis test with Dunn post hoc. When comparing categorical variables, was used the chi-square of Pearson or Fisher's exact test. To analyze continuous variables, the Spearman correlation was applied. Results: Data of 127 pairs were analyzed, 18 in DM group, 34 Tobacco, 16 SGA and 59 Control. Value of leptin in breast milk did not differ between groups (p = 0.59). There was a significant positive correlation between leptin milk and maternal anthropometric variables in the overall sample (p < 0.001) and between the groups (p< 0.05). Without considering infant's complementary feeding, there was no correlation between leptin and infant anthropometric variables (p > 0.05). However, among the infants exclusively breastfed at 3 months, leptin significantly negative correlated with Z score of triceps skinfold thickness at 3 (r = -0.447; p = 0.032) and 6 months (r = -0.499; p=0.015), infant weight at 3 (r = -0.408; p = 0.043) and 6 months (r = -0.443; p = 0.034), weight gain from birth to 6 months (r = -0.472; p = 0.023) and from 1 to 3 months (r = -0.396; p = 0.050) in the overall sample. Conclusion: Among the infants exclusively breastfed, leptin in mature milk acts in body energy balance and may impact early infant anthropometric variables.

O hipotálamo é uma região cerebral fundamental na detecção e na integração de sinais nutricionais e hormonais da periferia, proporcionando mudanças fisiológicas adequadas para a manutenção da homeostase energética, além de estar envolvido em outras funções essenciais aos organismos, tais como a regulação do balanço energético, da temperatura corporal, do ritmo circadiano e da reprodução. O hipotálamo também é uma estrutura crucial durante o envelhecimento, em virtude do papel dominante que desempenha no organismo e, considerando-se o aumento da expectativa de vida da população mundial, entender as alterações ocorridas nesta região cerebral pode ajudar a elucidar mecanismos patofisiológicos de doenças neurometabólicas, bem como levar a uma melhora na qualidade de vida dos indivíduos. Os astrócitos hipotalâmicos desempenham várias funções que podem afetar diretamente a homeostase energética, pois estas células estão envolvidas na detecção e no transporte de nutrientes, e expressam receptores para hormônios metabólicos e neuropeptídios, podendo modular a atividade dos neurônios responsáveis pelo controle do apetite e saciedade. Além disso, este tipo celular participa da resposta inflamatória na região hipotalâmica, podendo levar à resistência à leptina e à intolerância à glicose. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi avaliar as características morfofuncionais de culturas primárias de astrócitos hipotalâmicos de ratos Wistar recém-nascidos, adultos e envelhecidos (1-2 dias, 90 dias e 180 dias, respectivamente). Foram observadas alterações idade-dependentes na regulação da homeostase glutamatérgica, biossíntese da glutationa, perfil de aminoácidos, metabolismo da glicose, suporte trófico, resposta inflamatória e sensibilidade à leptina. Além disso, verificou-se que importantes vias de sinalização, tais como Nrf-2/HO-1, p38 MAPK, NFκB, COX-2, iNOS e PI3K/Akt, apresentaram alterações com o passar da idade. Portanto, este estudo evidencia que a capacidade homeostática dos astrócitos hipotalâmicos se mostra alterada ao longo do processo de envelhecimento e que, consequentemente, estas células podem estar envolvidas no desenvolvimento de distúrbios metabólicos, tornando-se alvos terapêuticos em potencial. / The hypothalamus is a fundamental brain region in the detection and integration of nutritional and hormonal signals from the periphery, providing adequate physiological changes to maintain energy homeostasis, besides being involved in other essential functions to the organisms, such as: energy balance, temperature, circadian rythm and reproduction. Additionally, the hypothalamus is crucial in the aging process, due its neurometabolic role, and considering the extending human life span, understanding the changes in this brain region might contribute to elucidate the patho(phisio)logical mechanisms of neurometabolic diseases, as well as might improve the healthy of individuals. Hypothalamic astrocytes perform various functions that may directly affect energy homeostasis, since these cells are involved in the detection and transport of nutrients, and express receptors for metabolic hormones and neuropeptides, thus modulating the activity of neurons responsible for controlling appetite and satiety. In addition, these cells participate in the inflammatory response in the hypothalamic region, and may lead to leptin resistance and glucose intolerance. Thus, the aim of this study was to evaluate the morphofunctional properties of primary cultures of hypothalamic astrocytes from newborn, adult and aged Wistar rats (1-2 days, 90 days and 180 days, respectively). Age-dependent changes in the regulation of glutamatergic homeostasis, glutathione biosynthesis, amino acid profile, glucose metabolism, trophic support, inflammatory response and leptin sensitivity were observed. Furthermore, important signaling pathways, such as Nrf-2/HO-1, p38 MAPK, NFκB, COX-2, iNOS and PI3K/Akt, changed with age. Therefore, this study showed that the homeostatic capacity of hypothalamic astrocytes is altered throughout the aging process and that, consequently, these cells may be involved in metabolic disorders, becoming potential therapeutic targets.

O Crack atua como um potente estimulante do sistema nervoso central, bloqueando a recaptação pré-sináptica de noradrenalina e dopamina, produzindo alto nível destes neurotransmissores nos receptores pós-sinápticos, ocasionando efeitos de prazer. O uso de drogas e a vulnerabilidade social podem resultar em desnutrição, causando danos à saúde. Além disso, peptídeos relacionados com o apetite podem estar regulando o uso de drogas. A leptina, um peptídeo produzido principalmente pelo tecido adiposo, informa ao cérebro a presença de energia, induzindo o bloqueio do neuropeptídio Y (NPY), diminuindo o apetite. Nossa hipótese é que a leptina possa estar regulando, além da ingestão de alimentos, o consumo de drogas. Não existem estudos na literatura sobre o estado nutricional de usuários de crack (com métodos bioquímicos e antropométricos), nem pesquisas que avaliam a relação da leptina com a gravidade do uso da droga. Assim, o objetivo desta tese foi avaliar o estado nutricional e os níveis séricos de leptina em usuários de crack e suas correlações com variáveis antropométricas, bioquímicas e gravidade de consumo da droga (crack). O artigo 1 da presente tese é uma análise transversal de 108 usuários, onde avaliamos o índice de massa corporal (IMC), composição corporal por bioimpedância (BIA), parâmetros bioquímicos e correlacionamos com a gravidade do uso da droga. O artigo 2 compreende uma análise dos níveis séricos de leptina, e suas correlações com IMC, BIA e gravidade do uso de crack em 40 indivíduos. Como principal achado do artigo 1, demonstramos que maioria dos indivíduos possui um IMC dentro da normalidade, no entanto, as análises bioquímicas indicaram alterações, mostrando que, embora os usuários de crack não possuam baixo peso, apresentam outras deficiências nutricionais específicas. No artigo 2, sugerimos que a leptina possa estar envolvida com a gravidade do uso de drogas, talvez em uma forma similar à modulação da ingestão de alimentos. / Crack is a potent central nervous system stimulant, inhibiting the presynaptic reuptake of noradrenaline and dopamine, producing high levels of these neurotransmitters at postsynaptic receptors, causing pleasure effects. Drug use and vulnerability can lead to malnutrition, causing a number of health consequences. In addition, appetite-related peptides may be regulating drug use. Leptin, a peptide produced primarily by adipose tissue, communicates the brain about energy reserves, inhibiting NPY and decreasing appetite. Our hypothesis is that leptin may be regulating, in addition to food intake, drug use. There are no studies that report crack users nutritional status (with biochemical and anthropometric methods), or about the relationship between leptin and the severity of drug use. Thus, the objective of this study was to evaluate the nutritional status and leptin serum levels, in crack users, and its correlations with anthropometric, biochemical and crack severity variables. The article 1 of the present study is a cross-sectional analysis, about nutritional status of 108 users. We evaluated BMI, body composition, biochemical parameters and correlated with the severity of drug use. Article 2 is a study about serum levels of leptin, and its correlations with BMI, BIA and severity of crack use in 40 individuals. As the main finding of article 1, we demonstrated that most individuals have a BMI within the normal range, however, biochemical analysis indicated below-expected parameters, showing that, Crack users are not underweight but have other specific nutritional deficiencies, which are also considered malnutrition. In paper 2, we suggest that leptin may be involved in the severity of drug use, perhaps in a similar way to food intake signaling.