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Le cancer du foie est le 6ème cancer le plus fréquent et le 2ème plus meurtrier dans le monde. Au Cambodge, en raison du contexte historique et économique, les données précises concernant cette pathologie manquent. A l'aide d'outils épidémiologiques, nous avons décrit les caractéristiques de 553 patients atteints de cancer du foie à l'hôpital Calmette à Phnom Penh, et ainsi mis en évidence l'importance de l'infection par les virus des hépatites B et C chez les sujets étudiés. Puis, nous avons documenté les connaissances de 42 de ces patients vis-à-vis de leur maladie. Nous avons détaillé leurs itinéraires thérapeutiques, mis en évidences des pratiques à risques (forte utilisation d'injections thérapeutiques et de techniques de dermabrasion), et le recours fréquent à des médecines dites traditionnelles. Nous avons ensuite tenté de comprendre les stratégies de prise en charge des patients souffrant de maladies hépatiques par les médecins traditionnels, et mis en évidence la variété des remèdes utilisés et l'importance de la perception khmère des propriétés des plantes. Enfin, à l'aide d'un modèle in vitro de culture de cellules cancéreuses hépatiques couplé à des outils d'analyse métabolomique, nous avons évalué 10 espèces médicinales, sélectionnées sur des critères bibliographiques et de terrain, et tenté d'identifier les composés potentiellement responsables de l'activité antiproliférative observée. / Liver cancer is the 6th most common and 2nd most lethal cancer in the world. In Cambodia, due to the historical and economic context, there is a lack of accurate data on this pathology. Using epidemiological tools, we described the characteristics of 553 patients with liver cancer at the Calmette Hospital in Phnom Penh, and thus highlighted the importance of infection with hepatitis B and C viruses in the subjects studied. Then we documented the knowledge of 42 of these patients about their disease. We have detailed their therapeutic itineraries, highlighted risky practices (high use of therapeutic injections and dermabrasion techniques) and the use of traditional medicines. We then attempted to understand strategies for the management of patients with liver diseases by traditional healers, and highlighted the variety of remedies used and the importance of Khmer perception of plant properties. Finally, using an in vitro model of liver cancer cell culture coupled with metabolic analysis tools, we evaluated 10 medicinal species, selected on the basis of bibliographic and field criteria, and attempted to identify the compounds potentially responsible for the antiproliferative activity observed.

Le cancer du foie est la deuxième cause de mortalité due au cancer dans le monde, avec près de 83% des cas et 84% des décès ayant lieu dans les pays en voie de développement. Le type histologique de cancer du foie le plus fréquemment répandu est le carcinome hépatocellulaire (HCC). Selon la littérature disponible, le HCC affecte électivement des sujets masculins de plus de 50 ans ayant développé préalablement une cirrhose hépatique. Nos objectifs étaient donc i) de confirmer au niveau moléculaire la singularité du HCC chez les patients péruviens, ii) d'évaluer les stratégies d'intervention chirurgicale dans le contexte clinique iii) d'étudier les pratiques de médecine traditionnelle, complémentaire et alternative (TCAM) chez les patients iv) d'étendre cette étude à d'autres pays en développement afin d'obtenir une vision plus globale de la problématique liée au cancer du foie. Nous avons montré que le HCC péruvien présentait un spectre de mutations unique. De plus, nous avons démontré que les arbres décisionnels thérapeutiques développés jusqu'alors ne sont pas adaptés au contexte clinique rencontré au Pérou, et qu'ils sont susceptibles d'être réévalués afin d'augmenter la proportion de patients pouvant être candidats à une intervention chirurgicale. Nous avons caractérisé le fait que la majorité des patients avec un HCC a recours à la phytothérapie de manière complémentaire et alternative. Enfin, nous avons réalisé une étude d'épidémiologie clinique préliminaire sur le cancer du foie au Cambodge. Nous avons décrit une situation clinique distincte de celle rencontrée au Pérou, mais qui nécessite également des recherches scientifiques et cliniques plus approfondies. / Liver cancer is the second leading cause of cancer related death in the world. About 83% of liver cancer cases occur in the developing world. The preeminent histotype of liver cancer is hepatocellular carcinoma (HCC). According to the relevant literature, HCC is defined by patient profile corresponding grossly to cirrhotic males over 50 years old. The aims of the present work were thus to i) confirm at the molecular level the pecularity of Peruvian HCC; ii) evaluate the surgical intervention strategies for HCC in the clinical context encountered in Peru; iii) study the practices of traditional, complementary and alternative medicine ( TCAM) among patients; iv) widen the study to other low- and middle income countries in order to provide deeper insights on liver cancer. We found that Peruvian HCC displayed a unique mutation spectrum. Furthermore, we demonstrated that current therapeutic algorithms for liver cancer are not suited to the clinical context found in Peru. These therapeutic algorithms should be reevaluated in order to increase the number of patients who could be eligible for surgical intervention. Moreover, we characterized the fact that the majority of Peruvian HCC patients rely on phytotherapy in a complementary and alternative way. Finally, we undertook a preliminary clinical, epidemiological study on liver cancer in Cambodia. We delineated a clinical context distinct from the one described in Peru that also requires further clinical and scientific investigation.

Au Mexique et plus spécifiquement dans l’Etat du Morelos, les sages-femmes traditionnelles constituent un groupe hétérogène quant à l’origine culturelle et ethnique, aux pratiques thérapeutiques, à la personnalité, à la formation reçue, aux honoraires perçus…. Personnages à la croisée des savoirs, les sages-femmes puisent leurs connaissances dans les traditions médicales náhuatl ; elles ont également reçu une formation académique de la part de la médecine occidentale.Elles pratiquent un panachage de techniques appartenant à des traditions médicales savantes ou populaires aux systèmes de référence a priori opposés. Elles démontrent des capacités d’intégration de connaissances issues de ces différentes traditions. Leur intérêt pour les thérapies dans la mouvance actuelle des médecines dites alternatives dénote aussi leur curiosité d’esprit et la souplesse de leurs pratiques. Au plan thérapeutique, les sages-femmes occupent un espace bien spécifique avec ses caractéristiques propres dans l’accompagnement de la femme au cours du processus de la maternité,de la conception à la période puerpérale. Les bains, les massages, l’alimentation et le remède végétal constituent une de leurs principales ressources thérapeutiques; l’importance de leur pharmacopée varie d’une dizaine à une centaine de plantes. Le système thérapeutique des sages-femmes est fondé sur un invariant : le concept du chaud et du froid. / In Mexico, more specifically in the state of Morelos, traditional midwives compose a heterogeneous group with regards to their cultural and ethnic origins, their therapeutic praxis, their individual personalities, their training, their fees, etc. At crossroads of knowledge sources, midwives draw their competence from Náhuatl medical traditions and benefited from an academic training from occidental medicine as well. They resort to a number of diverse techniques belonging to wise and popular medical traditions which often refer to a priori conflicting systems. Midwives from Morelos demonstrate their capacity to integrate the lore from those different traditions. Their interest towards the therapies relating to the sphere of the present so-called alternative medicines also indicates their openness and the flexibility of their praxis. From a therapeutic point of view, the midwives assume aspecific role with clear characteristics in accompanying women all along the maternity process, from conception to puerperal period. Baths, massage, nutrition and herbal remedies constitute their main therapeutical resources; the range of their pharmacopoeia varies from a dozen to about a hundredplants. The therapeutic system of the midwives is based on the invariant dichotomy of hot and cold.

Affectant près d'un milliard de personnes dans le monde, l'hypertension artérielle représente un facteur de risque majeur de pathologies cardiovasculaires et d'insuffisance rénale et constitue l'une des principales causes de mortalité. L'identification de traitements anti-hypertenseurs efficaces et tenant compte des particularités des différentes populations du globe présente ainsi un intérêt capital en termes de santé publique. Notre travail a été consacré à l'étude de plantes anti-hypertensives de la Pharmacopée ouïghoure, principale ethnie de la Région autonome du Xinjiang, vaste territoire montagneux et désertique situé au Nord-Ouest de la Chine. L'objectif de la thèse a été d'apporter des arguments scientifiques, phytochimiques et pharmacologiques, permettant de valider et valoriser l'utilisation traditionnelle de ces plantes. La première partie du travail a démontré sur le modèle d'aortes isolées de rat l'effet vasodilatateur de Ziziphora clinopodioides Lam. (Lamiaceae). L'étude des mécanismes impliqués a permis d'identifier une action indépendante de l'endothélium vasculaire et secondaire à une modification des conductances calciques et potassiques. La réalisation d'un fractionnement bioguidé a permis l'identification de 7 métabolites vasoactifs d'origine phénolique. Dans une deuxième partie, les propriétés vasodilatatrices et hypotensives des fruits Nitraria sibirica Pall. (Nitrariaceae) ont été démontrées. L'endothélium vasculaire et la voie du monoxyde d'azote ont été identifiés comme les éléments fondamentaux de cette action vasodilatatrice. Dans une troisième partie, nos travaux ont étudié pour la première fois les effets vasorelaxants et la composition chimique d'Echinops integrifolius Kar. & Kir. (Asteraceae) et ont permis de caractériser 11 métabolites incluant des triterpènes, des flavonoïdes ainsi qu'une coumarine. En conclusion, notre travail de thèse a permis d'apporter, pour la première fois, des arguments expérimentaux soutenant l'usage anti-hypertensif des espèces Ziziphora clinopodioides et Nitraria sibirica. L'étude phytochimique d'Echinops integrifo/ius a également offert des informations chimiotaxonomiques utiles concernant cette espèce et le genre Echinops / Affecting nearly one billion people worldwide, hypertension is the most important risk factor for cardiovascular disease and kidney failure and it is also one of the leading causes of death. The identification of efficient antihypertensive treatments taking into account the specificities of different populations of the world is an important public-health challenge. Our work has been dedicated to the study of anti-hypertensive plants from the Uighur Pharmacopoeia, one of the major ethnie groups in the Xinjiang Autonomous Region, a large desert and mountainous area from the northwestern China. The aim of this work was to provide phytochemical and pharmacological evidences to validate and to enhance the traditional use of these plants. First, the vasodilating properties of Ziziphora clinopodioides Lam. (Lamiaceae) have been shown by using the in vitro model of isolated rat aortic rings. Our data reported an endothelium-independent effect related to changes in calcium and potassium conductances. ln addition, a bioguided fractionation has been carried out and led to the identification of seven vasorelaxant phenolic compounds. Second, the vasodilating and the hypotensive effects of the fruits of Nitraria sibirica Pail. (Nitrariaceae) have been demonstrated and the contribution of vascular endothelium and nitric oxide pathway has been pointed out. Finally, the vasorelaxant properties and the chemical composition of Echinops integrifolius Kar. & Kir. have been investigated for the first time. Eleven secondary metabolites have been isolated including triterpenes, flavonoids and coumarins. ln conclusion, our results provide scientific evidences supporting the traditional use of Ziziphora clinopodioides and Nitraria sibirica as antihypertensive therapy. Additionaly, the phytochemical study of Echinops integrifolius gives chemotaxonomical data about that species and Echinops genus

La médecine intégrative est un domaine relativement récent qui offre une nouvelle approche holistique pour la médecine. Elle cherche à satisfaire les besoins du public en unifiant la médecine contemporaine basée sur la biomédecine et d'autre types de pratiques médicales, les médecines complémentaires et alternatives (MCA), qui ne sont pas encore scientifique­ment suffisamment vérifiées. Ce que nous appelons la médecine intégrative ici est apparue au début des années 1990. Son potentiel est prometteur, mais il y a cependant des besoins cruciaux de faire progresser les connaissances dans ce domaine et de reconnaître qu'il existe des problèmes méthodologiques qui ne sont pas pris en compte et qui constituent une entrave à son développement. Ce présent projet a pour objectif de fournir une base philosophique plus solide pour la médecine intégrative et, plus concrètement, d'examiner comment intégrer la vertébrothérapie japonaise dans la médecine. L'auteur pratique depuis longtemps la vertébrothérapie japonaise comme métier familial, dont le fondateur était son grand-père maternel. L'auteur se demande pourquoi cette thérapie ne se développe pas davantage et reste mal connue de la société en dépit de son efficacité. Comment peut-on vérifier sa rigueur, en quoi consiste cette thérapie, d'où vient-elle et qui l'a forgée ? Pour répondre à ces questions, l'auteur a commencé à faire des recherches en empruntant la méthodologie de la tradition de l'épistémologie française. Ainsi, pour cristalliser l'histoire scientifique de la vertébrothérapie, il recourt à la méthodolo­gie de Canguilhem et de Cavaillès ; pour former une épistémologie de cette thérapie, il fait appel à la méthodologie de Canguilhem, et pour la manière d'argumenter, à celle de Fagot-Largeault. / Integrative medicine is a relatively new field that offers a new, holistic approach to medicine to satisfy the needs of the public by unifying biomedical medicine and other medical practices; complementary and alternative medicine (CAM), which are not yet scientifically verified. What we call integrative medicine emerged in the early 1990s, and its potential i promising; however, there is crucial need to recognize that there exist methodological problems in this field. In this thesis I want to propose some reflections upon the consequences linked to the disregard for the theory of CAM. I would argue that the special character of today's dominant evaluation methodology -randomized controlled trial (RCT) and the ways in which excessive reliance on RCT distorted the essence of CAM and amplified the predicament. I equally want to propose some reflections upon the effect of the introduction of particular dogmas to CAM into scientific study. I would suggest that the ways in which researches might loose in tum scientific certainty, clarity, and objectivity if they make much of for instance the concept of qi or human sensory subjective diagnostics system in scientific study. Finally, would like to note advantages in introducing Japanese traditional medicine (JTM) into scientific study and the ways in which JTM has reduced influence of, and been freer from, the excessive theorization in Chinese traditional medicine (CTM).

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Notre équipe a identifié le thé Labrador [Rhododendron groenlandicum L. (Ericaceae)] comme une plante potentiellement antidiabétique de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale. Dans la présente étude, nous avons évalué les effets néphroprotecteurs potentiels de la plante. De la microalbuminurie et de la fibrose rénale ont été développées chez des souris alimentées avec une diète grasse (DG). Le R. groenlandicum améliore d’une façon non-significative la microalbuminurie, avec des valeurs de l’aire sous la courbe (ACR) diminuant de 0.69 à 0.53. La valeur de la fibrose rénale qui était, à l’origine, de 4.85 unités arbitraires (UA) dans des souris alimentées à la DG, a chuté à 3.27 UA après avoir reçu un traitement de R. groenlandicum. Le R. groenlandicum a réduit la stéatose rénale de presque la moitié alors que l’expression du facteur de modification Bcl-2 (Bmf) a chuté de 13.96 UA à 9.43 UA. Dans leur ensemble les résultats suggèrent que le traitement avec R. groenlandicum peut améliorer la fonction rénale altérée par DG. Dans l’étude subséquente, notre équipe a identifié 17 espèces de la forêt boréale, de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale, qui ont présenté des activités biologiques prometteuses in vitro et in vivo dans le contexte du DT2. Nous avons maintenant examiné ces 17 extraits afin d’identifier lesquels possèdent un potentiel cytoprotecteur rénale en utilisant des cellules Madin Darby Canine Kidney (MDCK) mises à l’épreuve dans un médium hypertonique. Nous concluons que plusieurs plantes antidiabétiques Cris exercent une activité de protection rénale qui pourrait être pertinente dans le contexte de la néphropathie diabétique (ND) qui affecte une proportion importante des Cris. La G. hispidula et la A. balsamea sont parmi les plantes les plus puissantes dans ce contexte et elles semblent protectrices principalement en inhibant la caspase 9 dans la voie de signalisation apoptotique mitochondriale. Finalement, nous avons utilisé une approche de fractionnement guidée par un test biologique pour identifier les fractions actives et les composés de A. balsamea avec un potentiel de protection rénale in vitro dans des cellules MDCK mises au défi avec un médium hypertonique. La fraction d’hexane (Hex) possède le potentiel le plus élevé parmi toutes les fractions de solvant contre les dommages cellulaires induits par le stress hypertonique. Dans des études précédentes, trois composés purs ont été identifiés à partir de la fraction Hex, à savoir, l’acide abiétique, l’acide déhydroabiétique et le squalène. L’acide abiétique se distinguait par son effet puissant dans le maintien de la viabilité des cellules MDCK (AnnV-/PI-) à un niveau relativement élevé (augmentation de 25.48% relative au stress hypertonique, P<0.0001), ainsi qu’une réduction significative (diminution de 20.20% par rapport au stress hypertonique, P<0.0001) de l’apoptose de stade précoce (AnnV+/PI-). L’acide abiétique peut donc servir à normaliser les préparations traditionnelles d’A. balsamea et à trouver des applications potentielles dans le traitement de la néphropathie diabétique. Les trois études ont été intrinsèquement liées les unes aux autres, par conséquent, nous avons réussi à identifier R. groenlandicum ainsi que A. balsamea comme nouvelles plantes prometteuses contre la néphropathie diabétique. Nous croyons que ces résultats profiteront à la communauté crie pour la gestion des complications diabétiques, en particulier la néphropathie diabétique. En parallèle, nos données pourraient faire avancer l'essai clinique de certaines plantes médicinales de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale du Canada. / Our team has identified Labrador tea [Rhododendron groenlandicum L. (Ericaceae)] as a potential antidiabetic plant from the traditional pharmacopeia of the Eastern James Bay Cree. In the present study, we assessed the plant’s potential renoprotective effects. Microalbuminuria and renal fibrosis was developed in high fat diet (HFD)-fed mice. Meanwhile, there was a tendency for R. groenlandicum to improve microalbuminuria, with the values of area under the curve (ACR) reducing from 0.69 to 0.53. Renal fibrosis value was originally 4.85 arbitrary units (AU) in HFD-fed mice, dropped to 3.27 AU after receiving R. groenlandicum treatment. R. groenlandicum reduced renal steatosis by nearly one half whereas the expression of Bcl-2-modifying factor (Bmf) diminished from 13.96 AU to 9.43 AU. Taken altogether, the results suggest that R. groenlandicum treatment can improve renal function impaired by HFD. In the following study, our team has identified 17 Boreal forest species from the traditional pharmacopeia of the Eastern James Bay Cree that presented promising in vitro and in vivo biological activities in the context of type 2 diabetes (T2D). We now screened the 17 plants extracts for potential renal protective activity using Madin Darby Canine Kidney (MDCK) cells challenged with hypertonic medium. Cytoprotective potential as well as underlying mechanisms were investigated. We conclude that several Cree antidiabetic plants exert renal protective activity that may be relevant in the context of diabetic nephropathy that affects a significant proportion of Cree diabetics. G. hispidula and A. balsamea are amongst the most powerful plants in this context and they appear to exert their modulatory effect primarily by inhibiting caspase 9 in the mitochondrial apoptotic signaling pathway. We used a bioassay-guided fractionation approach to identify active fractions and compounds of A. balsamea with renal protective potential in vitro in MDCK cells challenged with hypertonic medium. The hexane (Hex) fraction possessed the highest potential among all solvent fractions against cell damage induced by hypertonic stress. In previous studies, three pure compounds were identified from the Hex fraction, namely, abietic acid, dehydroabietic acid and squalene. Abietic acid stood out by its strongest effect in maintaining MDCK cell viability (AnnV-/PI-) at a relatively high level (25.48% increase relative to hypertonic stress, P<0.0001) as well as a significant reduction (20.20% decrease relative to hypertonic stress, P<0.0001) of early stage apoptosis (AnnV+/PI-). Abietic acid may thus serve to standardize A. balsamea traditional preparations and find potential applications in the treatment of diabetic nephropathy. The three studies were inherently associated with each other, as a result we had successfully identified R. groenlandicum as well as A. balsamea as novel medicinal plants against diabetic nephropathy. We believe such findings will benefit the Cree community for the management of diabetic related complications, especially diabetic nephropathy. Meanwhile, our data might advance the clinical trial of certain medicinal plants from the traditional pharmacopeia of the Canadian Eastern James Bay Cree.

Les populations autochtones au Canada, comme partout dans le monde, sont moins en santé que leur contrepartie non autochtone. La médecine traditionnelle, notamment pour les populations autochtones, offre une avenue intéressante à une amélioration de leur santé et elle peut être mise en place dans les programmes de santé publique. Par la notion de culture inscrite dans la MT, celle-ci permet d’offrir des soins culturellement adaptés. Bien que de nombreux avantages découlent de la combinaison des médecines, la combinaison dans un contexte de soins primaires présente des défis. À ce jour, il semble que les organisations de santé aient des difficultés à bien arrimer ces deux approches de soins. L’objectif général de cette étude consiste à comprendre et analyser la dynamique d’interactions ayant cours entre les acteurs qui participent à la conception, au développement et à la planification d’une offre de soins et services qui permette une combinaison des MT et la MA. Cette recherche qualitative avec cas multiples est menée dans deux communautés autochtones du Québec, de nations ilnue et crie, ayant des caractéristiques variées. Les données proviennent d’entrevues individuelles et d’ateliers de transfert de connaissances réalisés auprès des aînés et guérisseurs, des patients, des professionnels et des administrateurs de la santé, ainsi que de documents écrits et d’observations sur le terrain. Le cadre conceptuel s’appuie sur l’analyse stratégique de Crozier et Friedberg (1977) et sur le système des professions d’Abbott (1988). Cette recherche met en évidence les multiples dimensions ayant un impact sur une offre de soins combinés. Ces dernières peuvent entre autres être liées à la culture comme les modes de transmission du savoir, et aux contextes organisationnel, administratif, réglementaire et même géographique. De plus, la compréhension des enjeux et des stratégies des parties prenantes permet de mieux comprendre l’organisation de chacun des deux mondes. Nos résultats montrent que, dans les deux cas à l’étude, la combinaison des deux médecines est coordonnée par le patient (modèle du patient coordonnateur). Mais dans un des cas, le patient est davantage soutenu dans sa trajectoire de soins. Une meilleure compréhension des dynamiques d’interaction entre les parties prenantes permet d’avoir un impact sur une offre des soins mixtes améliorant la santé des autochtones. Cette étude soutient le développement d’un modèle de soins qui met de l’avant les médecines traditionnelles et suscite une réflexion sur les facteurs qui influencent la mise en œuvre d’une combinaison des médecines. / Indigenous peoples in Canada and around the world are less healthy than their non-Indigenous counterparts. Traditional medicine, especially for Indigenous populations, offers an interesting avenue for improving their health and it can be implemented in public health programs. Through the notion of culture enshrined in traditional medicine, the latter can provide culturally appropriate care. Although many advantages are derived from such mixed care models, this combination has significant challenges. To date, it seems that health organizations have difficulty to properly engage these two-health approaches. The consideration of Indigenous knowledge and healing practices has begun, but it remains fragmented with discontinuous health services offered to the population. The general objective of this research is to understand and analyze the dynamics of interaction going among actors who involved in the implementation of a mixed care model of delivery of services that combines traditional and allopathic medicines. This multiple case qualitative research is conducted at two Indigenous communities in Quebec, Ilnu and Cree nations, with various characteristics. The data comes from individual interviews and knowledge transfer workshops with elders and healers, patients, health professionals and health administrators, as well as written documents and participant observations. The conceptual framework builds on the strategic analysis of Crozier and Friedberg (1977) and Abbott’s system of professions (1988). This research highlights the multiple dimensions that have an impact on a mixed care offer. These can, among other things, be related to culture such as the modes of transmission of knowledge, and to organizational, administrative, regulatory and even geographic contexts. In addition, understanding the challenges and strategies of the actors makes it possible to better understand both worlds. Our results show that, in the two cases under study, the combination of the two medicines is coordinated by the patient (patient coordinator model). But in one of the cases, the patient is more supported in his care trajectory. A better understanding of the dynamics of interaction between stakeholders makes it possible to have an impact on the delivery of mixed care improving the health of Indigenous people. This study has the potential to impact on the delivery of combined health care services, thereby improving prevention and health promotion for both Indigenous and non-Indigenous peoples. It supports the development of an alternative model of care, putting forward Indigenous traditional medicine. It encourages the reflection on the different factors involved in combining medicines.

Le sommeil est un comportement qui occupe un tiers de notre vie. L'horaire, la durée, et la qualité du sommeil sont contrôlés par deux processus principaux : la régulation homéostatique du sommeil et l’horloge qui synchronise les rythmes circadiens internes. EPHA4 est une molécule d'adhésion cellulaire qui régule la neurotransmission et qui est exprimée dans des régions cérébrales impliquées dans la régulation circadienne et du sommeil. De manière intéressante, le gène EphA4 contient des éléments régulateurs des facteurs de transcription circadiens et les souris Clock mutantes voient leur expression d’EphA4 modifiée. De plus, les souris EphA4 knockout (KO) ont des rythmes circadiens d’activité locomotrice anormaux, moins de sommeil paradoxal dans la période de lumière, et une distribution des oscillations cérébrales du sommeil modifiée sur un cycle de 24 heures. Par conséquent, et étant donné que EPHA4 est crucial pour le neurodéveloppement, il convient d’explorer si les phénotypes du sommeil/circadiens observés chez les souris EphA4 KO proviennent d'effets sur le développement ou des rôles d'EPHA4 dans la fonction neuronale adulte. Par ailleurs, les mécanismes de régulation transcriptionnelle d'EphA4 sont encore méconnus. Dans cette thèse, nous avons émis les hypothèses que i) l'expression du gène EphA4 ou de leurs ligands Éphrines (Efns) est régulée de manière circadienne ; et ii) que le modulateur de l’activité d’EPHA4 rhynchophylline (RHY) modifie le sommeil chez les souris adultes d'une manière qui ressemble au phénotype EphA4 KO. L'étude I montre que les facteurs de transcription de l’horloge (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activent la transcription via les éléments de réponse à l'ADN «boîtes E» trouvées dans les promoteurs putatifs d'EphA4, EfnB2 et EfnA3 in vitro. Cependant, les protéines EPHA4 et EFNB2 n’ont pas montré une oscillation circadienne dans le cortex préfrontal et les noyaux suprachiasmatiques (horloge principale) de souris. Dans le projet II, l'effet de RHY sur le sommeil a été étudié chez des souris mâles et femelles avec des enregistrements electroencéphalographiques. Nos données ont démontré que RHY prolonge le sommeil à onde lente, mais les effets sur le sommeil paradoxal dépendent de l’heure d’injection. RHY modifie aussi les oscillations cérébrales pendant l’éveil et le sommeil. Tous ces effets sont notablement plus marqués chez les femelles, ce qui souligne l’importance d’étudier les deux sexes lors des essais pharmacologiques. La transcriptomique spatiale cérébrale révèle que RHY modifie des transcrits liés à des réponses d’inflammation dans tout le cerveau, mais qu'elle affecte l'expression génique des neuropeptides associés à la régulation du sommeil et hypophysaires particulièrement dans l’hypothalamus. En outre, RHY affecte l'expression des gènes de la transcription/traduction de manière diffèrent selon l’heure d’injection. La première publication met en évidence que la régulation transcriptionnelle d’EphA4 et des Efns pourraient expliquer quelques-uns des phénotypes observés chez les souris KO. La deuxième publication démontre que RHY induit le sommeil chez la souris et souligne l’importance de caractériser des mécanismes inexplorés sous-jacents aux composés naturels. Décrire la régulation moléculaire du sommeil peut apporter des éclairages utiles pour la chronopharmacologie. / Sleep is a behavior which occupies a third of our lifetime. The schedule, the duration and the quality of sleep are controlled by two main processes: the homeostatic sleep regulation and the clock that synchronizes the internal circadian rhythm. EPHA4 is a cell adhesion molecule regulating neurotransmission and is expressed in brain centers regulating sleep and circadian rhythms. Interestingly, the EphA4 gene contains regulatory elements for circadian transcription factors, and Clock mutant mice have altered EphA4 expression. Moreover, EphA4 knockout mice (KO) have abnormal circadian rhythms of locomotor activity, less paradoxical sleep in the light period and altered sleep brain oscillations across the 24 hours. Given that EPHA4 is crucial for development, it should be investigated whether the sleep/circadian phenotypes observed in EphA4 KO originate from developmental effects or from roles of EPHA4 in adult neuronal function. Moreover, very little is known about the transcriptional regulation of EPHA4. Thus, the hypotheses of this thesis were that i) the gene expression of EphA4 or that of its ligands Ephrins (Efns) is regulated in a circadian manner; and ii) that the modulator of EPHA4 activity rhynchophylline (RHY) modifies sleep in adult mice in manners that resemble the EphA4 KO phenotype. Project I demonstrates that the clock transcription factors (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activate transcription via the DNA regulatory elements “E-boxes” found in the putative promoters of EphA4, EfnB2 and EfnA3 in vitro. Nevertheless, EPHA4 and EFNB2 proteins did not show a circadian oscillation in the mouse prefrontal cortex and suprachiasmatic nuclei (master clock). In project II, the effect of RHY on sleep was studied in male and female mice with electroencephalographic recordings. RHY extends slow wave sleep and effects on paradoxical sleep depended on the time-of-injection. RHY also modified the brain oscillations during wakefulness and sleep. Importantly, all these effects were larger in females, which highlights the need to consider both sexes in pharmacological studies. Brain spatial transcriptomics reveals that RHY modifies transcripts linked to inflammatory responses throughout the brain, while it affects transcripts linked to sleep regulation and pituitary responses particularly in the hypothalamus. Moreover, RHY affected the expression of genes for transcription/translation differently depending on the time of injection. The first publication underscores that the transcriptional regulation of EphA4 and Efns may underly some of the phenotypes observed in the KO mice. The second publication demonstrates that RHY induces sleep in mice, that it modifies brain activity associated to cognitive processes and highlights the importance of characterizing unexplored mechanisms of natural compounds. Describing the molecular regulation of sleep may provide useful insights for chronopharmacology.