Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de la coagulation sanguine et de la formation de thrombus dans des conditions normales et pathologiques. La coagulation sanguine est un mécanisme défensif qui empêche la perte de sang suite à la rupture des tissus endothéliaux. C'est un processus complexe qui est règlementé par différents mécanismes mécaniques et biochimiques. La formation du caillot sanguin a lieu dans l'écoulement sanguin. Dans ce contexte, l'écoulement à faible taux de cisaillement stimule la croissance du caillot tandis que la circulation sanguine à fort taux de cisaillement la limite. Les désordres qui affectent le système de coagulation du sang peuvent provoquer différentes anomalies telles que la thrombose (coagulation exagérée) ou les saignements (insuffisance de coagulation). Dans la première partie de la thèse, nous présentons un modèle mathématique de coagulation sanguine. Le modèle capture la dynamique essentielle de la croissance du caillot dans le plasma et le flux sanguin quiescent. Ce modèle peut être réduit à un modèle qui consiste en une équation de génération de thrombine et qui donne approximativement les mêmes résultats. Nous avons utilisé des simulations numériques en plus de l'analyse mathématique pour montrer l'existence de différents régimes de coagulation sanguine. Nous spécifions les conditions pour ces régimes sur différents paramètres pathophysiologiques du modèle. Ensuite, nous quantifions les effets de divers mécanismes sur la croissance du caillot comme le flux sanguin et l'agrégation plaquettaire. La partie suivante de la thèse étudie certaines des anomalies du système de coagulation sanguine. Nous commençons par étudier le développement de la thrombose chez les patients présentant une carence en antihrombine ou l'une des maladies inflammatoires. Nous déterminons le seuil de l'antithrombine qui provoque la thrombose et nous quantifions l'effet des cytokines inflammatoires sur le processus de coagulation. Puis, nous étudions la compensation de la perte du sang après un saignement en utilisant un modèle multi-échelles qui décrit en particulier l'érythropoïèse et la production de l'hémoglobine. Ensuite, nous évaluons le risque de thrombose chez les patients atteints de cancer (le myélome multiple en particulier) et le VIH en combinant les résultats du modèle de coagulation sanguine avec les produits des modèles hybrides (discret-continues) multi-échelles des systèmes physiologiques correspondants. Finalement, quelques applications cliniques possibles de la modélisation de la coagulation sanguine sont présentées. En combinant le modèle de formation du caillot avec les modèles pharmacocinétiques pharmacodynamiques (PK-PD) des médicaments anticoagulants, nous quantifions l'action de ces traitements et nous prédisons leur effet sur des patients individuels / This thesis is devoted to the mathematical modelling of blood coagulation and clot formation under flow in normal and pathological conditions. Blood coagulation is a defensive mechanism that prevents the loss of blood upon the rupture of endothelial tissues. It is a complex process that is regulated by different mechanical and biochemical mechanisms. The formation of the blood clot takes place in blood flow. In this context, low-shear flow stimulates clot growth while high-shear blood circulation limits it. The disorders that affect the blood clotting system can provoke different abnormalities such thrombosis (exaggerated clotting) or bleeding (insufficient clotting). In the first part of the thesis, we introduce a mathematical model of blood coagulation. The model captures the essential dynamics of clot growth in quiescent plasma and blood flow. The model can be reduced to a one equation model of thrombin generation that gives approximately the same results. We used both numerical simulations and mathematical investigation to show the existence of different regimes of blood coagulation. We specify the conditions of these regimes on various pathophysiological parameters of the model. Then, we quantify the effects of various mechanisms on clot growth such as blood flow and platelet aggregation. The next part of the thesis studies some of the abnormalities of the blood clotting system. We begin by investigating the development of thrombosis in patients with antihrombin deficiency and inflammatory diseases. We determine the thrombosis threshold on antithrombin and quantify the effect of inflammatory cytokines on the coagulation process. Next, we study the recovery from blood loss following bleeding using a multiscale model which focuses on erythropoiesis and hemoglobin production. Then, we evaluate the risk of thrombosis in patients with cancer (multiple myeloma in particular) and HIV by combining the blood coagulation model results with the output of hybrid multiscale models of the corresponding physiological system. Finally, possible clinical applications of the blood coagulation modelling are provided. By combining clot formation model with pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) models of anticoagulant drugs, we quantify the action of these treatments and predict their effect on individual patients

Cette thèse porte sur la résolution de problèmes de décision séquentielle sous incertitude,modélisés sous forme de processus décisionnels de Markov (PDM) dont l’espace d’étatet d’action sont tous les deux de grande dimension. La résolution de ces problèmes avecun bon compromis entre qualité de l’approximation et passage à l’échelle est encore unchallenge. Les algorithmes de résolution dédiés à ce type de problèmes sont rares quandla dimension des deux espaces excède 30, et imposent certaines limites sur la nature desproblèmes représentables.Nous avons proposé un nouveau cadre, appelé PDMF3, ainsi que des algorithmesde résolution approchée associés. Un PDMF3 est un processus décisionnel de Markov àespace d’état et d’action factorisés (PDMF-AF) dont non seulement l’espace d’état etd’action sont factorisés mais aussi dont les politiques solutions sont contraintes à unecertaine forme factorisée, et peuvent être stochastiques. Les algorithmes que nous avonsproposés appartiennent à la famille des algorithmes de type itération de la politique etexploitent des techniques d’optimisation continue et des méthodes d’inférence dans lesmodèles graphiques. Ces algorithmes de type itération de la politique ont été validés sur un grand nombre d’expériences numériques. Pour de petits PDMF3, pour lesquels la politique globale optimale est disponible, ils fournissent des politiques solutions proches de la politique globale optimale. Pour des problèmes plus grands de la sous-classe des processus décisionnels de Markov sur graphe (PDMG), ils sont compétitifs avec des algorithmes de résolution de l’état de l’art en termes de qualité. Nous montrons aussi que nos algorithmes permettent de traiter des PDMF3 de très grande taille en dehors de la sous-classe des PDMG, sur des problèmes jouets inspirés de problèmes réels en agronomie ou écologie. L’espace d’état et d’action sont alors tous les deux de dimension 100, et de taille 2100. Dans ce cas, nous comparons la qualité des politiques retournées à celle de politiques expertes. Dans la seconde partie de la thèse, nous avons appliqué le cadre et les algorithmesproposés pour déterminer des stratégies de gestion des services écosystémiques dans unpaysage agricole. Les adventices, plantes sauvages des milieux agricoles, présentent desfonctions antagonistes, étant à la fois en compétition pour les ressources avec la cultureet à la base de réseaux trophiques dans les agroécosystèmes. Nous cherchons à explorerquelles organisations du paysage (ici composé de colza, blé et prairie) dans l’espace etdans le temps permettent de fournir en même temps des services de production (rendementen céréales, fourrage et miel), des services de régulation (régulation des populationsd’espèces adventices et de pollinisateurs sauvages) et des services culturels (conservationd’espèces adventices et de pollinisateurs sauvages). Pour cela, nous avons développé unmodèle de la dynamique des adventices et des pollinisateurs et de la fonction de récompense pour différents objectifs (production, maintien de la biodiversité ou compromisentre les services). L’espace d’état de ce PDMF3 est de taille 32100, et l’espace d’actionde taille 3100, ce qui en fait un problème de taille conséquente. La résolution de ce PDMF3 a conduit à identifier différentes organisations du paysage permettant d’atteindre différents bouquets de services écosystémiques, qui diffèrent dans la magnitude de chacune des trois classes de services écosystémiques. / This PhD thesis focuses on the resolution of problems of sequential decision makingunder uncertainty, modelled as Markov decision processes (MDP) whose state and actionspaces are both of high dimension. Resolution of these problems with a good compromisebetween quality of approximation and scaling is still a challenge. Algorithms for solvingthis type of problems are rare when the dimension of both spaces exceed 30, and imposecertain limits on the nature of the problems that can be represented.We proposed a new framework, called F3MDP, as well as associated approximateresolution algorithms. A F3MDP is a Markov decision process with factored state andaction spaces (FA-FMDP) whose solution policies are constrained to be in a certainfactored form, and can be stochastic. The algorithms we proposed belong to the familyof approximate policy iteration algorithms and make use of continuous optimisationtechniques, and inference methods for graphical models.These policy iteration algorithms have been validated on a large number of numericalexperiments. For small F3MDPs, for which the optimal global policy is available, theyprovide policy solutions that are close to the optimal global policy. For larger problemsfrom the graph-based Markov decision processes (GMDP) subclass, they are competitivewith state-of-the-art algorithms in terms of quality. We also show that our algorithmsallow to deal with F3MDPs of very large size outside the GMDP subclass, on toy problemsinspired by real problems in agronomy or ecology. The state and action spaces arethen both of dimension 100, and of size 2100. In this case, we compare the quality of thereturned policies with the one of expert policies. In the second part of the thesis, we applied the framework and the proposed algorithms to determine ecosystem services management strategies in an agricultural landscape.Weed species, ie wild plants of agricultural environments, have antagonistic functions,being at the same time in competition with the crop for resources and keystonespecies in trophic networks of agroecosystems. We seek to explore which organizationsof the landscape (here composed of oilseed rape, wheat and pasture) in space and timeallow to provide at the same time production services (production of cereals, fodder andhoney), regulation services (regulation of weed populations and wild pollinators) andcultural services (conservation of weed species and wild pollinators). We developed amodel for weeds and pollinators dynamics and for reward functions modelling differentobjectives (production, conservation of biodiversity or trade-off between services). Thestate space of this F3MDP is of size 32100, and the action space of size 3100, which meansthis F3MDP has substantial size. By solving this F3MDP, we identified various landscapeorganizations that allow to provide different sets of ecosystem services which differ inthe magnitude of each of the three classes of ecosystem services.

À travers une approche de contrôle optimal, cette thèse de doctorat propose une étude des modèles et des techniques de résolution dans un domaine d'application propre à la gestion du trafic aérien. Motivés par la croissance des flux aériens d'une part, et les développements en théorie du contrôle optimal d'autre part, ces travaux portent sur l'analyse du problème d'évitement de conflits aériens. Cette étude permet le développement de nouvelles approches et algorithmes en vue d'aider les contrôleurs aériens dans leur tâche. Ainsi, dans le cadre du trafic aérien, afin de préserver des distances minimales de sécurité entre avions, lors de phases tactiques et de configurations des vols en-route, notre recherche se focalise sur une stratégie de régulation subliminale en vitesse (variations très réduites), pour assurer la séparation entre avions, tout en conservant leur trajectoire prédéfinie. D'une part, une méthode de résolution numérique en contrôle optimal telle que la méthode directe de tir, impliquant une discrétisation totale ou partielle du problème, transforme le problème initial en un problème en programmation non linéaire de grande taille. Ce type de méthodes peut générer des problèmes d'optimisation de grande taille numériquement di_ciles à résoudre. Suivant le nombre de variables du problème, elles peuvent s'avérer trop coûteuse en termes de temps de calculs. D'autre part, les contraintes sur les variables d'états du problème posent des di_cultés de résolution, par exemple, pour l'usage d'une méthode numérique indirecte de tir. Développant les informations caractéristiques des conflits aériens, une détection et une détermination a priori des zones de conflits permettent alors la décomposition du problème présenté de contrôle optimal en sous-problèmes plus aisés à résoudre. La résolution des sous-problèmes hors-zones peut être abordée en utilisant les conditions du principe du maximum de Pontryagin, ce qui en permet une résolution e_cace. Une combinaison de méthodes numériques directes de tir et d'application des conditions du principe du maximum de Pontryagin est proposée, et des implémentations numériques valident ce type d'approche. / The purpose of this doctoral thesis is to study models and solution techniques based on optimal control approaches to address air tra_c management problems. Motivated by the growth of air tra_c volume, and by the advances in optimal control theory, this research works focus on analysing aircraft conflict avoidance problem. This study allows development of new approaches and algorithms to help air tra_c controllers. In the framework of air tra_c management, to ensure the minimum safety distances between aircraft, in tactical phases and en-route flight configurations, this thesis focusses on a subliminal velocity regulation strategy to perform the separation, while preserving the aircraft predefined trajectories. A numerical optimal control solution approach as the direct shooting method, wherein involves a total or partial discretization of the problem, transforms the initial problem into a large scale nonlinear programming problem. This kind of methods could generate large-size optimization problems which are numerically di_cult to solve. Depending on the number of variables which involved, this approaches could be too expensive in terms of computation time. Moreover, the state-variables constraints of the problem lead to numerical di_culties, e.g., considering the indirect numerical shooting method. Tailored on aircraft conflict avoidance problems, a detection and a determination of a priori conflict zones allow the decomposition of the optimal control problem into sub-problems, easier to solve than the original one. Solving the o_-zones sub-problems can be addressed using the Pontryagin maximum principle, which allows in this case directly the solution. A combination of direct numerical shooting method and application of conditions of Pontryagin's maximum principle is proposed, and numerical experiments validate this approach.

Ce doctorat trouve son origine dans la compréhension des prises de décision et des comportements collectifs des animaux. Comment ces derniers parviennent-ils à effectuer des choix collectivement ?Comment les membres d’un groupe procèdent-ils pour synchroniser leurs comportements spatialement et temporellement ?Mon principal objectif a été de dégager, lors des déplacements collectifs et du fur rubbing chez le capucin moine, les évènements décisionnels dépendants de processus anonymes de ceux dépendants de processus liés à l’identité des individus et à leur réseau de relations sociales au sein du groupe. Dans les prises de décision collective relatives aux déplacements, les membres du groupe sont influencés dans leurs choix par leur identité sociale mais aussi par des mécanismes anonymes, de type mimétique. Le fur rubbing est également un comportement collectif dont les mécanismes sous-jacents incluent une dépendance interindividuelle de type mimétique. Des mécanismes similaires mettant en jeu des interactions entre individus basées sur des règles comportementales simples se retrouvent dans chacun des phénomènes collectifs étudiés. Ces résultats sont les premiers à démontrer l’émergence de prises de décision collective à partir de telles interactions anonymes dans un groupe de primates non humains. Ils permettent de faire le lien entre choix individuels et comportement collectif et de mieux concevoir comment un groupe de primates peut se coordonner, maintenir sa cohésion spatiale et synchroniser ses activités./How do animals reach collective consensus? How do group members spatially and temporally synchronise their behaviour? My main purpose was to demonstrate the respective roles of anonymous processes (contagion, mimetism) and individual-dependent processes (hierarchical rank, age, sex, kin, social relationships) in collective decision-making. During decision-making relating to collective movements, group members’ decisions depend on their social identity (individual-dependent mechanism) as well as anonymous processes. Fur rubbing is also a collective behaviour involving interindividual dependence with mimetic underlying mechanisms. We found similar mechanisms, involving interindividual interactions according to simple behavioural rules, in both collective phenomenon studied. These results are the first to demonstrate the emergence of collective decision-making based on anonymous interactions in a group of non human primates. They help to understand the link between individual choices and collective behaviour and to appreciate how a social group of primates maintain its spatial cohesion and synchronize its activities. / Doctorat en sciences, Spécialisation biologie animale / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les microARN sont de petits ARN non codants d'environ 22 nucléotides impliqués dans la régulation de l'expression des gènes. Ils ciblent les régions complémentaires des molécules d'ARN messagers que ces gènes codent et ajustent leurs niveaux de traduction en protéines en fonction des besoins de la cellule. En s'attachant à leurs cibles par complémentarité partielle de leurs séquences, ces deux groupes de molécules d'ARN compétitionnent activement pour former des interactions régulatrices. Par conséquent, prédire quantitativement les concentrations d'équilibres des duplexes formés est une tâche qui doit prendre un compte plusieurs facteurs dont l'affinité pour l'hybridation, la capacité à catalyser la cible, la coopérativité et l'accessibilité de l'ARN cible. Dans le modèle que nous proposons, miRBooking 2.0, chaque interaction possible entre un microARN et un site sur un ARN cible pour former un duplexe est caractérisée par une réaction enzymatique. Une réaction de ce type opère en deux phases : une formation réversible d'un complexe enzyme-substrat, le duplexe microARN-ARN, suivie d'une conversion irréversible du substrat en produit, un ARN cible dégradé, et de la restitution l'enzyme qui pourra participer à une nouvelle réaction. Nous montrons que l'état stationnaire de ce système, qui peut comporter jusqu'à 10 millions d'équations en pratique, est unique et son jacobien possède un très petit nombre de valeurs non-nulles, permettant sa résolution efficace à l'aide d'un solveur linéaire épars. Cette solution nous permet de caractériser précisément ce mécanisme de régulation et d'étudier le rôle des microARN dans un contexte cellulaire donné. Les prédictions obtenues sur un modèle de cellule HeLa corrèlent significativement avec un ensemble de données obtenu expérimentalement et permettent d'expliquer remarquablement les effets de seuil d'expression des gènes. En utilisant ces prédictions comme condition initiale et une méthode d'intégration numérique, nous simulons en temps réel la réponse du système aux changements de conditions expérimentales. Nous appliquons ce modèle pour cibler des éléments impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un mécanisme biologique permettant aux cellules d'acquérir une mobilité essentielle pour proliférer. En identifiant des éléments transcrits différentiellement entre les conditions épithéliale et mésenchymateuse, nous concevons des microARN synthétiques spécifiques pour interférer avec cette transition. Pour ce faire, nous proposons une méthode basée sur une recherche gloutonne parallèle pour rechercher efficacement l'espace de la séquence du microARN et présentons des résultats préliminaires sur des marqueurs connus de l'EMT. / MicroRNAs are small non-coding RNAs of approximately 22 nucleotide long involved in the regulation of gene expression. They target complementary regions to the RNA transcripts molecules that these genes encode and adjust the concentration according to the needs of the cell. As microRNAs and their RNA targets binds each other with imperfect complementarity, these two groups actively compete to form regulatory interactions. Consequently, attempting to quantitatively predict their equilibrium concentrations is a task that must take several factors into account, including the affinity for hybridization, the ability to catalyze the target, cooperation, and RNA accessibility. In the model we propose, miRBooking 2.0, each possible interaction between a microRNA and a binding site on a target RNA is characterized by an enzymatic reaction. A reaction of this type operates in two phases: a reversible formation of an enzyme-substrate complex, the microRNA-RNA duplex, and an irreversible conversion of the substrate in an RNA degradation product that restores the enzyme which can subsequently participate to other reactions. We show that the stationary state of this system, which can include up to 10 million equations in practice, has a very shallow Jacobian, allowing its efficient resolution using a sparse linear solver. This solution allows us to characterize precisely the mechanism of regulation and to study the role of microRNAs in a given cellular context. Predictions obtained on a HeLa S3 cell model correlate significantly with a set of experimental data obtained experimentally and can remarkably explain the expression threshold effects of genes. Using this solution as an initial condition and an explicit method of numerical integration, we simulate in real time the response of the system to changes of experimental conditions. We apply this model to target elements involved in the Epithelio-Mesenchymal Transition (EMT), an important mechanism of tumours proliferation. By identifying differentially expressed elements between the two conditions, we design synthetic microRNAs to interfere with the transition. To do so, we propose a method based on a parallel greedy best-first search to efficiently crawl the sequence space of the microRNA and present preliminary results on known EMT markers.

Ce texte de synthèse a pour but de présenter l'´évolution de mes recherches postèrieures à ma thèse. Ce travail s'articule autour de plusieurs axes de recherche dans le cadre des équations aux dérivées partielles non linéaires et en particulier des lois de conservation.<br />Il s'inscrit dans l'étude des problèmes hyperboliques, des problème mixtes et des équations cinétiques. Les domaines d'application sont la mécanique des fluides ou du solide, la propagation de composants chimiques, l'électromagnétisme, l'optique.<br />Mon activité concerne d'abord la modélisation de phénomènes physiques ou chimiques sous forme d'équations aux dérivées partielles non linéaires telles que les équations de Bloch, Korteweg, Navier-Stokes, Saint-Venant, puis vient l'étude mathématique de ces équations à travers les<br />problèmes d'existence, d'unicité, de régularité avec éventuellement la mise au point de méthodes numériques de résolution.<br /> Ce document est divisé en une introduction générale et trois chapitres qui concernent respectivement les systèmes hyperboliques avec conditions aux limites et la chromatographie, les problèmes d'analyse asymptotique et enfin les méthodes cinétiques.<br />Dans chaque partie, un historique et une présentation des différents résultats mathématiques sont faits et quelques problèmes ouverts sont donnés.

La Décomposition Modale Empirique (EMD), est une méthode de décomposition multi-résolution de signaux en fonctions Modes Intrinsèques (IMF) et cela, de manière auto-adaptative. En la couplant avec la transformée de Hilbert, elle devient une méthode d'analyse Temps-Fréquence , la transformée de Hilbert-Huang, permettant d'étudier bon nombre de classes de signaux. Malgré ces nombreuses applications, l'une des plus importantes limites de l'EMD est son manque de formalisme mathématique. A la place d'une interpolation par splines cubiques utilisée dans l'EMD classique, nous avons estimé l'enveloppe moyenne par une solution d'un système d'EDP. Par une méthode variationnelle, nous avons établi un cadre théorique pour prouver les résultats de convergence, d'existence de modes et la propriété de presque orthogonalité de l'EMD. La comparaison avec des bancs de filtres itératifs et les ondelettes, montre l'aspect multi-résolution de l'EMD. Deux nouvelles applications en traitement du signal et de l'image sont présentées : l'extraction des intermittences et mode mixing et la restauration par shrinkage par EMD. Enfin le modèle peut servir de base pour l'étude de l'unicité de la décomposition.

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