Parallèlement au rôle central du récepteur aux androgènes, l’environnement tumoral immédiat exerce aussi une action majeure sur la progression du cancer de la prostate. L’hypoxie locale, par le biais de régulations multiples, serait impliquée dans la migration cellulaire et la dissémination tumorale. L’objectif de ma thèse a été d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs pronostiques pour ces cancers. J’ai tout d’abord participé à l’identification d’un partenaire du récepteur aux androgènes, la protéine CAD, enzyme clé de la synthèse des pyrimidines. Parallèlement, nous nous sommes intéressés au rôle d’un anti-angiogénique endogène dans la progression du cancer de la prostate, la thrombospondine-1 (TSP-1). Bien que l’activité anti angiogénique soit souvent considérée comme anti-tumorale, nous avons mis en évidence le caractère protumoral de la TSP-1, par son action promigratoire sur les cellules tumorales. Ces travaux m’ont conduits à étudier l’axe CXCR4/SDF-1, régulé en partie par l’hypoxie et stimulant la migration cellulaire. Nous avons montré sur tissu humain que CXCR4 était exprimé principalement au niveau du front tumoral des cancers localisés et localement avancés, et que son expression était associée à une transition épithélio-mésenchymateuse. SDF-1 était surexprimée selon un gradient croissant allant du centre des tumeurs vers le tissu péritumoral distant, exerçant possiblement un chimiotactisme sur les cellules du front tumoral. La surexpression de CXCR4 au front tumoral ainsi que le gradient de SDF1 étaient associés au pronostic. / In addition to the pivotal role of the androgen receptor, the immediate tumor microenvironment plays an essential role in prostate cancer progression. Local hypoxia, through multiple regulation mechanisms, may be implicated in the migration of tumor cells and dissemination. The aim of my thesis was to identify new therapeutic targets and prognostic markers for these cancers. I first participated in the identification of a new partner of the androgen receptor, the protein CAD that is a key enzyme of pyrimidine synthesis. We also studied the role of the endogenous anti-angiogenic thrombospondin-1 (TSP-1) in prostate cancer progression. Although anti-angiogenic activity is usually matched with tumor inhibition, we showed that TSP-1 exerted protumoral effects by stimulating cell migration. These observations led me to study the hypoxia-induced CXCR4/SDF-1 axis that is known to promote cell migration through the extra-cellular matrix. We showed on human tissue that CXCR4 was overexpressed in the tumor front of localized and locally advanced prostate cancers, and that its expression was associated with an epithelial mesenchymal transition. An increasing gradient of SDF-1 was observed from the tumor center to the distant peritumoral tissue, potentially attracting CXCR4-expressing tumor cells of the tumor front. CXCR4 overexpression in the tumor front, as well as SDF1 gradient, were associated with prognosis.

Apesar do excelente prognóstico dos tumores de Wilms (TW) localizados (estádios I e II) e de histologia favorável (HF), 10% deles recidivam. Em 122 pacientes com TW com essas características, diagnosticados de 1976 e 2001, analisamos alguns fatores clínicos, como a idade por ocasião do diagnóstico e peso do tumor, em todos os pacientes; fatores biológicos, como o TP53 e a glicoproteína-p, em 40 deles; e variáveis histológicas de microestadiamento (invasão de seio renal, cápsula tumoral, vasos intra-renais e pseudocápsula inflamatória) em 28 com TW em estádio I. Correlacionando todos esses fatores com a presença de recidiva, observamos que a chance maior de recidiva estatisticamente significativa somente foi verificada em pacientes com duas ou mais variáveis de microestadiamento e/ou peso tumoral maior que 550 g / In spite of the excellent prognosis of localized favorable histology (FH) of Wilms' tumor (WT), 10% of them will relapse. In 122 TW patients with these characteristics, diagnosed between 1976 and 2001, some clinical factors have been analyzed, such as age at diagnosis and tumor weight in all patients; biological factors, like TP53 and p-glycoprotein, in 40 of them; and microsubstaging histological variables (invasion of renal sinus, tumor capsule, intrarenal vessels, and inflammatory pseudocapsule). Correlating all of those factors with relapse, we have observed that only patients with the association of two or more microsubstaging variables and/or tumor weight over 550 g showed a statistically significant higher chance of relapse

INTRODUÇÃO: A ressecção hepática é o único tratamento potencialmente curativo para as metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR), porém com taxas de recidiva entre 60 e 70%. Desta forma, faz-se necessário um melhor entendimento das vias de disseminação e recidiva da doença. Os brotamentos tumorais (BT) e grupamentos pouco diferenciados (GPD), relacionados à transição epitélio-mesenquimal, são fatores prognósticos para o câncer colorretal; entretanto sua presença e importância nas MHCCR ainda não estão estabelecidas. Os objetivos deste trabalho foram avaliar a presença dos BT e GPD nas MHCCR, determinar sua importância prognóstica e sua relação com outros fatores patológicos conhecidos. MÉTODOS: Foram avaliados, retrospectivamente, 229 pacientes submetidos a ressecção de MHCCR com intuito curativo, entre janeiro de 2004 e junho de 2014. Nos espécimes cirúrgicos das MHCCR ressecadas, foi realizada análise anatomopatológica através de lâminas coradas em hematoxilina e eosina (HE), para avaliação dos BT, GPD, infiltrado inflamatório peritumoral, presença de pseudocápsula e tipo de borda; e por imuno-histoquímica, por meio de anticorpos anti-AE1/AE (BT e GPD), anti-D2-40 (invasão linfática) e anti-CD34 (invasão venosa portal). Também foram analisadas as variáveis clínicas relacionadas ao prognóstico. RESULTADOS: O seguimento médio após a hepatectomia foi de 43 meses. As taxas de sobrevida global e livre de doença em 1, 3 e 5 anos foram de, respectivamente, 94,1%, 66,7% e 45,5% e 53,6%, 31,5% e 29,6%. Os BT estiveram presentes em 61,1% dos pacientes na avaliação pelo AE1/AE3 e em 48,9% pelo HE, enquanto os GPD estiveram presentes em 42,8% dos pacientes na avaliação pelo AE1/AE3 e em 49,3% pelo HE. Na análise univariada, os BT e os GPD grau 3 ( > 9 GPD) mostraram significância prognóstica, tanto na avaliação pelo AE1/AE3 quanto pelo HE. Na análise múltipla, os fatores independentes para sobrevida global foram: a presença de GPD grau 3 (pelo HE), presença de pseudocápsula, invasão venosa portal e presença de 4 ou mais nódulos. Os fatores independentes para sobrevida livre de doença foram: GPD grau 3 (pelo HE), quimioterapia prévia, presença de 4 ou mais nódulos, infiltrado inflamatório peritumoral ausente ou leve, invasão venosa portal e borda infiltrativa. Os BT e GPD não estiveram associados à recidiva hepática. Os BT foram associados a: GPD, MHCCR sincrônicas, tumores de até 5 cm, ausência de pseudocápsula, borda infiltrativa, e presença de invasão venosa portal. Os GPD foram associados a: BT, infiltrado inflamatório peritumoral ausente ou leve, ausência de pseudocápsula e borda infiltrativa. CONCLUSÕES: Os BT e os GPD são frequentes nas MHCCR e ambos, na análise univariada, são fatores de pior prognóstico na sobrevida global e livre de doença, estando associados à recidiva extra-hepática. A presença de GPD grau 3 avaliada pelo HE é fator prognóstico independente na sobrevida global e livre de doença, sugerindo que este é um importante mecanismo de disseminação tumoral na MHCCR / INTRODUCTION: The only potentially curative treatment for colorectal liver metastases is surgical resection. However, about 60 to 70% of patients will recur, showing the necessity of a better knowledge regarding spread and disease recurrence pathways. Tumor budding and poorly differentiated clusters, markers related to epithelial-mesenchymal transition, are prognostic factors for colorectal cancer, but their presence and significance in colorectal liver metastases is not yet established. The aims of this study were to evaluate the presence of tumor budding and poorly differentiated clusters in colorectal liver metastases, to determine their prognostic value and to relate them to other known pathological factors. METHODS: A total of 229 patients that underwent hepatic resection for colorectal liver metastases between January 2004 and June 2014 were retrospectively evaluated. Resected specimens of colorectal liver metastases were submitted to pathological evaluation by hematoxilin and eosin staining, to analyze tumor budding, poorly differentiated clusters, peritumoral inflammatory infiltrate, presence of tumor pseudocapsule and tumor growth pattern; and by immunohistochemical staining with antibodies anti- AE1/AE3 (tumor budding and poorly differentiated clusters), anti-D2-40 (lymphatic invasion) and anti-CD-34 (portal vein invasion). Clinical variables related to prognosis were also evaluated. RESULTS: Mean follow up after hepatectomy was 43 months. Overall and disease-free survival rates at 1, 3 and 5 years were 94.1%, 66.7% and 45.5% and 53.6%, 31.5% and 29.6%, respectively. Tumor budding was present in 61.1% of patients in the evaluation by AE1/AE3 staining and in 48.9% by hematoxilin and eosin, while poorly differentiated clusters were present in 42.8% of patients by AE1/AE3 staining and 49.3% by hematoxilin and eosin. At univariate analysis, tumor budding and poorly differentiated clusters grade 3 ( > 9 poorly differentiated clusters) by AE1/AE3 and hematoxilin and eosin staining showed prognostic significance. On multiple analysis, independent factors for overall survival were: presence of poorly differentiated clusters grade 3 (by hematoxilin and eosin), presence of tumor pseudocapsule, portal vein invasion and presence of 4 or more nodules. Independent factors for disease-free survival were: poorly differentiated clusters grade 3 (by hematoxilin and eosin), preoperative chemotherapy, portal vein invasion, presence of 4 or more nodules, none/mild peritumoral inflammatory infiltrate and infiltrative tumor border. Tumor budding and poorly differentiated clusters were not related to hepatic recurrence. Tumor budding was associated with: presence of poorly differentiated clusters, synchronous colorectal liver metastases, tumor size up to 5 cm, absence of tumor pseudocapsule, infiltrative tumor border and presence of portal vein invasion. Poorly differentiated clusters were associated with: presence of tumor budding, none/mild peritumoral inflammatory infiltrate, absence of tumor pseudocapsule and infiltrative tumor border. CONCLUSIONS: Tumor budding and poorly differentiated clusters are frequent in colorectal liver metastases and, on univariate analysis, are prognostic factors for overall and disease-free survival, being associated to extrahepatic recurrence. Presence of poorly differentiated clusters grade 3 stained by hematoxilin and eosin is an independent prognostic factor for overall and disease-free survival, suggesting that it is an important spread pathway in colorectal liver metastases

Introdução: os determinantes prognósticos da doença arterial coronária (DAC) incluem tanto a anatomia como a morfologia da placa, havendo uma forte correlação entre essas duas características. Pouco se sabe sobre os desfechos cardiovasculares nos pacientes com sintomas estáveis, assim como sobre o papel dos escores realizados através da angiotomografia das artérias coronárias (TCCor) no prognóstico de longo prazo. Objetivos: avaliar o prognóstico de longo prazo para eventos cardiovasculares nos pacientes sintomáticos com suspeita de DAC que realizaram TCCor em dois estudos prospectivos - CORE 64 e CORE 320. Métodos: foram incluídos 222 pacientes, com idades entre 45 e 85 anos, com indicação clínica de cateterismo por suspeita de doença arterial coronária, submetidos a TCCor no Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e participantes dos estudos multicêntricos CORE64 e CORE 320. 23 (9,5%) pacientes foram excluídos por perda de seguimento. Foram avaliadas a presença e a extensão da DAC através dos escores tomográficos (SIS, SSS, Gensini e Leaman). Os pacientes foram classificados quanto à presença de DAC não obstrutiva (estenose < 50%) e DAC obstrutiva (estenose > 50%); presença ou ausência de eventos cardiovasculares maiores (MACE). MACE foi definido como evento composto por: IAM não fatal; revascularização miocárdica (realizada acima de 30 dias da inclusão do paciente); óbito cardiovascular; hospitalizações por insuficiência cardíaca (IC) e morte súbita revertida ou arritmias não fatais. Resultados: MACE ocorreu em 73 dos 199 pacientes. 9 (4,5%) apresentaram óbito cardiovascular, 14 (7,0%) IAM não fatal, 31 (15,5%) submeteram a revascularização miocárdica tardia, 11 (5,5%) hospitalizações por IC e 8 (4,0%) morte súbita revertida ou arritmias não fatais. Na análise multivariada, quando adicionados ao modelo clínico isolado, todos os escores tomográficos, com exceção de SIScalc, SISmista e Gensini, correlacionaram-se com a presença de MACE. O modelo que adicionou DAC obstrutiva foi o que apresentou a melhor performance diagnóstica, quando comparado ao modelo clínico isolado (?2 35,6 vs 21,2, p < 0,001). Após ajuste para a presença de DAC obstrutiva, o SISnãocalc permaneceu de forma independente associado a MACE, apresentando benefício incremental sobre o modelo clínico e a severidade da DAC (?2 39,5 vs 21,2, p < 0,001 comparado ao modelo clínico; e ?2 39,5 vs 35,6, p=0,04 comparado ao modelo clínico + severidade DAC). Pacientes com DAC não obstrutiva e SISnãocalc > 3 tiveram altas taxas de eventos (HR 4,27, 95% CI 2,17-4,40, p < 0,001). Conclusões: escores tomográficos predizem eventos cardiovasculares no seguimento de longo prazo nos pacientes sintomáticos com suspeita de DAC. Nossos achados sugerem que, entre os pacientes com DAC obstrutiva, a presença de mais de 3 segmentos com placas não calcificadas está associada ao aumento do risco cardiovascular no longo prazo / Background: The prognostic determinants of coronary artery disease (CAD) include luminal obstruction severity, plaque burden and components, which can be assessed by coronary artery computed tomography angiography (CTA) scores. The role of CTA scores in the long-term prognosis of patients with stable symptoms is unknown. Aim: To evaluate the long-term prognosis value of CTA scores for cardiovascular events in symptomatic patients with suspected CAD referred for coronary CTA in two multicenter prospective studies - CORE 64 and CORE 320. Methods: Two hundred and twenty-two participants from Heart Institute (InCor) University of Sao Paulo Medical School of CORE64 and CORE320 studies, referred for clinically indicated invasive coronary angiography (ICA) for suspected or known CAD were enrolled. Coronary CTA were categorized as non-obstructive or obstructive CAD (greater than 50% stenosis), presence and extent of calcified, noncalcified and partially calcified plaques, using coronary CTA modified scores including all plaques or specific plaque types scores (Segmental Involvement Score - SIS, Segmental Stenosis Score - SSS, Gensini and CTA modified Leaman). The primary endpoint was major adverse cardiac events (MACE), defined as a composite of cardiovascular death, non-fatal acute coronary syndrome, hospitalization for heart failure, late revascularization (beyond 30 days of index conventional coronary angiography), non-fatal significant ventricular arrhythmia or cardiac arrest. Results: During a median follow-up of 6.8 (6.3-9.1) years, 73 patients met the composite end points of MACE. Cardiovascular death occurred in 9 (4.5%), non-fatal ACS in 14 (7.0%), revascularization in 31 (15.5%), hospitalization for heart failure in 11 (5.5%) and non-fatal significant VA or cardiac arrest in 8 (4.0%) patients. When individually added to clinical model on multivariate analysis, all CTA features remained significant, with the exception of SIS of calcified and mixed plaque (SISCalc, SICMixed) and Gensini score. Compared to the clinical model, the highest model improvement was observed when added obstructive CAD (?2 35.6 vs 21.2, p < 0.001). Moreover, CTA multivariate models demonstrated comparable incremental values for the prediction of MACE (X2 > 30), including the extent of non-calcified plaques (SISNoncalc). After further adjustment for the presence of obstructive CAD, SISNoncalc remained independently associated with MACE, presenting incremental prognostic value over clinical data and CAD severity (?2 39.5 vs 21.2, p < 0.001 for comparison with clinical model; and X2 39.5 vs 35.6, p=0.04 for comparison with clinical + CAD severity). Patients with obstructive CAD and SISNoncalc > 3 were likely to experience events (HR 4.27, 95% CI 2.17-4.40, p < 0.001). Conclusions: Coronary CTA scores predict cardiovascular events in long-term follow-up in symptomatic patients with suspected or known CAD. Among patients with obstructive CAD, the presence of more than 3 non-calcified plaques segments is associated with increased cardiovascular risk in the long term

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) pós-transplante é frequente e está associada com aumento da morbimortalidade cardiovascular e subsequente disfunção do enxerto, sendo relatada como consequência ao uso de imunossupressores, especialmente os inibidores da calcineurina. Este estudo pretende avaliar o impacto da hipertensão arterial sobre a rigidez arterial calculada utilizando o índice ambulatorial de rigidez arterial (IARA) como desfecho substituto obtido pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) em pacientes transplantados de coração. Trata-se de um estudo prospectivo, observacional, analítico, com grupo controle, realizado no Hospital de Messejana Dr. Carlos Alberto Studart Gomes, hospital público do estado do Ceará, especializado em doenças cardiopulmonares e de referência em transplante de coração. Foram selecionados pacientes adultos transplantados do coração, os quais passaram por exames clínicos e complementares, e um grupo controle com pacientes não transplantados hipertensos. Todos foram submetidos a MAPA e obtenção do IARA com o objetivo de estimar o risco de rigidez arterial. Foram realizados testes estatísticos de significância e regressão logística para controle de confundimento. A média de idade dos transplantados foi de 55 anos, contra 48 dos não transplantados. A hipertensão prévia foi mais frequente em não transplantados, mas diabetes e doença arterial coronariana foram mais frequentes em transplantados. A média diastólica dos transplantados (82) é significativamente maior que a dos não transplantados (74) e o descenso sistólico é praticamente inexistente em pacientes transplantados (-0,18) que no grupo-controle (9,45). A condição de transplantado do paciente não é determinante de rigidez arterial, mas a hipertensão arterial sistólica na primeira avaliação, a média sistólica em 24h, a média diastólica em 24h, o descenso sistólico, o descenso diastólico e o IARA (parâmetros da MAPA) o são. Este estudo encontrou que num grupo de transplantados de coração adultos, a hipertensão arterial sistêmica está independentemente associada com a rigidez arterial estimada pelo IARA, que é um novo método, não invasivo, de fácil execução e de baixo custo. A evidência demonstrada por este estudo pode auxiliar no direcionamento de tratamento dos pacientes transplantados, contribuindo com melhoria do prognóstico / Hypertension post cardiac transplant is frequent and is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality and graft dysfunction, being reported because of the use of immunosuppressant, especially the calcineurin inhibitors. This study aims to evaluate the impact of hypertension on the arterial stiffness calculated using the IARA as surrogate outcome obtained by the Home Blood Pressure Monitoring in heart transplanted patients. This is an observational study, analytical, with the control group, in Heart and Lung Messejana´s Hospital, a public institution in the State of Ceará, which is specialized in cardiopulmonary diseases and especially in heart transplant, with adult patients cardiac transplanted, which underwent clinical and complementary exams, from which were obtained the IARA. Statistical significance tests and logistic regression to control for confounding were performed. The average age of transplanted was 55 years, against 48 of the non-transplanted. Hypertension was more frequent in prior not transplanted, but diabetes and coronary artery disease were more frequent in transplanted. The average diastolic of transplanted (82) is significantly higher than the non-transplanted (74) and decrease systolic is virtually nonexistent in transplant patients (-0.18) than in the control group (9.45). The condition of the transplanted patient is not determinant of arterial stiffness (p = 0.105), but are the systolic hypertension in the first evaluation, the average systolic, diastolic average in 12:0 am 12:0 am, systolic, diastolic descent and the IARA (parameters of the HBPM). This study showed that in a group of adult cardiac transplanted, hypertension is independently associated with arterial stiffness estimated by IARA, which is a new method, non-invasive, easy to perform and inexpensive. The evidence demonstrated by this study may assist in treatment of transplanted patients, contributing to improving the prognosis

INTRODUÇÃO: O câncer do colo uterino é a terceira neoplasia maligna que mais afeta as mulheres brasileiras e, quando não detectada precocemente, apresenta prognóstico reservado. O câncer do colo uterino é consequência da infecção pelo Papilomavírus humano (HPV). Pouco é conhecido sobre a influência dos genótipos do HPV na apresentação clínica e o seu impacto na taxa de sobrevida no câncer do colo uterino. Os objetivos do estudo foram identificar os genótipos de HPV no tecido tumoral da população atendida no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e associar os genótipos de HPV aos fatores de risco conhecidos para o câncer do colo uterino. MÉTODOS: Foram incluídas mulheres com diagnóstico de câncer do colo uterino atendidas no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) entre maio de 2008 e junho de 2012. A análise do material tumoral parafinado confirmou histologicamente o diagnóstico de câncer do colo uterino. O DNA tumoral foi extraído de três fragmentos de 10?m de espessura do bloco de parafina de carcinoma do colo uterino e submetido ao ensaio clínico Onclarity (sistema automatizado da BD Viper LT) para detecção e genotipagem do HPV. Idade ao diagnóstico, estadiamento clínico, tipo histológico e tempo de sobrevida foram obtidos a partir de registros do prontuário até dezembro de 2015. RESULTADOS: Foram analisadas 414 pacientes. As frequências dos genótipos estudados foram HPV16 (54%) HPV18(9%), HPV33-­58 (6%), HPV45 (5%), HPV31 (3%), HPV39-­68-­ 35 (3%), HPV59-­56-­66(3%), HPV52 (2%) e HPVnegativo (14%). A idade da população estudada variou de 17 a 87 anos, com média etária de 50,8 (DP=13,8 anos). Os tipos histológicos foram carcinoma de células escamosas (75%), adenocarcinoma (21%) e outros tipos histológicos (4%). Conforme o estadiamento clínico adotado pela FIGO (2009), 35% foi classificado como 1A1, 1A2 e 1B1, 17% como 1B2 e 2A e 48% como 2B a 4B. O genótipo do HPV apresentou distribuição diferente quanto à idade ao diagnóstico, tipo histológico e estadiamento. A mediana do tempo de sobrevida global desta coorte de pacientes com câncer do colo uterino foi de 37 meses [12-­53 meses]. A sobrevida global acumulada em 5 anos após o diagnóstico de câncer do colo uterino foi de 55%. Ocorreram 119 (38%) óbitos no período e 133 (42%) recidivas subdivididas em três grupos: local (12%), regional (30%) e à distância (58%). Curvas de sobrevida de Kaplan-­Meier e estatística de Log-­rank demonstraram que os genótipos de HPV 16 e 18 (59%) não se relacionaram a um pior prognóstico em comparação com outros genótipos de HPV (41%) (P=0,17). Idade ao diagnóstico, estadiamento clínico, tipo histológico, invasão vascular, metástase linfonodal, tamanho do tumor e os genótipos HPV16, HPV18 e HPVoutros foram analisados individualmente em um modelo de regressão de Cox. O genótipo do HPV se associou a pior taxa de sobrevida global apenas quando detectado mais de um HPV no material tumoral analisado. CONCLUSÃO: Apesar das diferentes distribuições dos os genótipos do HPV quanto à idade ao diagnóstico, tipo histológico e estadiamento, o genótipo do HPV não se mostrou como fator prognóstico independente no câncer do colo uterino / INTRODUCTION: Uterine cervical cancer is the third most common malignant neoplasm affecting Brazilian women. Prognosis is poor when diagnosis is delayed. Cervical cancer is a consequence of human papillomavirus (HPV) infection. Little is known about the influence of HPV genotypes in Brazil and its impact on cancer survival rate The purpose of the present study were to identify HPV genotypes of tumoral tissue from the affected population and to examine the association between HPV genotype and traditional cervical cancer risk factors. METHODS: Women diagnosed with cervical cancer at the Cancer Institute of the State of São Paulo (ICESP) between May 2008 and June 2012 were included in the study. Tumor specimens were reviewed to confirm the diagnosis of cervical cancer. Tumor DNA was extracted from three 10?m-­thick paraffin block fragments of each subject. HPV genotype was detected using the Onclarity system (BD Viper LT automated system). Age at diagnosis, clinical staging, histological type and survival time were obtained from the hospital electronic data records until December 2015. RESULTS: 414 patients were analyzed. The HPV genotypes studied were HPV16 (54%) HPV18 (9%), HPV33-­58 (6%), HPV45 (5%), HPV31 (3%), HPV39-­68-­35 (3%), HPV59-­56-­ 66(3%), HPV52 (2%) and HPVnegative (14%). The age of the study population ranged from 17 to 87 years, mean age= 50.8 (SD=13.8 years). Histological types were classified as squamous cell carcinoma (75%), adenocarcinoma (21%) and other histological types (4%). According to the 2009 FIGO clinical staging, 35% were classified as 1A1, 1A2 and 1B1, 1B2 and 17% as 2A and 48% as 2B the 4B. HPV genotypes showed different distributions regarding age, histologic tumor types and clinical staging. The median overall survival time was 37 months [12-­53 months]. The cumulative overall survival at 5 years after diagnosis of cervical cancer was 55%. There were 119 (38%) deaths during the study period and 133 (42%) recurrences subdivided into three groups: local (12%), regional (30%) and distant (58%). Kaplan-­Meier survival curves and Log-­rank statistics showed that HPV 16/18 (59%) did not influence prognosis compared to other HPV subtypes (41%) (P=0.17). Age at diagnosis, clinical stage, histological type, vascular invasion, lymph node metastasis, tumor size and HPV16 genotypes, HPV18 and HPVothers were individually analyzed in a Cox regression model. HPV genotype was associated with poorer overall survival rate only when multiple HPV infection was detected in the tumoral specimen. CONCLUSION: Although HPV genotype showed different distribution regarding age at diagnosis, histological type and clinical staging, HPV genotype was not an independent prognostic factor of cervical cancer in the study population

Introdução Pacientes com disfunção ventricular submetidos à cirurgia cardíaca são mais susceptíveis à hipoperfusão tecidual e metabolismo anaeróbio, resultando em aumento da morbimortalidade pós-operatória. A predição de maior morbimortalidade pela detecção precoce de hipoperfusão tecidual pode aprimorar o tratamento e reduzir as complicações pós-operatórias deste grupo específico de pacientes. Objetivo Avaliar a aplicação de marcadores de hipoperfusão tecidual utilizados com menor frequência como a diferença venoarterial de pressão parcial de dióxido de carbono (PCO2) e o quociente respiratório estimado (QRe) associados a outros marcadores clássicos como preditores de morbimortalidade nos pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos à revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Métodos Estudo prospectivo observacional realizado no InCor-HCFMUSP. Dados demográficos e variáveis clínicas e cirúrgicas foram obtidos de oitenta e sete pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção < 50%), submetidos à revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Variáveis hemodinâmicas e metabólicas foram obtidas em cinco momentos: (INICIAL) após a indução da anestesia, (FINAL) final da cirurgia, (UTI-1) após admissão na UTI, (UTI-6) 6 horas após admissão na UTI e (UTI-12) 12 horas após admissão na UTI. De acordo com a evolução pós-operatória dois grupos foram definidos: evolução clínica complicada (óbito em 30 dias após a cirurgia e/ou tempo de internação na UTI maior que 4 dias) e evolução clínica não complicada (tempo de internação na UTI menor ou igual a 4 dias). Resultados A análise multivariada apontou como preditores independentes de evolução complicada o EuroSCORE, o lactato em UTI-6, PCO2 em UTI-12 e o QRe em UTI-12. As áreas sob a curva ROC para predição de evolução complicada foram 0,76 para EuroSCORE; 0,67 para o lactato em UTI-6; 0,68 para o QRe em UTI-12 e 0,72 para o PCO2 em UTI-12 (p< 0,01). Não houve diferença significativa na comparação entre as áreas sob a curva ROC. Conclusões Os principais resultados deste estudo sugerem que independentemente do quadro clínico pré-operatório, representado pelo EuroSCORE; o lactato arterial analisado 6 horas após a chegada na UTI, o PCO2 e o quociente respiratório estimado na avaliação de 12 horas após a admissão na UTI são preditores independentes de evolução complicada em pacientes com disfunção ventricular submetidos à revascularização do miocárdio. Não foi observada superioridade de nenhum dos marcadores identificados como preditores independentes de evolução complicada. As variáveis hemodinâmicas, os marcadores de perfusão tecidual derivados de oxigênio e o excesso de bases não foram preditores de evolução complicada neste grupo de pacientes. / Background Patients with left ventricular dysfunction who undergo cardiac surgery are more susceptible to tissue hypoperfusion and anaerobic metabolism, which result in high rates of morbidity and mortality. The early prediction of complicated postoperative course through the detection of tissue hypoperfusion may improve the management of care and decrease morbidity and mortality of this particular group of patients. Objective Evaluate markers of tissue hypoperfusion less employed as venoarterial carbon dioxide partial pressure difference (PCO2) and estimated respiratory quotient (eRQ) combined to other classically studied markers as predictive factors of complicated clinical course after cardiac surgery in patients with left ventricular dysfunction. Methods A prospective observational study performed in the cardiac surgical unit of a tertiary referral center (InCor-HCFMUSP). Demographic, clinical and surgical data were recorded from eighty seven patients with left ventricular dysfunction (ejection fraction < 50%) undergoing coronary artery bypass surgery with cardiopulmonary bypass. Hemodynamic and metabolic parameters were obtained in five time points: after induction of anesthesia (INICIAL), at the end of surgery (FINAL), on admission to the post-surgical ICU (UTI-1), 6 hours after ICU admission (UTI-6), and 12 hours after ICU admission (UTI-12). Two groups were defined according to their postoperative clinical course: complicated course group (death within 30 days after surgery or more than 4 days of ICU stay) and uncomplicated course group (ICU stay 4 days). Results Multivariate logistic regression analysis demonstrated that EuroSCORE, UTI-6 lactate, UTI-12 PCO2 and UTI-12 eRQ were independent predictors of complicated postoperative course. For prediction of complicated course, areas under the ROC curves were 0,76 for EuroSCORE; 0,67 for UTI-6 lactate; 0,68 for UTI-12 eRQ and 0,72 for UTI-12 PCO2 (p< 0,01). The areas under the ROC curves of the variables did not differ significantly. Conclusions The findings of this study demonstrated that 6h postoperative arterial lactate, 12h postoperative PCO2 and estimated respiratory quotient are independent predictors for a complicated clinical course after coronary artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. The predictive power of these parameters was independent of the preoperative factors represented by the EuroSCORE. There is no superiority of any marker identified as independent predictor. Oxygen derived markers, base excess and hemodynamic variables were not predictors of complicated course in this group of patients.

A leucemia linfóide aguda (LLA) é caracterizada pelo acúmulo de células imaturas da linhagem linfóide, na medula óssea, sangue periférico e órgãos linfóides, sendo seu pico de incidência por volta dos cinco anos de idade. O prognóstico da LLA é determinado pela idade, imunofenótipo e alterações moleculares sendo que estas últimas são de fundamental importância para a estratificação em grupos de risco. Nesse estudo, realizamos uma análise retrospectiva das características imunofenotípicas e moleculares, de 35 casos de LLA pediátrica, tratados em duas grandes Instituições da cidade de Porto Alegre. Os pacientes foram classificados de acordo com critérios morfológicos, citoquímicos e imunofenotípicos. Em relação ao imunofenótipo, 8,8% dos pacientes foram classificados como LLA pró-B, 67,6% LLAB (B-comum e pré-B) e 23,5% LLA-T. O imunofenótipo Pré-B CD10+ foi o mais comum. A freqüência dos principais genes de fusão de significância prognóstica, realizada por RT-PCR foi de 15% para a t(12;21)/TEL-AML1 (19% entre as LLA de linhagem B); 4% t(4;11)/MLL-AF4, 4% t(1;19)/E2A-PBX1 e 4% t(9;22)/BCR-ABL. Nossos resultados mostram a importância do estudo molecular e sugerem que crianças com LLA tratadas nas Instituições referidas, apresentam as mesmas características biológicas de outras regiões do Brasil e de países desenvolvidos, suportando o uso de protocolos de regimes terapêuticos similares. Assim, o aumento do número de pacientes de alto risco com LLA na infância, parece não estar relacionado a um excesso de anormalidades genéticas desfavoráveis, e sim uma consequência do diagnóstico tardio, como sugerido pelo excesso de casos de hiperleucocitose. Embora a LLA pediátrica apresente um elevado índice de cura, o desafio atual é a busca de melhores testes diagnósticos e novas estratégias terapêuticas, através do conhecimento de genes alvos, permitindo o tratamento individualizado e uma maior sobrevida para o paciente. / The acute lymphoblastic leukemia (ALL) is characterized by the accumulation of immature cells of lymphoid lineage in the bone marrow, in the peripheral blood and lymphoid organs, with peak incidence around the age of five. The prognosis of ALL is determined by age, immunophenotype and molecular changes of which the latter have fundamental importance for determining the stratification in risk groups. In this study, we have conducted a retrospective analysis of immunophenotypic and molecular characteristics of 35 cases of pediatric ALL, treated at two major institutions of Porto Alegre city. Patients were classified according to morphological, cytochemical and immunophenotypical. Regarding the immunophenotype, 8.8% of patients were classified as pro-B ALL, 67.6% B-ALL (common B-and pre-B) and 23.5% T-ALL. The Pre-B immunophenotype CD10 + was the most common. The frequency of major fusion genes of prognostic significance performed by RT-PCR was 15% for a t(12;21)/TEL-AML1 (19% between the B-lineage ALL), 4% t (4;11)/MLL-AF4, 4% t(1;19)/E2A-PBX1 and 4% t(9;22)/ BCR-ABL. Our results show the importance of the molecular study and suggest that children with ALL that have been treated in those institutions have the same biological characteristics of the ones from other regions of Brazil and developed countries, what supports the use of similar therapeutic protocols. Thus, the increased number of high-risk patients with childhood ALL appears to be related to an excess of adverse genetic abnormalities, but as consequence of late diagnosis, as suggested by the excess of cases of hyperleucocytosis. Although pediatric ALL has a high cure rate, the current challenge is the search for better diagnostic tests and new therapeutic strategies through the knowledge of target genes enabling the individualized treatment and increased chances for patients to survive.

Introdução: A doença intersticial pulmonar (DIP) é uma forma de acometimento visceral grave pela esclerose sistêmica (ES), correspondendo na atualidade à principal causa de mortalidade pela doença. Atualmente, a tomografia computadorizada de alta resolução pulmonar (TCAR) é considerada o padrão-ouro no seu diagnóstico. Estudos recentes têm proposto diversos algoritmos clínicos para a predição diagnóstica e prognóstica da DIP-ES, objetivando ampliar sua detecção precoce e auxiliar na determinação de sua evolução e prognóstico. Objetivo: Testar os algoritmos clínicos propostos na literatura na predição diagnóstica e prognóstica na DIP-ES, estimar sua prevalência e avaliar a associação da extensão do acometimento pulmonar na TCAR com mortalidade em uma coorte de pacientes com ES. Métodos: Estudo de coorte prospectivo, incluindo 177 pacientes com ES recrutados no período de abril de 2000 a abril de 2009, avaliados através de entrevista, exame físico, exames laboratoriais, provas de função pulmonar e TCAR. Algoritmos clínicos (A, B e C), combinando dados da ausculta pulmonar, radiografia de tórax e capacidade vital forçada (CVF), foram aplicados para o diagnóstico de diferentes extensões da pneumopatia intersticial na TCAR. Curvas de Kaplan-Meier e Regressão de Cox uni e multivariada foram utilizadas para analisar a associação dos algoritmos e da extensão de DIP na TCAR com a mortalidade. Resultados: A prevalência estimada de DIP na TCAR do baseline foi de 57,1% e 79 pacientes (44,6%) morreram em uma mediana de 11,1 anos de seguimento. Para identificação de DIP com extensão ≥10 e ≥20% na TCAR, todos os algoritmos apresentaram uma alta sensibilidade (>89%) e um likelihoodratio negativo muito baixo (<0,16). Para fins prognósticos, sobrevida foi reduzida para todos os algoritmos, com destaque para o algoritmo C, o qual identifica DIP considerando a presença de crepitantes na ausculta pulmonar, alterações na radiografia de tórax ou CVF <80% (HR 3,47; IC 95% 1,62-7,42). Pacientes com doença extensa como proposto por Goh e Wells (extensão >20% na TCAR ou, em casos indeterminados, CVF <70%) apresentam uma significativa redução na sobrevida (HR 3,42; IC 95% 2,12-5,52). Sobrevida não foi diferente entre pacientes com extensão ≥10 ou ≥20% na TCAR e análise de mortalidade em 10 anos sugere que extensão >10% na TCAR apresenta uma boa capacidade preditiva para mortalidade, embora não haja um ponto de corte claro a partir do qual ocorra um maior incremento na mortalidade. Conclusão: Algoritmos clínicos apresentam uma alta sensibilidade e um likelihood ratio negativo muito baixo para o diagnóstico de extensões de DIP com relevância clínica e prognóstica (≥10 e ≥20%) e foram fortemente associados com mortalidade. Assim sendo, a utilização desses algoritmos pode evitar a necessidade de realização de TCAR em alguns casos. / Introduction: Interstitial lung disease (ILD) is a form of severe visceral involvement by systemic sclerosis (SSc) and currently is the primary cause of death by disease. Thoracic high-resolution computed tomography (HRCT) is considered the gold standard for diagnosis. Recent studies have proposed several clinical algorithms to predict the diagnosis of SSc-ILD, aiming to expand its early detection and estimate prognosis. Objective: To test the clinical algorithms to predict the presence and prognosis of SSc-ILD, to estimate the prevalence of SSc-ILD, and to evaluate the association of extent of ILD with mortality in a cohort of SSc patients. Methods: Prospective cohort study, including 177 SSc patients assessed by clinical evaluation, laboratory tests, pulmonary function tests, and HRCT. Clinical algorithms, combining lung auscultation, chest radiography and % predicted forced vital capacity (FVC), were applied for the diagnosis of different extents of ILD on HRCT. Univariate and multivariate Cox proportional models were used to analyze the association of algorithms and the extent of ILD on HRCT with the risk of death using hazard ratios (HR). Results: The prevalence of ILD was 57.1% on baseline HRCT and 79 patients died (44.6%) in a median follow-up of 11.1 years. For identification of ILD with extent ≥10 and ≥20% on HRCT, all algorithms presented a high sensitivity (>89%) and a very low negative likelihood ratio (<0.16). For prognosis, survival was decreased for all algorithms, especially the algorithm C (HR 3.47, 95% CI 1.62-7.42), which identified the presence of ILD based on crackles on lung auscultation, findings on chest X-ray or FVC <80%. Extensive disease as proposed by Goh and Wells (extent of ILD >20% on HRCT or, in indeterminate cases, FVC <70%) had a significantly higher risk of death (HR 3.42, 95% CI 2.12 to 5.52). Survival was not different between patients with extent of 10 or 20% of ILD on HRCT, and analysis of 10-year mortality suggested that a threshold of 10% may also have a good predictive value for mortality. However, there is no clear cutoff above which mortality is sharply increased. Conclusion: Clinical algorithms had a good diagnostic performance for extent of SSc-ILD on HRCT with clinical and prognostic relevance (≥10 and ≥20%), and were also strongly related to mortality. Therefore, they probably could be used to obviate the requirement of HRCT in some cases.

Orientadores: Luis Otávio Zanatta Sarian, Sophie Françoise Mauricette Derchain / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-11-07T13:36:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Toledo_MariaCarolinaSzymanski_M.pdf: 838964 bytes, checksum: 3c546db1a656989db9f433b93287b2d2 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: o câncer de ovário é comumente diagnosticado em estágios avançados, sendo atualmente a neoplasia ginecológica de maior letalidade. As pesquisas têm direcionado esforços na tentativa de descobrir novos fatores prognósticos e métodos terapêuticos. Muitos trabalhos estudam a expressão dos receptores de esteróides (dentre eles, estrógeno (RE), progesterona (RP) e andrógeno (RA)) e HER2 (receptor estimulador de crescimento epitelial - subtipo 2) como fatores prognósticos e associados à resposta terapêutica, apresentando; entretanto, resultados conflitantes. Até onde conhecemos, não há estudos desta natureza no Brasil. Objetivo: Correlacionar à expressão dos RE, RP, RA e HER2 aos fatores clínico patológicos, ao intervalo livre de doença e à sobrevida nos cânceres epiteliais de ovário. Material e métodos: Este é um estudo observacional de coorte retrospectiva. Foram incluídas 152 mulheres com tumores epiteliais malignos, selecionados através dos prontuários no período de 1993 a 2008, no Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, São Paulo, Brasil. A avaliação da expressão dos RE [subtipos alfa (RE?) e beta (RE?)], RP, RA e HER2 foram realizadas por imunoistoquímica através da construção de microarranjos de tecidos (TMA). Inicialmente, foi realizada análise uni variada da expressão dos receptores acima quanto à idade, estado menopausal, índice de massa corpórea (IMC), tipo histológico, grau histológico, estadiamento inicial de acordo com a classificação proposta pela FIGO e presença de doença residual pós-tratamento cirúrgico. Em seguida, as pacientes foram divididas em dois grupos: ausência da expressão de RE?, RP e HER2 (triplo negativo) e positividade para pelo menos um desses receptores (não triplo negativo); e, avaliadas em relação aos critérios clínicos e epidemiológicos acima. Foram, então, realizadas análises multivariadas dos padrões de expressão de RE ? e ?, RP, RA, HER2 e triplo negativo em relação a estes mesmos critérios. Por fim, análise de sobrevida multivariada foi realizada utilizando-se todos os padrões de expressão e os fatores clínicos epidemiológicos estudados. Resultados: Nas análises multivariadas, mostraram-se significativas as seguintes associações: do receptor de estrógeno alfa (ER?) com tumores de grau histológico menos diferenciado (p=0.01); do receptor de progesterona (RP) à obesidade (p= 0.01); do receptor de andrógeno (RA) com tumores do subtipo seroso (p= 0.01); do receptor de HER2 com tumores dos graus histológicos II-III (p=0.02); do subgrupo triplo negativo com tumores de grau histológico menos diferenciado (II-III) (p<0.01). Não houve associação do RE? com nenhum dos fatores estudados. Quanto à análise multivariada de sobrevida livre de doença e sobrevida global; dentre os padrões de expressão de receptores, apenas o RE? esteve associado com melhor sobrevida livre de doença (RR=0.39; 95%CI 0.17 -0.90). Conclusões: A expressão do RE? esteve mais significativamente associada a fatores clínicos de pior prognóstico. O RP esteve associado à obesidade. O RA esteve significativamente mais presente nos tumores serosos. A expressão do HER2 e a presença de tumores triplo negativo foram maiores em tumores menos diferenciados. Paradoxalmente; o RE? foi o único receptor a apresentar associação com maior sobrevida livre de doença apesar de sua relação significativa com fatores reconhecidos de pior evolução clínica. Não houve diferença estatística significativa na análise multivariada de sobrevida total e sobrevida livre de doença quanto ao grupo de tumores triplo negativo / Abstract: Introduction: Ovarian cancer is commonly diagnosed in advanced stages and currently is the most lethal gynecological malignancy. Surveys have focused efforts in an attempt to discover new prognostic and therapeutic methods. A plenty of studies investigates the expression of steroid receptors (among them, estrogen (ER), progesterone (PR) and androgen AR)) and HER2 (epidermal growth receptor stimulator - subtype 2) as prognostic factors and associated to therapeutic response, presenting, however, conflicting results. As far as we know, there are no studies of this nature in Brazil. Objective: The aim of this study was to correlate the expression of ER (subtypes ? (ER ?) and ? (ER ?), PR, AR and HER2 to clinical pathological factors, the disease-free survival and overall survival of epithelial ovarian cancers. Methods: This is a retrospective observational cohort study. The study included 152 women with malignant epithelial tumors, selected through the records from 1993 to 2008, in the Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) at the State University of Campinas - UNICAMP, São Paulo, Brazil. The expression of ER (? and ?), PR, AR and HER2 was evaluated by immuno histochemistry through tissue microarray (TMA) technique. Initially, univariate analyses were performed, evaluating the expression of each receptor mentioned above to age, menopausal status, body mass index (BMI), histological type, histological grade, initial staging as preconized by FIGO staging of ovarian tumors and presence of residual disease after surgical treatment. Then, the patients were divided into two groups: absence of the expression of ER?, PR and HER2 (triple negative) and positive for at least one of these receptors (not triple negative), and evaluated in relation to the clinical and epidemiological criteria mentioned above. Multivariate analyzes were performed with ER ?, ER?, PR, AR, HER2 and triple negative towards these same criteria. At last, multivariate survival analyses were conducted using all the patterns of receptors' expression, epidemiological and clinical factors studied. Results: In multivariate analyzes, there were the following significant associations: of the estrogen receptor alpha (ER?) with less differentiated histological grade tumors (p = 0.01); of the progesterone receptor (PR) to obesity (p = 0.01); of the androgen receptor (AR) with the serous tumors (p = 0.01); of the HER2 receptor with tumors of histological grades II-III ( p = 0.02); of the triple negative subgroup with less differentiated histological grade tumors (II-III) (p <0.01). There was no association of the ER? with any of the factors studied. In the multivariate analysis of disease-free survival and overall survival; considering the patterns of receptors' expression, only the ER? expression was associated with better disease-free survival (RR= 0.39, 95% CI 0.17 to 0.90). Conclusions: The expression of ER? was more significantly associated with clinical factors of poor prognosis. The PR was associated with obesity. The AR was significantly more prevalent in serous tumors. The HER2 expression and the presence of triple negative epithelial ovarian cancer tumors were higher in less differentiated tumors. Paradoxically, the ER? was the only receptor which showed association with better disease-free survival despite its significant relationship with recognized factors of worse clinical outcome. There was no statistically significant difference in multivariate analysis of overall survival and disease-free survival regarding to the triple negative group / Mestrado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Mestra em Ciências da Saúde