Les CDK/cyclines jouent un rôle majeur dans la progression du cycle cellulaire et dans le maintien de la prolifération des cellules cancéreuses, constituant ainsi des biomarqueurs clés et des cibles pharmacologiques attractives. Plus particulièrement, l’activité de CDK4/cycline D, kinase responsable de la progression de la phase G1 et de la transition G1/S, est dérégulée dans de nombreux cancers dont le mélanome. Cette hyperactivation est associée à des mutations, à l’amplification ou à la surexpression de CDK4, cycline D, p16INK4a ou encore pRb.Comme aucune approche sensible et directe n’existe pour évaluer l’activité de CDK4/cycline D dans des conditions physiologiques et pathologiques, le premier objectif de ma thèse a consisté à développer un biosenseur fluorescent permettant d’étudier cette kinase in vitro et in cellulo. Une fois caractérisé et validé in vitro, le biosenseur a été appliqué à la détection d’altérations de CDK4/cycline D dans des biopsies de peau humaine et de xénogreffes de mélanome dans des essais fluorescents d’activité kinase, ainsi que dans des cellules cancéreuses vivantes par microscopie de fluorescence et vidéo microscopie.Par ailleurs, peu d’inhibiteurs sont actuellement disponibles pour inhiber CDK4/cycline D et la plupart d’entre eux ciblent la poche de fixation de l’ATP. C’est pourquoi le second objectif de ma thèse a consisté à identifier des inhibiteurs non compétitifs de l’ATP, soit par élaboration rationnelle de peptides, soit par criblage de petites molécules. A cette fin, deux biosenseurs fluorescents ont été développés qui permettent d’identifier respectivement des composés ciblant l’interface entre CDK4 et cycline D ou des inhibiteurs allostériques capables de perturber la dynamique conformationnelle de CDK4. Des essais de criblage par fluorescence réalisés avec ces biosenseurs ont conduit à l’identification de touches qui ont été validées et caractérisées in vitro et dans des essais de prolifération cellulaire, et qui constituent des candidats prometteurs pour une chimiothérapie sélective du mélanome. / CDK/cyclins play a central role in coordinating cell cycle progression, and in sustaining proliferation of cancer cells, thereby constituting established cancer biomarkers and attractive pharmacological targets. In particular, CDK4/cyclin D, which is responsible for coordinating cell cycle progression through G1 into S phase, is a relevant target in several cancers including melanoma, associated with mutation of CDK4, cyclin D, p16INK4a and pRb.As there are no sensitive and direct approaches to probe CDK4/cyclin D activity in physiological and pathological conditions, the first goal of my thesis has consisted in engineering a fluorescent biosensor to probe this kinase in vitro and in cellulo. Once characterized and validated in vitro, the biosensor was applied to detect CDK4/cyclin D alterations in biopsies from human skin and melanoma xenografts in fluorescence-based activity assays, and in living cancer cells by fluorescence microscopy and timelapse imaging.Moreover, only few inhibitors are currently available to target CDK4/cyclin D and most of them bind the ATP pocket. As such, the second major goal of my thesis project has consisted in identifying non-ATP competitive inhibitors, either through rational design of peptides or by screening small molecule libraries. To this aim, two fluorescent biosensors were engineered which discriminate compounds that target the interface between CDK4 and cyclin D, or that perturb the conformational dynamics of CDK4, respectively, from ATP-pocket binding compounds. Fluorescence-based screening assays performed with these biosensors lead to identification of hits, which were validated and characterized in vitro and in cell proliferation assays, and which constitute promising candidates for selective chemotherapy in melanoma.

La combrétastatine A-4 est un produit naturel isolé d'un arbuste africain Combretum caffrum et qui possède de très intéressantes propriétés biologiques: inhibition de la polymérisation de la tubuline et propriétés antiprolifératives auprès de nombreuses cellules tumorales. Malheureusement, ce produit possède de propriétés pharmacocinétiques non optimales qui limitent son application clinique. Par conséquent de nombreux dérivés synthétiques ont été testés et parmi ceux-ci, l'isocombrétastatine A-4 (isoCA-4). Dans notre travail de thèse, nous avons donc synthétisé des analogues de l'isoCA-4 dont un des cycles aromatiques a été remplacé par des hétérocycles thiophènes et benzothiophènes diversement substitués. Certains de ces produits ont montré des activités du même ordre que la colchicine, substance de référence sur la polymérisation de la tubuline, et sur la prolifération de cellules mélanocytaires IC8. Les composés présentant une structure benzo[b]thiophène montrent une meilleure activité que ceux ayant une simple structure thiophène. De plus, les composés portant une chaine latérale en position 2 montrent une activité supérieure à ceux substitués en position 3.D'autre part, les stuctures indénoindoles sont connues comme étant de puissants inhibiteurs de la caséine kinase 2 (CK2), celle-ci joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires. A partir de cette structure indénoindole et, en utilisant une stratégie proche de celle utilisée pour la série précédente (par introduction d'un atome d'iode en position ortho et cyclisation pallado-catalysée), nous avons synthétisé des analogues indénohétérocycliquesen remplaçant le noyau indolepar des noyauxthiophèneetbenzo[b]thiophène. L'activité inhibitrice de ces dérivés vis-à-vis de la CK2 a été évaluée et l'un de ces composés a montré une forte activité / Isocombretastatin A-4 (isoCA-4), a modified combretastatin A-4 (CA-4), was recently discovered known as a strong activity compound to inhibit tubulin polymerization. The vinyl derivatives opened a new series which is hardly exploited. Based on the structure of isoCA-4, we synthesized isoheterocycles series by replacing the B-ring of isoCA-4 by thiophene and benzo[b]thiophene derivatives. These two series were evaluated in their ability to inhibit tubulin assembly. The benzo[b]thiophene derivativesshowed better activity than thiophene derivatives, the binding position 2 of benzo[b]thiophene showed higher activity than position 3. Indenoindoles was known as a potent series to inhibit casein kinase 2 which plays important role in many processes in cell. Based on the structure of indenoindole, we synthesized indenoheterocycles by replacing indole by thiophene and benzo[b]thiophene derivatives. These two series were evaluated in their ability to inhibit CK2. One of the compoundsshowed high activity

Le mélanome cutané est l’affection de la peau la plus meurtrière. Afin de pouvoir être traité efficacement, ce cancer nécessite un diagnostic et une exérèse chirurgicale précoce des lésions primitives non-invasives. En effet, les patients atteints de métastases ont peu de chance de survivre car les lésions de mélanome développent rapidement des résistances aux thérapies et possèdent une forte propension à disséminer des métastases dans de nombreux organes. Le franchissement de la lame basale de la peau appelée jonction dermo épidermique est la première étape cruciale dans l’invasion précoce du mélanome cutané. Notre équipe étudie cette étape depuis plusieurs années et a démontré que l’expression de la tétraspanine 8 (TSPAN8) apparait lors de la progression de ce cancer et permet l’acquisition d’un phénotype invasif par les cellules tumorales. Plusieurs membres de la famille des protéines tétraspanines sont connus pour leurs implications dans divers cancers, mais notre connaissance de leurs régulations transcriptionnelles est encore assez réduite. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis d’identifier les premiers régulateurs transcriptionnels connus de TSPAN8, et également de commencer l’étude fonctionnelle de ces régulations sur l’invasion dépendante de TSPAN8 par le mélanome cutané. En particulier, nous montrons que l’invasion dépendante de TSPAN8 est entre autres régulée par le membre du complexe Mediator LCMR1/MED19 et par le suppresseur de tumeur p53. Ainsi, ces travaux apportent une meilleure compréhension de l’invasion précoce du mélanome cutané, ce qui devrait permettre une meilleure prise en charge des patients à l’avenir / Cutaneous melanoma is the deadliest skin condition. Curing this cancer requires an early diagnosis and surgical excision of the non-invasive primary lesions. Indeed, patients with metastasis have few chances to survive this cancer since the melanoma lesions rapidly develop treatment resistances, and can disseminate metastasis in numerous organs. Crossing the skin basal membrane called the dermal epidermal junction is the first crucial step of early melanoma invasion. Our team has studied the early invasion of melanoma for many years, and demonstrated for the first time the implication of Tetraspanin (TSPAN8) in melanoma early invasion. Indeed, the expression of this gene and the protein that it codes appears with the progression of melanoma and confers the tumor cells an invasive phenotype. Several members of the tetraspanin protein family are known for their implication in various cancers, yet their transcriptional regulation remains poorly understood. In the case of TSPAN8, nothing was known regarding its transcriptional regulation in melanoma. The experiments presented in this thesis allowed us to identify the first known regulators of TSPAN8 transcriptional expression, and also to begin the functional study of the regulators impact on TSPAN8 dependent invasion of human cutaneous melanoma. Amongst these regulators are the member of the Mediator Complex MED19/LCMR1 and the tumor suppressor p53. The results presented in the present manuscript allow a better understanding of cutaneous melanoma early invasion and should help improving the treatments against this cancer in the future

Semantic segmentation as an approach to recognizing and localizing objects within an image is a major research area in computer vision. Now that convolutional neural networks are being increasingly used for such tasks, there have been many improve- ments in grand challenge results, and many new research opportunities in previously untennable areas. Using fully convolutional networks, we have developed a semantic segmentation pipeline for the identification of melanocytic tumor regions, epidermis, and dermis lay- ers in whole slide microscopy images of cutaneous melanoma or cutaneous metastatic melanoma. This pipeline includes processes for annotating and preparing a dataset from the output of a tissue slide scanner to the patch-based training and inference by an artificial neural network. We have curated a large dataset of 50 whole slide images containing cutaneous melanoma or cutaneous metastatic melanoma that are fully annotated at 40× ob- jective resolution by an expert pathologist. We will publish the source images of this dataset online. We also present two new FCN architectures that fuse multiple deconvolutional strides, combining coarse and fine predictions to improve accuracy over similar networks without multi-stride information. Our results show that the system performs better than our comparators. We include inference results on thousands of patches from four whole slide images, reassembling them into whole slide segmentation masks to demonstrate how our system generalizes on novel cases.

Bien qu’au 11ème rang des cancers les plus fréquents et au 12ème rang des cancers les plus mortels, le mélanome reste un problème médical majeur préoccupant. En effet, cette pathologie, au stade métastatique, reste réfractaire à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées. Un certain nombre d’arguments définissent la résistance à l’apoptose comme un point crucial dans l’échec aux traitements anti-cancéreux. Ces mécanismes de résistance et chimiorésistance spécifiques aux mélanomes, déclenchés en réponse aux traitements traditionnels, sont la conséquence d’une dérégulation des voies apoptotiques suite à l’activation des protéines anti-apoptotiques, l’inactivation des protéines pro-apoptotiques avec renforcement des signaux de survie (voies de survie PI3K/Akt, NF-κB et MAPK/ERK). Une étude effectuée sur la lignée murine de mélanome B16-F0 a introduit la mélanogenèse comme une forme de résistance à l’apoptose induite par l’acide ursolique (AU), un triterpène pentacyclique d’origine naturelle ; ainsi les cellules entrant en apoptose sont capables de déclencher une résistance qui se manifeste par une surproduction de la mélanine tout en retardant la mort cellulaire. D’autres études ont montré l’implication de la COX-2 dans un mécanisme de résitance à l’apoptose dans plusieurs types de cancers dans le but de retarder leur mort cellulaire. Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à étudier l’implication de la mélanogenèse et de la voie COX-2/PGE2 dans la résistance à l’apoptose dans le mélanome et plus précisément dans un modèle d’apoptose induite par l’AU sur la lignée humaine de mélanome M4Beu. Par la suite, nous avons décrit une interaction probable entre ces deux voies distinctes, la mélanogenèse et la voie COX-2/PGE2. Dans un autre contexte, nous avons montré que l’AU inhibe les voies de survie PI3K/Akt et ERK1/2, ce qui favorise ses effets pro-apoptotique et anti-prolifératif. Notre étude permet de mieux explorer les mécanismes de résistance spécifiques aux mélanomes tout en suggérant l’effet bénéfique de l’AU comme adjuvant naturel aux traitements chimio-thérapeutiques traditionnels. / Despite the deployment of targeted therapies, the incidence and mortality rates of cutaneous melanoma is increasing very fast making it a pre-eminent public health threat. Previously, we had showed that B16-F0 murine melanoma cells undergoing apoptosis are able to delay their own death induced by ursolic acid (UA), a natural pentacyclic triterpenoid compound. We had demonstrated that tyrosinase and TRP-1 up-regulation in apoptotic cells and the subsequent production of melanin were implicated in an apoptosis resistance mechanism. Several resistance mechanisms to apoptosis have been characterized in melanoma such as hyperactivation of DNA repair mechanisms, drug efflux systems, and reinforcement of survival signals (PI3K/Akt, NF-κB and MAPK/ERK pathways). Otherwise, other mechanisms of apoptosis resistance involving different proteins, such as cyclooxygenase-2 (COX-2), have been described in many cancer types. In this study, we demonstrated the involvement of melanogenesis and COX-2/PGE2 pathway in resistance to UA-induced apoptosis in human M4Beu melanoma cells. Then, we established the evidence that an interaction exists between these two pathways by investigating on the one hand the effect of inhibiting melanogenesis by N-phenylthiourea (PTU) on COX-2 expression and its product PGE2, and on the other hand the effect of inhibiting COX-2 activity using NS-398 on tyrosinase expression and melanin production. Furthermore, we showed that anti-proliferative and proapoptotic effects of UA were mediated through modulation of multiple signaling pathways including Akt and ERK-1/2 proteins. Our study not only uncovers underlying molecular mechanisms of UA action in human melanoma cancer cells but also suggest its great potential as an adjuvant in treatment and cancer prevention.

Crotamina é um peptídeo de baixo peso molecular composto de 42 resíduos de aminoácidos. A presença de nove resíduos de lisina e três pontes dissulfeto confere a crotamina compactibilidade elevada, estabilidade, carga positiva líquida, apresentando similaridade estrutural com defensina, um peptídeo antimicrobiano do epitélio humano. Crotamina até 10,0 mM é inócua para células normais (e.g., fibroblastos humanos e células-tronco embrionárias de murinos), mas letal para células tumorigênicas CHO-K1. Aqui, nós demonstramos que 1 mg crotamina (0,2 mM) foi citotóxica para céluas B16-F10, Mia Paca-2 e SK-Mel-28 células in vitro, como se provou pelos ensaios de MTT, coloração com Hoechst 33342 e Iodeto de Propídio. Adicionalmente, nós avaliamos o efeito citotóxico da crotamina sobre a invasão do melanoma cutâneo primário produzido pela implantação de células B16-F10 em camundongos C57BL/6J. O efeito da crotamina em melanoma cutâneo foi estudado em dois grupos de camundongos (tratados com crotamina e não tratados), sendo cada grupo composto por 35 camundongos. Cada animal do grupo, tratado com crotamina, recebeu diariamente 1,0 mg/100 mL de crotamina (2 mM) , enquanto aqueles não tratados receberam apenas placebo. O tratamento com crotamina durou 21 dias. O atraso da implantação do tumor e redução da mortalidade foi observado para o grupo tratado com crotamina quando comparados ao grupo controle não-tratados. O peso médio d o tumor no grupo não tratado foi 4,60 g, enquanto nos tratados com crotamina foi de apenas de 0,27 g, quando detectados. O cálculo de sobrevida estimado de Kaplan Meier indicou que o grupo tratado com crotamina apresentou diferenças significativas, número de sobreviventes (n = 28/35), em comparação ao grupo não tratado (n = 7/35). Os dados de nossa pesquisa demonstram que a crotamina possui in vitro e in vivo uma atividade citotóxica específica e seletiva contra tipos de tumores de crescimento rápido e agressivo. / Crotamine is a low molecular weight peptide composed of 42 amino acid residues. The presence of nine lysine residues and three disulfide bonds confers to crotamine high compactness, stability, net positive charge, and overall structural similarity to b-defensin 2, an antimicrobial peptide from the human epithelia. Crotamine, up to 10.0 mM, is innocuous to normal cells (e.g., human fibroblasts and murine embryonic stem cells), but lethal for tumorigenic CHO-K1 cells. Herein, we demonstrated that 1 mg of crotamine (0,2 mM) was cytotoxic for B16-F10, Mic PaCa-2 and SK-Mel-28 cells in vitro, as proved by MTT assay, Hoechst 33342 and Propidium iodide staining. Additionally, we evaluate the cytotoxic effect of crotamine on primary invasion of cutaneous melanoma produced by injection of B16-F10 cells into C57Bl/6J mice. The effect of crotamine on cutaneous melanoma was studied on two groups of mice (crotamine-treated and non-treated), each composed by 35 mice. Each animal in crotamine-treated group received daily 1 mg/100 mL of crotamine (2 mM), while those non-treated received placebo. Crotamine treatment lasted for 21 days. The delay of tumor implantation and reduction of death was observed for crotamine-treated group when compared to control non-treated group. Average weight of tumor in non-treated group was 4.60 g, while in crotamine-treated, was only about 0.27 g, if detectable. The Kaplan Meier estimator indicated that crotamine-treated group present significant survival number (n=28/35) in comparison with non-treated group (n=7/35). Data from our research demonstrate that crotamine possesses in vitro and in vivo specific and selective cytotoxic activity against aggressive and fast growing types of tumor.

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Le mélanome métastatique reste un enjeu majeur de santé publique. Les avancées fulgurantes de ces dernières années ont permis d’améliorer la prise en charge thérapeutique, notamment avec l’arrivée des anticorps bloquant ou agonistiques ciblant les molécules de co-inhibition ou de co-stimulation. Cependant, certains patients sont réfractaires à tout traitement. Il est donc nécessaire de mettre en évidence l’importance de certains paramètres immunologiques permettant d’améliorer le suivi des patients de stade III à haut risque de récidive. De plus, il est primordial de découvrir des marqueurs prédictifs associés à la réponse à ces différents traitements immunomodulateurs. Nous avons identifié une association entre une fréquence élevée de CD45RA+CD4+ et de CD3-CD56- au sein des métastases ganglionnaires avec la survenue d’une récidive anticipée.Une forte expression de NKG2D à la surface des lymphocytes T CD8+, une faible proportion de Tregs ou une faible expression de PD-L1 à la surface des T circulants sont associées à une meilleure survie. Aussi, la mise en place d’un test in-vitro étudiant les réactivités fonctionnelles des lymphocytes infiltrant les tumeurs a permis de dégager l’importance de l’expression de CD95/Fas sur les T CD4+ circulants et de CD137/4-1BB sur les T CD8+ circulants dans la prédiction de la réponse à l’ipilimumab (anti-CTLA-4) et à la combinaison ipilimumab + nivolumab (anti-PD-1). Par ailleurs, le pattern d’expression des récepteurs de chimiokines à la surface des lymphocytes T périphériques permet de détecter les localisations métastatiques de mélanome. Cette étude a révélé également l’importance biologique de l’axe CCR9/CCL25 dans l’immunosurveillance naturelle anti-tumorale. / Metastatic melanoma (MM) is an unmet medical need. The development of immune checkpoint blockers (ICB) improved patient’s clinical outcomes. However, some patients still do not respond to these therapies. To adress these issues, we must find some immunological parameters which predict the relapse of high risk resected stage III melanoma patients. Moreover, it is an urgent need to identify some predicting parameters to these ICB. In our studies, high frequencies of CD45RA+CD4+ and CD3-CD56- in metastatic lymph nodes are associated with a short relapse-free survival. Higher expression of NKG2D on CD8 T cells, low Tregs and low PD-L1 expression on circulating T cells are associated with a prolonged overall survival.Furthermore, we designed an in-vitro test to assess intratumor lymphocytes reactivities to ICB and cytokines (IL-2 and IFNα2a). Low expression of CD95/Fas on CD4+ circulating T cells and high expression of CD137/4-1BB on circulating CD8+ T cells are associated with the response to ipilimumab (anti-CTLA-4) and to the combination ipilimumab + nivolumab (anti-PD-1), respectively. In addition, the chemokine receptor pattern expressed at the surface of circulating lymphocytes could predict the metastatic spreading of melanoma. In this last study, we demonstrated the critical role of CCR9/CCL25 pathway in the natural anti-cancer immune surveillance.

This thesis is focused on the epithelial mesenchymal interactions in tumors derived from squamous epithelium including tumors arising from minor cell population (melanocytes). This study is also reflecting aspects of epithelial glycobiology resp. the study of endogenous lectins, the galectins, in head and neck squamous carcinomas. Galectins represent, in the current concepts of cell and tumor biology molecules with a remarkable potential. Galectins participate, besides in regulation of pre- and postnatal homeostasis in normal tissues, also in many pathological processes such as autoimmune reactions or malignancies. In this thesis, we demonstrated the presence of galectin-1 and -2 and their glycoligands in interphasic and mitotic nuclei, which may contribute to regulation of the cell cycle. Furthermore, we demonstrated galectin-9 as a sensitive marker of transformation normal to the dysplastic squamous epithelium in head and neck. The epithelial mesenchymal interactions represent mechanisms, which are responsible for dynamic maintenance of the homeostasis of the organism during prenatal development, postnatal growth and during cyclic renewal of certain tissues. These interactions also participate in wound healing. On the other hand they play a crucial role in the process of tumor transformation,...

Hintergrund: Das Informationsbedürfnis zählt zu den wichtigsten Bedürfnissen von Melanom-Patienten (MP). Diesem zu entsprechen und Patienten adäquat über ihren gesundheitlichen Zustand zu informieren, ist daher auch eine der wichtigsten supportiven Maßnahmen der Krebstherapie. Über die eigene Situation konkret Bescheid zu wissen, trägt dazu bei, Angst zu reduzieren, das persönliche Krankheitskontrollgefühl zu erhöhen sowie die Erkrankung besser bewältigen zu können. In Konsequenz ist die Zufriedenheit und Lebensqualität bei Krebspatienten höher, die sich gut aufgeklärt fühlen. Dennoch bleibt das Informationsbedürfnis häufig auch unerfüllt. Primäre Informationsquelle für Krebspatienten in Deutschland ist das persönliche Gespräch mit dem Arzt oder der Ärztin. Ist die Zeit für Arzt-Patienten- Gespräche jedoch knapp und/oder werden viele (medizinische) Informationen auf einmal vermittelt, ist es möglich, dass sich die Patienten überfordert und anschließend nicht angemessen informiert fühlen. Krebs- und so auch MP, nutzen verschiedene weitere Informationsquellen um Informationsdefizite auszugleichen. Trotz der steigenden Bedeutung des Internets, variieren Nutzung und Präferenzen der Informationsquellen mit Patientensubgruppen – so u.a. mit dem Alter, dem Bildungsstatus, dem sozio-ökonomischen Status, der Nationalität und dem generellen Bedarf nach umfassender Aufklärung über den eigenen Gesundheits- und Behandlungsstand. Analog variieren Inhalte und Umfang der Informationsbedürfnisse von MP u.a. mit dem Geschlecht, dem Alter, dem Stadium im Verlauf der Tumorerkrankung und der Erkrankungsschwere. An Primärdaten aus Deutschland fehlt es jedoch bislang. Zudem werden auch die spezifischen Bedürfnisse von MP mit Metastasen in der Literatur nur unzureichend abgedeckt. Um die Informationsbereitstellung und -versorgung von MP in Deutschland optimieren sowie bedarfsgerechter gestalten zu können, ist es grundlegend deren Informationsbedarf und Informationsverhalten zu kennen. Fragestellung: Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, a) die Informationsbedürfnisse von MP in Deutschland (und deren Subgruppen) sowie b) die durch sie bevorzugten Informationsquellen explorativ zu ermitteln. Es sollten Ansatzpunkte für Optimierungen bei der Informationsversorgung, insbesondere im Hinblick auf mediale Neu- oder Weiterentwicklungen aufgezeigt werden. Methodik: Zwischen Juli und Oktober 2016 wurde an insgesamt 27 zertifizierten deutschen Hauttumorzentren eine multizentrische (Querschnitts-)Befragung unter MP durchgeführt. MP konnten daran teilnehmen, wenn sie mindestens 18 Jahre alt und der deutschen Sprache mächtig waren. Patienten, die während des Befragungszeitraums eines der Hauttumorzentren besuchten, wurden konsekutiv zur Teilnahme eingeladen. Für die Befragung wurde ein eigens entwickelter, standardisierter Papierfragebogen genutzt, der kollektiv mit Patienten deutscher Hautkrebsselbsthilfegruppen, medizinischem sowie Sozialwissenschaftlichem Personal entwickelt wurde. Ein Pretest der präfinalen Version erfolgte mit zwanzig MP am Hauttumorzentrum Dresden. Die Auswertung der Daten erfolgte mittels SPSS (Version 23). Um Subgruppenunterschiede bei den Informationsbedürfnissen sowie dem Informationsverhalten zu ermitteln, wurde für kategoriale Variablen der Chi² Unabhängigkeitstest und für metrische Variablen der nichtparametrische U-Test nach Mann-Whitney bzw. der Kruskal-Wallis-Test angewandt. Die binär logistische Regression wurde angewandt, um Prädiktoren für a) die Präsenz unerfüllter Informationsbedürfnisse, b) die Zufriedenheit mit dem eigenen Informationsstand sowie c) die Präferenzen verschiedener medialer Informationsquellen (Internet, Broschüren, TV/Videos, Journale/Magazine) zu ermitteln. Die statistische Signifikanz für alle Tests wurde für p < 0.05 festgelegt. Ergebnisse: Insgesamt 542 Melanom-Patienten nahmen an der Befragung teil. Die Daten von 529 Patienten (Response-Rate: 54%) konnten ausgewertet werden. Von den Teilnehmern waren 56% männlich, 61% älter als 55 Jahre, 67% waren von Metastasen betroffen (klinisches Stadium III oder IV), 49% erhielten zum Befragungszeitpunkt eine medizinische Behandlung und 47% befanden sich in der Nachsorge. 14% der MP wurden stationär und 83% ambulant betreut. Informationsbedarf: 69% der Befragten gaben an, sich generell so viele Informationen wie möglich über ihre Erkrankung und deren Behandlung zu wünschen und 78% gaben an sehr oder eher zufrieden mit dem eigenen Informationsstand zu sein. Gleichzeitig äußerten 55% der Befragten jedoch auch, weiteren Informationsbedarf zu haben. Am wenigsten fühlten sich die MP über psychosoziale Unterstützungsmöglichkeiten (24-31% kaum oder gar nicht) informiert. Am häufigsten (von jeweils 35%) wurden sich mehr Informationen zum voraussichtlichen Krankheitsverlauf, Behandlungsoptionen und Heilungschancen gewünscht. Den höchsten Informationsbedarf gaben MP mit Tumorprogression an. Außerdem berichteten MP < 55 Jahren signifikant häufiger als ältere MP (63% vs. 50%; p = .003) weiteren Informationsbedarf zu verschiedenen Aspekten der Erkrankung, ebenso wie MP die sich aktuell in Behandlung befanden im Vergleich zu Nachsorgepatienten (63% vs. 47%; p < .001). Die binäre Regressionsanalyse ergab u.a., dass die Wahrscheinlichkeit unerfüllte Informationsbedürfnisse zu haben bei MP, die sich generell viele Informationen wünschten, um 2.4 Mal höher war als bei denen, die sich durch viele Informationen eher überfordert fühlten. Subguppenunterschiede zeigten sich zudem bei den inhaltlichen Präferenzen, so z.B. wünschten sich Frauen und MP < 55 Jahren häufiger Informationen zu psychologischer Unterstützung als Männer (28% vs. 15%; p < .001) und MP ≥ 55 Jahre (25% vs. 17%; p = .038). Informationsverhalten: 81% der Befragten nutzten am häufigsten das persönliche Gespräch mit dem Arzt/der Ärztin um sich über ihre Erkrankung zu informieren. 58% wünschten sich von diesem jedoch auch Empfehlungen zu Informationsquellen, die sie außerhalb der Klinik nutzen können. Das Internet (63%) und Patientenbroschüren (58%) wurden am häufigsten als erst- oder zweitwichtigstes Medium für die indikationsbezogene Informationsbeschaffung angegeben. Die Angebote von Selbsthilfegruppen und Krebsberatungsstellen wurden nur durch 8 bzw. 12% jemals oder überhaupt genutzt. Als Prädiktoren für die präferierte Internetnutzung erwiesen sich das Alter < 55 Jahre, ein höherer Bildungsabschluss, ein generell hoher Informationsbedarf sowie Unwissenheit über den eigenen, aktuellen Stand der Erkrankung. Audiovisuelle Medien wurden hingegen von MP mit geringeren Bildungsabschlüssen präferiert. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse sensibilisieren dafür, welche Inhalte MP deutscher Hauttumorzentren primär interessieren, welche Defizite bei der Informationsversorgung aktuell bestehen und welche Inhalte für bestimmte Subgruppen wichtig sind. Diese Kenntnisse sind für die Führung von Arzt-Patienten-Gesprächen wichtig. Zum anderen liefern sie wichtige Anhaltspunkte für die inhaltliche Ausgestaltung bedarfsgerechter Informationsangebote. Die Ermittlung der wichtigsten medialen Informationsquellen ist richtungsweisend für künftige Entwicklungen im Bereich der Medien zur Informationsversorgung von MP. Den Gründen für die geringe Inanspruchnahme der Angebote von Selbsthilfegruppen und Krebsberatungsstellen durch MP sollte weiter nachgegangen werden, da beide Institutionsformen wichtige, unterstützende, supplementäre Angebote zur klinischen Versorgung darstellen.:Abkürzungen 4 1. Einführung in die Thematik 5 1.1 Wissenschaftliche Ausgangssituation 6 1.1.1 Verbreitung des Melanoms in Deutschland 6 1.1.2 Forschungsstand zu Informationsbedürfnissen von Melanom-Patienten 7 1.1.3 Forschungsstand zum Informationsverhalten von Melanom-Patienten 8 1.2 Theoretischer und wissenschaftlicher Ansatz der eigenen Arbeiten 9 1.2.1 Fragebogenentwicklung 9 1.2.2 Studiendurchführung 10 1.2.3 Datenauswertung 10 1.3 Erarbeitete wissenschaftliche Ergebnisse 11 1.3.1 Charakteristika der teilnehmenden Melanom-Patienten 11 1.3.2 Informationsstand der Patienten zu verschiedenen Aspekten ihrer Erkrankung 11 1.3.3 Zufriedenheit mit dem eigenen Informationsstand 11 1.3.4 Präsenz unerfüllter Informationsbedürfnisse 12 1.3.5 Inhaltliche Informationsbedürfnisse und -präferenzen 12 1.3.6 Nutzung verschiedener Informationsquellen 12 1.3.7 Präferenzen medialer Informationsquellen 13 1.3.8 Rolle des Arztes bzw. der Ärztin 13 1.3.9 Zufriedenheit mit erhaltenen Informationen aus verschiedenen Informationsquellen 13 2. Publikation 1: Unmet information needs of patients with melanoma in Germany 15 3. Publikation 2: Information-seeking and use of information resources among melanoma patients of German skin cancer centers 25 4. Diskussion und Ausblick 35 4.1 Limitationen 40 4.2 Ausblick 41 5. Zusammenfassung 43 6. Summary 46 7. Literatur- und Quellenverzeichnis 49 Anlagen / Background: The need for information is one of the greatest needs reported by melanoma patients (MP). Satisfying unmet information needs (UIN) is an important measure of supportive cancer care since it can reduce anxiety, improve compliance with therapy and, increase the feeling of personal control, thereby improving coping with the disease itself. Cancer patients in Germany prefer consultations with the physician to acquire information about their condition. However, the physician’s time is usually limited and sometimes many detailed medical facts are provided at once. In such cases patients may have difficulty in understanding or be unable to absorb all the information and recall them correctly. This can lead to their feeling inadequately informed. Another problem is that patients may fail to address all their concerns during medical consultations and thus some questions may remain unanswered. To compensate for information deficits, many cancer patients search and use other information resources (IR). Recent research suggests that the information-seeking behavior of cancer patients, including those with melanoma, has been changing alongside the application of modern media. However, not all cancer patients use and prefer the internet or smartphone apps to seek for information, for instance. Rather, usage and preferences of IR vary with the patient’s age, education, socioeconomic status, nationality and the general need in receiving comprehensive information about their own condition. Previous research further has shown that information and supportive care for melanoma patients has to be adapted to the stage of disease, the patients’ gender age and educational level. So far, the UIN of melanoma patients in Germany and of MP with metastases are not covered well in the literature. In order to optimize and adapt information provision to the needs of MPs in Germany, it is essential to know about their specific UIN and informationseeking behavior. Objective: The aim of the present study was therefore, to exploratively investigate a) the UIN of MP in Germany (and their subgroups), and b) to determine the IR they prefer. Starting points for the optimization of information provision in MP should be determined, in particular in terms of developments in the media. Methods: From July to October 2016, a multicenter cross-sectional survey of MP was conducted at 27 accredited German skin cancer centers. MPs were eligible for participation if they had a minimum age of 18 years and were able to understand and speak the German language. Patients attending a skin cancer center during the survey period were consecutively invited to participate. For the survey, a standardized paper questionnaire was specially devised, and was developed collectively with patients of German skin cancer self-help groups as well as medical and scientific staff. A pretest was done by twenty MP at the Dresden skin cancer center. For data analysis SPSS (version 23) was used. The Chi² test was used for categorical variables and the non-parametric U-test (Mann-Whitney) or the Kruskal-Wallis test were used for metric variables to identify subgroup differences in UIN and the information-seeking behavior. Binary logistic regression analysis was used to identify predictors of a) the presence of UIN, b) satisfaction with the MPs’ own information level, and c) the preferences of various media (internet, booklets, TV/videos, journals/magazines). Statistical significance was set at p <0.05 for all tests. Results: 542 questionnaires were returned, and the data of 529 questionnaires was analyzed, corresponding to a response rate of 54%.Of the participating MP, 56% were male, 61% aged > 55 years, 67% were affected by metastatic melanoma, and 49% received medical treatment at the time of the survey. 14% of participants were inpatients and 83% received outpatient care. Unmet information needs: In general, 69% of the MP preferred to be informed on their condition as much as possible, and 78% described themselves as rather or even very satisfied with their knowledge about their condition. However, more than half of the participants (55%) reported UIN. They most often felt poorly or not at all informed about social (31%) and psychological support (24%), and about the consequences of the disease for their private life (23%). Most MP wished more information on treatments, the course of disease and chances of cure (each for 35%). The significantly highest number of UIN was reported by MP with tumor progression. Furthermore, MP aging < 55 years as well as MPs currently receiving medical treatment reported UIN significantly more often than older MPs (63% vs. 50%, p = .003) and post-treatment MP (63% vs. 47%, p <.001). Binary regression analysis indicated that the probability of having UIN was 2.4 times higher for MPs who generally preferred as much information as possible, than for those who felt overwhelmed by too much information. Subgroup differences were also found in the content preferences, e.g. women and MP aging < 55 years more often wished information on psychological support than men (28% vs. 15%, p <.001) and MP ≥ 55 years (25% vs. 17%, p = .038). Information-seeking: 81% of the MP reported consultations with the physician as the source of information they most frequently used to acquire information about their own condition. However, 58% also wanted recommendations on sources of information that they could use outside the clinic. When asked about how important particular media were, 63% of MP awarded the internet and 58% awarded booklets as first or second most important for information-seeking. Services from self-help groups and cancer counseling centers were used by only 8% - 12% of the surveyed MP at all. Aging < 55 years, a higher education, a generally high need for information as well as unawareness about the own current condition proved to be predictors of the preferred internet use. Audiovisual media, however, were preferred by MP with lower education. Conclusions: The results raise awareness of topics that are primarily of interest for MP of German skin cancer centers, which deficits in information provision currently exist and what topics are more important to several subgroups. The findings are important to be considered during medical consultations. On the other hand, they indicate what content MPs expect to be educated about, even by media. The identification of media preferences points out what information resources will be important to MPs for information acquisition in the future, and in which area developments should be forced. Current underuse of peer support from self-help groups and cancer counseling centers by MP should be further explored and ideally remedied because both types of facility provide help in various respects and can supplement clinical care.:Abkürzungen 4 1. Einführung in die Thematik 5 1.1 Wissenschaftliche Ausgangssituation 6 1.1.1 Verbreitung des Melanoms in Deutschland 6 1.1.2 Forschungsstand zu Informationsbedürfnissen von Melanom-Patienten 7 1.1.3 Forschungsstand zum Informationsverhalten von Melanom-Patienten 8 1.2 Theoretischer und wissenschaftlicher Ansatz der eigenen Arbeiten 9 1.2.1 Fragebogenentwicklung 9 1.2.2 Studiendurchführung 10 1.2.3 Datenauswertung 10 1.3 Erarbeitete wissenschaftliche Ergebnisse 11 1.3.1 Charakteristika der teilnehmenden Melanom-Patienten 11 1.3.2 Informationsstand der Patienten zu verschiedenen Aspekten ihrer Erkrankung 11 1.3.3 Zufriedenheit mit dem eigenen Informationsstand 11 1.3.4 Präsenz unerfüllter Informationsbedürfnisse 12 1.3.5 Inhaltliche Informationsbedürfnisse und -präferenzen 12 1.3.6 Nutzung verschiedener Informationsquellen 12 1.3.7 Präferenzen medialer Informationsquellen 13 1.3.8 Rolle des Arztes bzw. der Ärztin 13 1.3.9 Zufriedenheit mit erhaltenen Informationen aus verschiedenen Informationsquellen 13 2. Publikation 1: Unmet information needs of patients with melanoma in Germany 15 3. Publikation 2: Information-seeking and use of information resources among melanoma patients of German skin cancer centers 25 4. Diskussion und Ausblick 35 4.1 Limitationen 40 4.2 Ausblick 41 5. Zusammenfassung 43 6. Summary 46 7. Literatur- und Quellenverzeichnis 49 Anlagen