La présente étude s’intéresse aux mécanismes neuronaux qui sous-tendent la rétention en mémoire à court terme auditive (MCTA) en utilisant la technique des potentiels reliés aux événements (PRE). Dans l’Expérience 1, nous avons isolé une composante de PRE, nommée SAN pour « sustained anterior negativity ». La SAN augmentait en amplitude négative plus le nombre de sons à maintenir en MCTA augmentait. Cet effet de charge était présent, bien que la durée totale des stimuli restait la même entre les conditions. L’effet de charge observé par la SAN dans l’Expérience 1 disparaissait dans l’Expérience 2, où les mêmes sons étaient utilisés, mais où la mémorisation de ceux-ci n’était plus requise. Finalement, dans l’Expérience 3, la tâche de MCTA a été effectuée avec et sans suppression articulatoire durant l'intervalle de rétention. L’effet de charge trouvé dans l’Expérience 1 était de nouveau observé, lorsque les participants faisaient la tâche de suppression articulatoire ou non. Ces résultats suggèrent que la SAN reflète l'activité nécessaire pour le maintien des objets acoustiques dans un système de MCTA qui serait distinct de la répétition phonologique. / We studied the neuronal mechanisms that implement acoustic short-term memory (ASTM) for pitch using event-related potentials (ERP). Experiment 1 isolated an ERP component, the sustained anterior negativity (SAN), that increased in amplitude with increasing memory load in ASTM using stimuli with equal duration at all memory loads. The SAN load effect found in Experment 1, when pitch had to be remembered to perform the task, was absent in Experiment 2 using the same sounds when memory was not required. In Experiment 3 the memory task was performed without or with concurrent articulatory suppression during the retention interval, to suppress rehearsal via an articulatory loop. Load-related effects found in Experiment 1 were found again, whether participants engaged in concurrent suppression or not. The results suggest that the SAN reflects activity required to maintain pitch objects in an ASTM system that is distinct from articulatory rehearsal.

Les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) régulent une multitude de processus cellulaires, incluant la prolifération, la survie et la différenciation. Ces kinases représentent l’élément terminal de la voie ERK/MAPK, laquelle est activée dans près de 30% de tous les cancers humains et donc généralement perçue comme étant un effecteur critique de la progression tumorale. Cependant, une accumulation d’observations suggèrent que les kinases ERK pourraient également induire la suppression tumorale. Le but premier de cette thèse est de démontrer comment la signalisation par ERK peut contribuer à la suppression tumorale et de concilier les mécanismes impliqués avec son rôle dans la progression du cancer. Puisque nos travaux ont une incidence sur les bénéfices attendus de certaines thérapies actuellement en développement, le deuxième objectif de la thèse est de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre le cancer. Nous avons démontré qu’une hyperactivation des kinases ERK induit la sénescence cellulaire. Le mécanisme implique la dégradation sélective et dépendante du protéasome de nombreuses protéines, ce que nous avons nommé le SAPD (Senescence-Associated Protein Degradation). Ce processus cible des protéines requises pour différentes fonctions cellulaires, incluant la progression du cycle cellulaire, les fonctions mitochondriales et la biogenèse des ribosomes. Ensuite, nos résultats montrent qu’en plus d’inhiber l’établissement de la sénescence, une diminution de la signalisation par les kinases ERK favorise la reprogrammation cellulaire, laquelle permet aux cellules précancéreuses de développer leur tumorigénicité et aux cellules cancéreuses d’acquérir des propriétés attribuables aux cellules souches. Ces observations suggèrent que les mécanismes qui inhibent la voie ERK/MAPK pourraient favoriser l’initiation du cancer, la formation de métastases et la résistance à diverses thérapies. Enfin, nous avons démontré que la metformine, utilisée pour le traitement du diabète, inhibe le facteur de transcription NF-kB. Ce dernier joue un rôle central dans la reprogrammation cellulaire et dans la production de cytokines pro-inflammatoires nocives par les cellules sénescentes. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la metformine pourrait être utilisée en combinaison avec certaines thérapies afin d’éviter les effets secondaires tant d’une inhibition des kinases ERK que d’une hyperactivation. Globalement, les résultats présentés démontrent que l’effet de la voie ERK/MAPK dépend de la force de son activation. Alors qu’une activation modérée peut contribuer à la prolifération de la plupart des cellules, une forte activation induit la sénescence tandis qu’au contraire, une faible activation favorise la reprogrammation des cellules cancéreuses et donc une augmentation de l’agressivité de la tumeur. Cette polyvalence de la voie suggère une certaine prudence face à l’usage des inhibiteurs de la voie ERK/MAPK. Cependant, elle nous motive à travailler au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, lesquelles pourraient inclure la metformine. / The Extracellular Signal-Regulated Kinases (ERK1/2) regulate multiple cellular processes such as proliferation, survival and differentiation. These kinases are the last component of the ERK/MAPK pathway, which is activated in about 30% of all human cancers. Therefore, current thinking proposes that the ERK/MAPK pathway is a critical mediator of tumor progression. However, a steadily growing number of observations suggest that ERK kinases could trigger tumor suppression as well. The first aim of this thesis is to determine how ERK signaling triggers tumor suppression and to try to reconcile these mechanisms with its putative contribution to tumor progression. Since our work has a profound impact on the value of some therapies currently in development, the second aim of the thesis is to propose new strategies to fight cancer. We found that hyperactivation of the ERK kinases induces cellular senescence. Mechanistically, this involves selective proteasome-dependent protein degradation. This “Senescence-Associated Protein Degradation” (SAPD) targets proteins required for several cellular functions, including cell cycle progression, mitochondrial functions and ribosome biogenesis. Furthermore, our results showed that downregulation of ERK signaling not only inhibits the establishment of senescence but promotes cellular reprogramming, thereby allowing precancerous cells to gain tumorigenicity and cancer cells to acquire stem cell-like properties. These results suggest that mechanisms downregulating the ERK/MAPK pathway could promote cancer initiation, metastasis and resistance to multiple therapies. Finally, we demonstrated that the antidiabetic drug metformin targets the transcription factor NF-kB. The latter plays a central role in reprogramming, but also in the generation of deleterious pro-inflammatory cytokines by senescent cells. Hence, we suggest that metformin could be used in combination with other therapies to avoid the side effects of either downregulating or overactivating ERK signaling. Taken together, the results presented in this thesis demonstrate that the outcome of the ERK/MAPK pathway activity depends on signaling strength. While a moderate activation of the pathway may contribute to cell proliferation, a strong activation induces senescence and, conversely, a low activation promotes cancer cell reprogramming. This versatility of the pathway suggests caution with the use of ERK/MAPK pathway inhibitors, but motivates us to develop new therapeutic strategies, which could include metformin.

De nombreuses études ont montré que les enfants traités précocement ne sont pas capables de développer une réponse à médiation cellulaire contre le VIH [1]. Cependant, le rebond viral observé après la rémission prolongée du cas du « bébé du Mississippi » pose de nombreuses questions quant à la capacité de ces enfants à développer une réponse immunitaire VIH spécifique malgré une suppression virale à long terme [2, 3]. Nous avons étudié cinq cas ayant un profil similaire au « bébé du Mississippi » qui ont été identifiés précédemment [4]. L’objectif de ce projet était de déterminer si les enfants traités précocement développent une réponse immunitaire à médiation cellulaire contre le VIH qui est quantitativement et/ou qualitativement différente de celle retrouvée chez les enfants traités plus tard. Cette étude a permis de montrer que l’amplitude et la diversité des réponses LTC des enfants traités précocement est plus faible que celle observée chez des enfants traités plus tard ou non traités. / Several studies have shown early treated children are not able to develop a cell-mediated response [1]. However, the viral rebound after prolonged remission in the case of the "Mississippi baby" raises many questions about the ability of these children to develop a specific immune response despite HIV viral suppression in the long term [2, 3]. We currently have five cases with a similar profile to the "Mississippi baby" that were identified previously [4]. The objective of this project is to determine whether early treated children develop an immune cell-mediated response against HIV that is quantitatively and/or qualitatively different from that found in children treated later. This study showed that the magnitude and diversity of CTL responses of children treated early is lower than that observed in children treated later if possible.

Le traitement visuel répété d’un visage inconnu entraîne une suppression de l’activité neuronale dans les régions préférentielles aux visages du cortex occipito-temporal. Cette «suppression neuronale» (SN) est un mécanisme primitif hautement impliqué dans l’apprentissage de visages, pouvant être détecté par une réduction de l’amplitude de la composante N170, un potentiel relié à l’événement (PRE), au-dessus du cortex occipito-temporal. Le cortex préfrontal dorsolatéral (CPDL) influence le traitement et l’encodage visuel, mais sa contribution à la SN de la N170 demeure inconnue. Nous avons utilisé la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SETCD) pour moduler l’excitabilité corticale du CPDL de 14 adultes sains lors de l’apprentissage de visages inconnus. Trois conditions de stimulation étaient utilisées: inhibition à droite, excitation à droite et placebo. Pendant l’apprentissage, l’EEG était enregistré afin d’évaluer la SN de la P100, la N170 et la P300. Trois jours suivant l’apprentissage, une tâche de reconnaissance était administrée où les performances en pourcentage de bonnes réponses et temps de réaction (TR) étaient enregistrées. Les résultats indiquent que la condition d’excitation à droite a facilité la SN de la N170 et a augmentée l’amplitude de la P300, entraînant une reconnaissance des visages plus rapide à long-terme. À l’inverse, la condition d’inhibition à droite a causé une augmentation de l’amplitude de la N170 et des TR plus lents, sans affecter la P300. Ces résultats sont les premiers à démontrer que la modulation d’excitabilité du CPDL puisse influencer l’encodage visuel de visages inconnus, soulignant l’importance du CPDL dans les mécanismes d’apprentissage de base. / Repeated visual processing of an unfamiliar face suppresses neural activity in face-specific areas of the occipito-temporal cortex. This "repetition suppression" (RS) is a primitive mechanism involved in learning of unfamiliar faces, which can be detected through amplitude reduction of the N170 event-related potential (ERP). The dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) exerts top-down influence on early visual processing. However, its contribution to N170 RS and learning of unfamiliar faces remains unclear. Transcranial direct current stimulation (tDCS) transiently increases or decreases cortical excitability, as a function of polarity. We hypothesized that DLPFC excitability modulation by tDCS would cause polarity-dependent modulations of N170 RS during encoding of unfamiliar faces. tDCS-induced N170 RS enhancement would improve long-term recognition reaction time (RT) and/or accuracy rates, whereas N170 RS impairment would compromise recognition ability. Participants underwent three tDCS conditions in random order at ~72 hour intervals: right anodal/left cathodal, right cathodal/left anodal and sham. Immediately following tDCS conditions, an EEG was recorded during encoding of unfamiliar faces for assessment of P100 and N170 visual ERPs. P300 was analyzed to detect prefrontal function modulation. Recognition tasks were administered ~72 hours following encoding. Results indicate the right anodal/left cathodal condition facilitated N170 RS and induced larger P300 amplitudes, leading to faster recognition RT. Conversely, the right cathodal/left anodal condition caused increases in N170 amplitudes and RT, but did not affect P300. These data are the first to demonstrate that DLPFC excitability modulation can influence early visual encoding of unfamiliar faces, highlighting the importance of DLPFC in basic learning mechanisms.

Les collisions d’ions lourds ultrarelativistes ont pour objectif principal l'étude des propriétés de la matière nucléaire soumise à températures et densités d'énergie extrêmes. La chromodynamique quantique (QCD) prédit, dans ces conditions, l’existence d’une nouvelle phase de la matière dans laquelle les constituants des hadrons sont déconfinés en un plasma de quarks et gluons (QGP). Les saveurs lourdes (charme et beauté) sont produites lors de processus durs aux premiers instants des collisions, avant de traverser le milieu. Par conséquent, la mesure des quarkonia (mésons cc et bb) est particulièrement intéressante pour l'étude du QGP : leur dissociation, due notamment à l’écrantage de couleur, est sensible à la température initiale du système. Les mesures effectuées au SPS et RHIC ont permis de mettre en évidence plusieurs caractéristiques du milieu produit, mais ont aussi laissé plusieurs questions sans réponse. Avec une énergie 14 fois supérieure à celle du RHIC, l’accélérateur LHC (Large Hadron Collider) au CERN, entré en fonctionnement fin 2009, a ouvert une nouvelle ère pour l'étude des propriétés du QGP. ALICE (A Large Ion Collider Experiment) est une des quatre grandes expériences fonctionnant auprès du LHC et dont le but principal est l'étude du plasma de quarks et gluons produit dans les collisions d'ions plomb à une énergie de 2.76 TeV par nucléon. Elle enregistre aussi des collisions pp afin de fournir la référence indispensable pour l'étude des collisions noyau-noyau et proton-noyau et de tester les calculs perturbatifs de QCD dans la région des faibles valeurs de la variable d'échelle x de Bjorken. Les quarkonia, ainsi que les saveurs lourdes ouvertes et les mésons légers, sont mesurés dans ALICE suivant leur mode de désintégration muonique avec le spectromètre à muons situé à petit angle polaire. Il est constitué d'un ensemble d’absorbeurs, d’un dipôle chaud, de cinq stations de trajectographie (Muon Tracking) et de deux stations de déclenchement (Muon Trigger). Le travail présenté dans cette thèse a été réalisé de 2011 à 2013 pendant les premières années de prise de données dans l’expérience ALICE. Après une introduction à la physique des ions lourds à hautes énergies et une description du setup expérimental, une étude des performances du Muon Trigger en Pb-Pb est proposée. En particulier, la stabilité dans le temps du détecteur et son efficacité de fonctionnement sont contrôlées. Le cluster size, correspondant au nombre moyen de voies adjacentes touchées par particule détectée, est étudié en fonction des différents variables. Les valeurs expérimentales sont comparées à des simulations afin de fournir une paramétrisation de cet effet. Finalement, la production du méson Ç en collisions Pb-Pb est analysée en détail et comparée à celle en collisions pp à la même énergie. Les résultats obtenus sont comparés aux mesures du J/ψ par ALICE, aux mesures par CMS et à des prédictions de modèles théoriques. / The main goal of ultrarelativistic heavy-ion collisions is the study of the properties of the matter at very high temperatures and energy densities. Quantum chromodynamics (QCD) predicts in these conditions the existence of a new phase of the matter whose components are deconfined in a Quark-Gluon Plasma (QGP). Heavy quarks (charm e bottom) are produced in the first stages of the collisions, before to interact with the medium. Therefore, the measurement of the quarkonia (cc and bb mesons) is of particular interest for the study of the QGP: their dissociation mainly due to the colour screening is sensible to the initial temperature of the medium. Previous measurements at the SPS and RHIC allowed to understand some characteristics of the system produced, but they also opened many questions. With an energy 14 times higher than RHIC, the LHC (Large Hadron Collider) at CERN opened a new era for the study of the QGP properties. ALICE (A Large Ion Collider Experiment) is the LHC experiment fully dedicated to the study of the Quark-Gluon Plasma produced in Pb-Pb collisions at an energy of 2.76 TeV per nucleon. The experiment also participates to the proton-proton data taking in order to obtain the fundamental reference for the study of ion-ion and proton-ion collisions and for testing the predictions at very small Bjorken-x values of the perturbative QCD. Quarkonia, D and B mesons and light vector mesons are measured at forward rapidity by a Muon Spectrometer exploiting their (di)muonic decay. This detector is composed of a front absorber, a dipole magnet, five stations of tracking (Muon Tracking) and two stations of trigger (Muon Trigger). The work presented in this thesis has been carried out from 2011 to 2013 during the first period of data taking of ALICE. After a detailed introduction of the heavy-ion physics and a description of the experimental setup, the performance of the Muon Trigger in Pb–Pb collisions are shown. A particular attention is devoted to the stability of the detector during the time and to the trigger effectiveness. Moreover, the cluster size, corresponding to the number of adjacent strips hit by a particle, is studied as a function of different variables. The experimental results will be compared to simulations in order to obtain a good parametrization of this phenomenon. Finally, the Ç production in Pb-Pb collisions is carefully analysed and compared to that in pp collisions at the same energy. The results are then compared to the J/ψ measurements obtained by ALICE, to the CMS results and to some theoretical predictions.

L’objectif de cette thèse a été de développer des outils d’exploration des modifications perceptuelles lors de l’écoute de sons complexes dans la schizophrénie et de confronter les résultats de ces outils à des données neurophysiologiques. Le premier résultat de notre thèse est d’avoir confirmé dans la modalité auditive des modifications de l’organisation perceptuelle lors de l’écoute de sons complexes. En effet, nous avons montré, chez les patients souffrant de schizophrénie comparativement aux témoins, d’une part une difficulté de catégorisation des sons environnementaux de type son d’impact, et d’autre part, une modification de la perception de la familiarité et de la bizarrerie pour des sons environnementaux et abstraits, indiquant une modification d’organisation des données de l’audition dans une forme univoque et consensuelle.Le deuxième résultat de notre thèse est d’avoir confirmé, par une méthode d’induction perceptuelle consistant à présenter des stimuli plus ou moins envahissants, la présence d’un sentiment d’envahissement perceptuel plus important chez les patients souffrants de schizophrénie comparativement aux témoins. Cet envahissement perceptuel était corrélé significativement avec une mesure neurophysiologique du filtrage sensoriel par potentiels évoqués dans le paradigme des doubles clics audio (diminution d’amplitude de la composante P50 au deuxième stimulus comparativement au premier stimulus). Nous avons également traduit et validé en langue française un auto-questionnaire appelé Sensory Gating Inventory (SGI) permettant de compléter l’évaluation psychophysiologique des modifications perceptuelles reliées aux anomalies du filtrage sensoriel. / The aim of this PhD was to develop tools for analyzing perceptual modifications induced by complex sounds in schizophrenia and to relate these changes to neurophysiological data. The first result of our work enabled to confirm that complex sounds modify the auditory perceptual organization. Indeed, we first showed a deficit of categorization of environmental sounds (impact sounds) in patients with schizophrenia compared with controls, and secondly a difference in the perception of familiarity and strangeness for environmental and abstract sounds, indicating a modification of data organization of hearing in a unique and consensual form.The second result of our work revealed, by a perceptual induction method, the presence of a larger perceptual sense of inundation in patients suffering from schizophrenia compared with controls when submitted to more or less invasive stimuli. This perceptual inundation was significantly correlated with a neurophysiological measurement of sensory gating with evoked responses in the paradigm of double audio clicks (decrease in amplitude of the P50 component after the second stimulus as compared to the first stimulus). We have also translated a self-administered questionnaire called “Sensory Gating Inventory” (SGI) to French and validated it in order to complete the psychophysiological assessment of perceptual changes related to abnormal sensory gating.

Kanalrhodopsine (ChRs) sind lichtgesteuerte Ionenkanäle, welche nach Absorption eines Photons durch den Retinal-Cofaktor einen passiven Ionentransport über die Zellmembran katalysieren. Im Zuge von optogenetischen Anwendungen wird diese Reaktion für die Beeinflussung der Ionenhomöostase von verschiedenen Zelltypen und Geweben ausgenutzt. Zu Beginn dieser Arbeit wurden lichtinduzierte Strukturänderungen und Protontransferschritte in einem breiten Zeitbereich (Nanosekunden bis Minuten) in dem grün-absorbierenden ChR ReaChR mithilfe von stationärer und transienter UV-vis- und Fourier-Transform-Infrarot-Spektroskopie (FTIR) untersucht. Auf Basis der experimentellen Daten wurde ein komplexes Photozyklus-Modell konzipiert. Anschließend wurde die IR-aktive, nichtkanonische Aminosäure p-Azido-L-phenylalanin (azF) mittels Stopp-Codon-Suppression ortsspezifisch an mehreren Positionen innerhalb der vermuteten ionenleitenden Kanalpore in ReaChR inkorporiert und mit FTIR untersucht. azF ist sensitiv gegenüber Polaritätsänderungen und absorbiert in einem hochfrequenten Bereich (~2100 cm-1). Aufgrund der großen spektralen Separation zu endogenen Proteinschwingungen (< 1800 cm-1) können globale Konformations- und lokale Hydratisierungsänderungen simultan detektiert werden. Die erhobenen Daten leisten einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Bildung einer temporären Wasserpore in ChRs und demonstrieren zum ersten Mal den erfolgreichen in-vivo-Einbau einer artifiziellen Aminosäure in mikrobielle Rhodopsine und dessen schwingungsspektroskopische Analyse. Die Methode bietet aufgrund ihrer hohen Ortsauflösung ein großes Potential für die Studie von Mikroumgebungen innerhalb komplexer Proteinensemble. / Channelrhodopsins (ChRs) are light-gated ion channels. Upon absorption of a photon, the retinal chromophore isomerizes and drives conformational changes within the protein, which lead to a passive ion transport across the cell membrane. This capability is used for optogenetic applications to manipulate ionic homeostasis of different cell types and entire organisms. Within the work, light-induced structural changes and proton transfer steps were studied in the green-absorbing ChR ReaChR in great detail by steady-state and transient UV-vis and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR). The data were merged into a complex photocycle model. Next, the IR-active, unnatural amino acid p-azido-L-phenylalanine (azF) was site-specifically introduced at several sites of the putative ion pore of ReaChR by stop codon suppression. azF is sensitive to polarity changes and absorbs in a clear spectral window lacking endogenous protein vibrations. Thus, FTIR measurements of labeled mutants report for global conformational changes (< 1800 cm-1) and local hydration changes (~2100 cm-1) simultaneously. The presented findings reveal crucial insights regarding formation of a transient water pore in ChRs and demonstrate the first report of the successful in-vivo incorporation of an artificial amino acid into a microbial rhodopsin and its subsequent spectroscopic investigation. Additionally, the so far unprecedented spatial resolution renders this methodology superior over conventional FTIR methods to study microenvironments within complex protein ensembles.

Le cancer du sein est aujourd’hui le cancer le plus fréquent chez la femme ainsi que la première cause de décès féminin par cancer. Actuellement, l’IRM mammaire n’est réalisée qu’en seconde intention lorsque les autres modalités d’imagerie ne suffisent pas à poser un diagnostic. Dans le cas des populations à risque, l’IRM mammaire est recommandée comme examen de dépistage annuel en raison de sa très haute sensibilité de détection. Par IRM, la détection d’un cancer du sein se fait à la suite de l’injection d’un produit de contraste qui permet de visualiser les lésions mammaires en hypersignal. La majeure partie du diagnostic repose sur l’analyse morphologique de ces lésions ; une acquisition hautement résolue spatialement est donc nécessaire. Malgré l’utilisation des techniques d’accélération courantes, le volume de données à acquérir reste important et la résolution temporelle de l’examen d’IRM mammaire est aujourd’hui aux alentours d’une minute. Cette faible résolution temporelle limite donc intrinsèquement la spécificité de l’examen d’IRM mammaire. Un examen avec une haute résolution temporelle permettrait l’utilisation de modèles pharmacocinétiques donnant accès à des paramètres physiologiques spécifiques des lésions. L’approche proposée dans ce travail de thèse est le développement d’une séquence IRM permettant à la fois la reconstruction classique d’images, telle que celle utilisée en routine clinique pour le diagnostic, ainsi qu’une reconstruction accélérée d’images avec une plus haute résolution temporelle permettant ainsi l’application de modèles pharmacocinétiques. Le développement de cette séquence a été réalisé en modifiant l’ordre d’acquisition du domaine de Fourier de la séquence utilisée en clinique, afin qu’il soit aléatoire et permette la reconstruction a posteriori de domaines sous-échantillonnés acquis plus rapidement. Des acquisitions sur des objets tests, sur des volontaires et sur des patientes ont montré que l’acquisition aléatoire ne modifiait pas les images obtenues par reconstruction classique permettant ainsi le diagnostic conventionnel. Une attention particulière a été portée pour permettre la suppression de graisse nécessaire à l’acquisition des images d’IRM mammaire. Les reconstructions des domaines sous-échantillonnés sont réalisées via des reconstructions Compressed Sensing permettant la suppression des artéfacts de sous-échantillonnage. Ces reconstructions Compressed Sensing ont été développées et testées sur des fantômes numériques reproduisant des IRMs mammaires. Le potentiel de cette nouvelle acquisition a enfin été testé sur une lésion artificielle mammaire, développée à cet effet, et reproduisant des prises de contraste mammaires / Breast cancer is nowadays the first cause of female cancer and the first cause of female death by cancer. Breast MRI is only performed in second intention when other imaging modalities cannot lead to a confident diagnosis. In high risk women population, breast MRI is recommended as an annual screening tool because of its higher sensitivity to detect breast cancer. Breast MRI needs contrast agent injection to visualize enhancing lesions and the diagnosis is mostly based on morphological analysis of these lesions. Therefore, an acquisition with high spatial resolution is needed. Despite the use of conventional MRI acceleration techniques, the volume of data to be acquired remains quite large and the temporal resolution of the exam is around one minute. This low temporal resolution may be the cause of the low specificity of breast MRI exam. Breast MRI with higher temporal resolution will allow the use of pharmacokinetic models to access physiological parameters and lesion specifications. The main aim of this work is to develop a MRI sequence allowing a flexible use of the acquired data at the reconstruction stage. On the one hand, the images can be reconstructed with a conventional reconstruction like the protocol used in clinical routine. On the other hand, the new MRI sequence will also allow the reconstruction of images with a higher temporal resolution allowing the use of pharmacokinetic models. The development of this sequence was done by modifying the acquisition order in the Fourier domain. A random acquisition of the Fourier domain will allow the reconstruction of sub-sampled domains acquired faster. We paid attention to fat suppression efficiency with this new Fourier domain acquisition order. Tests were performed on phantom, female volunteers and patients. These tests showed that the random acquisition did not impact the quality of images (MRI signal and lesion morphology) obtained by conventional reconstruction thus allowing the conventional diagnosis. The reconstructions of the sub-sampled Fourier domains were made using Compressed Sensing reconstructions to remove sub-sampling artifacts. These reconstructions were developed and tested on digital phantoms reproducing breast MRI. The potential of this new MRI acquisition was tested on an artificial enhancing breast lesion developed especially for this purpose

Wir untersuchten die Verarbeitung sozial relevanter visueller Reize während “continuous flash suppression” (CFS), einer besonders wirkungsvollen Technik der interokularen Unterdrückung, die benutzt wird um Reize unsichtbar zu machen. In den Studien 1–6 maßen wir die Dauer der perzeptuellen Unterdrückung während CFS um zu testen, ob sozial relevante Reize bevorzugten Zugang zum visuellen Bewusstsein haben. Studie 1 zeigte, dass die Detektion von Gesichtern bei Erwachsenen durch Gesichtsmerkmale beeinflusst wird, welche auch Blickpräferenzen von Neugeborenen beeinflussen. Studie 2 zeigte, dass Gesichtsdetektion durch die Ethnie und Altersgruppe des zu detektierenden Gesichtes beeinflusst wird. In Studie 3 fanden wir größere Effekte der Inversion auf die Detektion von menschlichen Gesichtern und Körpern als auf andere vertraute Objekte. In Studie 4 fanden wir, dass Gesichter mit direktem Blick schneller detektiert werden als Gesichter mit abgewandtem Blick. Studie 5 deckte einen konfundieren Faktor in schematischen emotionalen Gesichtern auf. In Studie 6 fanden wir, dass die schnellere Detektion von furchtsamen im Vergleich zu neutralen Gesichtern auf hohen Raumfrequenzen beruht. Studie 7 zeigte, dass die Messung der visuellen Detektion während CFS keinen eindeutigen Nachweis für unbewusste Verarbeitung unter CFS erbringen kann. In den Studien 8 und 9 maßen wir deshalb Adaptations-Nacheffekte von Reizen, die durch CFS dauerhaft unsichtbar gemacht wurden. Studie 8 zeigte, dass lediglich monokulare Komponenten der Gesichtsform-Adaptation unbewusst ablaufen können, während komplexere Komponenten auf visuelles Bewusstsein angewiesen sind. Studie 9 zeigte, dass nur größenabhängige Komponenten von Blickrichtungen unbewusst repräsentiert werden können, während objektzentrierte Repräsentationen von Blickrichtungen visuelles Bewusstsein benötigen. / We studied the processing of socially relevant visual stimuli during continuous flash suppression (CFS), a potent interocular suppression technique that we used to render stimuli invisible. In Studies 1–6, we measured the duration of perceptual suppression during CFS to test whether socially relevant stimuli have privileged access to visual awareness. Study 1 demonstrated that face detection in adult observers is modulated by facial properties previously shown to modulate looking preferences in newborns. Study 2 revealed own-race and own-age biases in face detection, indicating that visual awareness of faces is shaped by visual experience with one’s own social group. In Study 3, we found larger effects of stimulus inversion on the detection of human faces and bodies than for other familiar objects, suggesting that detection mechanisms are preferentially tuned to conspecifics. Study 4 showed that faces with direct gaze are detected more quickly than faces with averted gaze. Study 5 revealed a confounding factor in schematic emotional faces that are considered to be well-controlled visual stimuli. In Study 6, we found that faster detection of fearful compared to neutral faces relies on high spatial frequencies, arguing against a functional role of a subcortical pathway to the amygdala. Study 7 showed that measures of visual detection during CFS cannot provide unequivocal evidence for unconscious processing under CFS. In Studies 8 and 9 we therefore measured adaptation aftereffects from stimuli rendered permanently invisible by CFS. In Study 8, we measured face shape aftereffects and found that only low-level monocular components of face shape adaptation can proceed unconsciously, whereas higher-level components depend on visual awareness. Study 9 revealed that only size-dependent low-level components of eye gaze can be represented unconsciously, while object-centered higher-level representations of eye gaze directions require visual awareness.

Das visuelle System erreicht enorme Verarbeitungsmengen, wenn wir unsere Augen auf ein Objekt richten. Mehrere Prozesse sind aktiv bevor unser Blick das neue Objekt erreicht. Diese Arbeit erforscht die räumlichen und zeitlichen Eigenschaften drei solcher Prozesse: 1. aufmerksamkeitsbedingte Steigerung der neuronalen Aktivität und sakkadische Suppression; 2. aufmerksamkeitsbasierte Auswahl des Zielreizes bei einer visuellen Suchaufgabe; 3. zeitliche Entwicklung der Detektiongenauigkeit bei der Objekt-Substitutionsmaskierung. Wir untersuchten diese Prozesse mit einer Kombination aus humaner Elektroenzephalografie (EEG), eye tracking und psychophysischen Verhaltensmessungen. Zuerst untersuchten wir, wie die neuronale Repräsentation eines Reizes von seiner zeitlichen Nähe zur Sakkade geprägt wird. Wir zeigten, dass direkt vor der Sakkade erscheinende Reize am meisten durch Aufmerksamkeit und Suppression geprägt sind. In Studie 2 wurde die Sichtbarkeit des Reizes mit der Objekt-Substitutionsmaskierung verringert, und wir analysierten das Verhältnis zwischen sakkadischen Reaktionszeiten und ihrer Genauigkeit. Dazu erfassten wir neuronale Marker der Aufmerksamkeitslenkung zum Zielreiz und eine subjektive Bewertung seiner Wahrnehmbarkeit. Wir stellten fest, dass schnelle Sakkaden der Maskierung entgingen und Genauigkeit sowie subjektive Wahrnehmbarkeit erhöhten. Dies zeigt, dass bereits in frühen Verarbeitungsstadien eine bewusste und korrekte Wahrnehmung des Reizes entstehen kann. Wir replizierten diesen Befund für manuelle Antworten, um eine Verfälschung der Ergebnisse durch sakkadenspezifische Prozesse auszuschließen. Neben ihrer theoretischen Bedeutung liefern diese Studien einen methodischen Beitrag zum Forschungsgebiet der EEG-Augenbewegung: Entfernung sakkadischer Artefakte aus dem EEG bzw. Erstellung eines künstlichen Vergleichsdatensatzes. Die Arbeit stellt mehrere Ansätze zur Untersuchung der Dynamik visueller Wahrnehmung sowie Lösungen für zukünftige Studien dar. / The visual system achieves a tremendous amount of processing as soon as we set eyes on a new object. Numerous processes are active already before eyes reach the object. This thesis explores the spatio-temporal properties of three such processes: attentional enhancement and saccadic suppression that accompany saccades to target; attentional selection of target in a visual search task; the timecourse of target detection accuracy under object-substitution masking. We monitored these events using a combination of human electrophysiology (EEG), eye tracking and behavioral psychophysics. We first studied how the neural representation of a visual stimulus is affected by its temporal proximity to saccade onset. We show that stimuli immediately preceding a saccade show strongest effects of attentional enhancement and saccadic suppression. Second, using object-substitution masking to reduce visibility, we analyzed the relationship between saccadic reaction times and response accuracy. We also collected subjective visibility ratings and observed neural markers of attentional selection, such as the negative, posterior-contralateral deflection at 200 ms (N2pc). We found that fast saccades escaped the effects of masking, resulted in higher response accuracy and higher awareness ratings. This indicates that early visual processing can trigger awareness and correct behavior. Finally, we replicated this finding with manual responses. Discovering a similar accuracy timecourse in a different modality ruled out saccade-specific mechanisms, such as saccadic suppression and retinal shift, as a potential confound. Next to their theoretical impact, all studies make a methodological contribution to EEG-eye movement research, such as removal of large-scale saccadic artifacts from EEG data and composition of matched surrogate data. In sum, this work uses multiple approaches to describe the dynamics of visual perisaccadic perception and offers solutions for future studies in this field.