DE LA TESIS:En los países desarrollados, la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha revolucionado la perspectiva del paciente infectado por el virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1(VIH), produciendo un aumento espectacular de la supervivencia y una reducción muy importante de las infecciones oportunistas y neoplasias asociadas al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En este contexto, la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) ha tomado gran relevancia clínica situándose como una de las primeras causas de ingreso hospitalario y muerte en los pacientes infectados por el VIH.La coinfección de estos virus no es un proceso aislado. De los 40 millones estimados de pacientes infectados por el VIH-1 en el mundo, aproximadamente un tercio presenta una infección crónica por el VHC lo que supone unos 12 millones de pacientes coinfectados a nivel mundial. Aproximadamente el 30% de la población seropositiva está coinfectada por el VHC. Esta elevada tasa de prevalencia de coinfección se debe en gran medida a que ambos virus comparten similares vías de transmisión. Si nos centramos exclusivamente en los pacientes que han adquirido la infección por el VIH por vía parenteral, principalmente en pacientes adictos a drogas endovenosas o pacientes hemofílicos, este número se eleva aproximadamente a un 90% de los pacientes (6). Estudios epidemiológicos han demostrado que el 65% de los pacientes con adicción a drogas por vía parenteral presentan anticuerpos para el VHC a los 12 meses tras el inicio del consumo. Este dato permite calcular el tiempo que un paciente lleva infectado por el VHC. En los últimos años se ha detectado que los pacientes coinfectados por ambos virus tienen peor pronóstico que los monoinfectados por VHC. La progresión de la enfermedad hepática se encuentra acelerada, los pacientes presentan una mayor progresión a cirrosis, mayor incidencia de hepatocarcinoma, y menor supervivencia desde la primera descompensación respecto a los pacientes con monoinfectados por el VHC. Por tanto, la consideración del tratamiento de la VHC es una prioridad en el manejo y tratamiento de los pacientes coinfectados por el VIH y VHC.La presente tesis recoge un total de cinco artículos en los que se ha difundido la investigación asociada con la misma. El primero ("Noninvasive Diagnosis of Hepatic Fibrosis in HIV/HCV-Coinfected Patients". JAIDS 2007; 46:304-311) analiza los marcadores no invasivos de fibrosis hepática en pacientes infectados por el VIH y VHC. El segundo ("Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV co-infected patients". AIDS. 2004; 18(13):27-36.) contiene un estudio clínico que compara dos estrategias de tratamiento de la hepatopatía por VHC con Peginterferon alfa-2b con ribavirina comparada con interferon alfa-2b con ribavirina en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. El tercer artículo ("Predictive Value of Early Virologic Response in HIV/Hepatitis C Virus-Coinfected Patients Treated With an Interferon-Based Regimen Plus Ribavirin". JAIDS 2007; 44:174-178.) estudia el valor predictivo de la RVP en pacientes coinfectados por VIH y VHC tratados con un régimen basado un interferon y ribavirina. Por su parte, el artículo número cuatro ("Randomized trial comparing pegylated interferon alpha-2b versus pegylated interferon alpha-2a, both plus ribavirin, to treat chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus patients". Hepatology 2009; 49:22-31) realiza un estudio clínico randomizado que compara dos estrategias de tratamiento con interferón pegilado alfa 2a versus interferon pegilado alfa 2b junto con Ribavirina en ambos grupos en pacientes coinfectados por el VIH y VHC. Por último, el artículo cinco ("Pharmacokinetics of Fosamprenavir plus Ritonavir in HIV-1-infected Adult Subjects with Hepatic Impairment." Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53: 5185-96) realiza un estudio de farmacocinética de fase I con fosamprenavir y ritonavir en pacientes infectados por el VIH con disfunción hepática.

S'ha establert un sistema experimental autòleg per a poder estudiar la resposta de les cèl.lules Natural Killer (NK) contra les cèl.lules dendrítiques derivades de monòcits (moDC), infectades pel Cytomegalovirus humà (HCMV). Els nostres resultats mostren que les cèl.lules NK responen contra les moDC infectades per HCMV, que presenten una expressió de les molècules MHC de classe I a superficie reduïda. Específicament, demostrem que la infecció per HCMV disminueix l'expressió en superficie d'HLA-E en les moDC, alliberant així la inhibició de les cèl.lules NK NKG2A+. Mostrem que els NKR anomenats NKp46 i DNAM-1 tenen un paper dominant en el reconeixement de les moDC infectades per HCMV i evidenciem la importància de la dinàmica dels mecanismes d'immunoevassió en la susceptibilitat a la resposta NK. Finalment, trobem que els interferons de tipus I i la IL-12 secretats en resposta a la infecció per HCMV, a més de participar en l'activació de la cèl.lula NK i en la secreció d'IFN-, inhibeixen l'expressió i la funció de NKG2D en les cèl.lules NK, com un mecanisme de regulació potencial per prevenir la reactivitat NK contra cèl.lules veïnes sanes. / Suitable experimental conditions have been established to dissect the role of NK cell receptors (NKR) and cytokines in the NK cell response against autologous human cytomegalovirus (HCMV) infected monocyte derived dendritic cells (moDC). Our results reveal that NK cells are capable of responding to HCMV infected moDC that have down-regulated surface MHC class I molecules. In particular, we prove that HCMV infection decreases surface HLA-E expression on moDC, thus releasing NKG2A+ NK cells from inhibition. We show that NKp46 and DNAM-1 NKR play a dominant role in the recognition of HCMV infected moDC and we provide evidences stressing the importance of the dynamics of viral immune evasion mechanisms in NK cell susceptibility. Finally, we find that type I interferons and IL-12 secreted in response to HCMV infection, beyond their participation in NK cell activation and IFN- secretion, transiently inhibit the expression and function of NKG2D in NK cells, thus providing a potential regulatory feedback mechanism to prevent NK cell reactivity against bystander healthy cells.

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has become a major health problem worldwide. The St. Vincent declaration emphasized the urgent need to improve the epidemiological knowledge of this disease in Europe. Within Europe, research on the link between socioeconomic position (SEP) and type 2 diabetes is scarce. The objective of this thesis was to conduct an extensive review of the current literature on socioeconomic inequalities in type 2 diabetes within European countries, while analyzing the relationship between, incidence, prevalence and mortality due to T2DM and SEP. In addition, we also analyzed trends on SEP inequalities in the prevalence of T2DM in Spain (1983-2006). Finally, we also assessed the appropriate use of health surveys with self-reported diagnosis in order to further analyze the relation between SEP and T2DM. Different sources of information were used throughout the study. The systematic review was completed using the PUBMED database while the empirical studies used data of two European projects, the EUROTHINE, SHARE and the Spanish National Health Survey (study of trends in SEP inequalities in T2DM) along with the Catalonia health surveys (study of validation). The thesis consists of 5 papers that attempt to respond to the different objectives. The studies included in this thesis suggest that socio-economic position (SEP) inequalities affect the incidence, prevalence and mortality by T2DM in Europe. These SEP inequalities are partly explained for body mass index, diet and physical activity. Moreover, these inequalities seemed to have remained constant or increased over time. Finally, health interview surveys with self-reported T2DM seems to be a good instrument to evaluate SEP inequalities in T2DM. / La Diabetis Mellitus Tipus 2 (DM2) ha esdevingut un dels principals problemes de salut a nivell mundial. La declaració de ST VINCENT emfatitzava la necessitat i la urgència de millorar-ne el coneixement epidemiològic a nivell Europeu. Els estudis a nivell europeu sobre les desigualtats per Posició Socioeconòmica (PSE) en la DM2 eren força escassos. L’objectiu d’aquesta tesi era fer una revisió extensa dels estudis publicats sobre desigualtats per PSE en la DM2 a Europa, així com analitzar la relació entre la incidència, la prevalença i la mortalitat per DM2 i la PSE. Un altre objectiu també era analitzar la tendència de les desigualtats per PSE en la prevalença de DM2 a Espanya (1983-2006). Finalment, com a objectiu també hi figurava el valorar l’ús adequat de les enquestes de salut amb auto - declaració de DM2 per tal d’avaluar les desigualtats per PSE en la DM2. Per tal de dur a terme els objectius es van emprar diferents fonts d’informació. Per tal de dur a terme la revisió sistemàtica es va emprar la base de dades de PUBMED mentre que pels estudis empírics es van utilitzar les dades de dos projectes europeus com són el projecte EUROTHINE i el SHARE i les enquestes nacionals de salut d’Espanya (per la tendència de diabetis) i de Catalunya (per la validació). La tesi consta de 5 articles que intenten donar resposta als diferents objectius. Els estudis inclosos en aquesta tesi suggereixen que existeixen desigualtats per posició socioeconòmica (SEP) en la DM2, tant en la incidència, en la prevalença com en la mortalitat a Europa. Aquestes desigualtats per PSE s’expliquen en part per l’índex de massa corporal, la dieta o l’activitat física. A més a més, aquestes desigualtats sembla que s’han mantingut constants o han crescut al llarg del temps. Finalment, s’ha vist que les enquestes de salut amb la pregunta d’auto-declaració de la diabetis són un bon instrument per avaluar les desigualtats per PSE en la DM2.

Se ha realizado el estudio agronómico de Petunia para determinar opciones en el manejo de la planta referidas al sustrato, fertilizante y agua de riego a fin de producir plantines de calidad. El diagnóstico de la situación productiva indicó que los problemas existentes fueron: uso de agua de mala calidad, escaso empleo de fertilizantes y suelo orgánico como sustrato. Se comprobó la existencia de sectores dentro de esta zona de producción con características diferenciales en cuanto a la calidad de agua de riego por el aporte de salinidad de los acuíferos Puelche y Pampeano. Se observaron mayores valores en los parámetros de crecimiento cuando el agua empleada fue proveniente de la napa freática. Los 3 sustratos ensayados, poseyeron características químicas y físicas distintivas que condicionaron tanto el crecimiento y desarrollo como el contenido de macronutrientes en el tejido vegetal. Existieron ventajas comparativas del fertilizante granulado convencional respecto al de liberación lenta porque la respuesta de la planta dependió mayormente de la rápida disponibilidad de nutrientes, en los primeros 15 días tras el trasplante. El análisis de componentes principales combinado con el análisis en conglomerados jerárquicos se utilizó para sistematizar el estudio del efecto del sustrato, tipo y dosis de fertilizante y tipo de agua de riego en el desarrollo de petunia. Los indicadores de calidad que resultaron útiles en la mejora de la comercialización fueron el peso freso, peso seco, área foliar, flores/planta, el contenido de la clorofila y la intensidad de coloración de la flor. El tipo de fertilizante y agua de riego no afectaron a la calidad de la planta, a pesar de observarse incrementos de pH y de la CE al finalizar el ensayo. En etapas tempranas del desarrollo de la plántula, la presencia concreta de Na+ en el medio de crecimiento tuvo mayor incidencia y efectos más negativos que la propia salinidad. / Hashimoto, PN. (2010). Efecto del tipo sustrato de cultivo, la fertilización y el agua de riego en la composición mineral y el desarrollo de Petunia x hybrida Vilm [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/8547 / Palancia

We study the formation and spreading of a turbulent jet of bubbles in microgravity. This has been analyzed from the recordings obtained in previous experimental campaigns of microgravity. Results have been compared with a simplified model of passive bubbles, in which bubbles are advected by the mean flow and dispersed due to the local degree of turbulence at each point of the jet. Thanks to the expertise obtained with this part of the thesis, we have designed and built a new experiment that has been used 36 times in the 4.7 s drop tower of ZARM (“Center of Applied Space Technology and Microgravity”) in Bremen. With this experiment we have obtained, for the first time in history, a monodisperse suspension of bubbles, within a turbulent flow, in microgravity. From the resulting measures we have characterized the relaxation time of pseudo-turbulence (previously generated due to the effect of buoyancy forces upon the injected bubbles in normal gravity conditions). We have also studied the interaction between bubbles and the turbulent medium. Results have been compared with Lattice-Boltzmann simulations of the flow. On the other hand, we have also studied the impact of residual gravitational vibrations (known as g-jitters) upon the quality of semiconductors solidified in microgravity. The quality of the resulting crystals has been studied from the analysis of the inhomogeneities in their dopant concentration. This study has been based entirely on simulations, but g-jitters have been modeled from acceleration signals measured in real space missions. / En la present tesi s’estudia, en primer lloc, la formació d’un doll turbulent de bombolles en condicions de microgravetat. Aquest ha sigut analitzat a partir del tractament de les gravacions obtingudes per altres investigadors en experiments de microgravetat. Els resultats s’han comparat amb un model simplificat de bombolles passives, en el que aquestes són arrossegades pel flux mitjà i, simultàniament, són dispersades degut al grau local de turbulència a cada punt. Gràcies a la experiència obtinguda en aquest anàlisi, s’ha dissenyat un nou experiment que ha sigut utilitzat en 36 llançaments de la torre de caiguda de 4.7 segons del ZARM (“Centre de Tecnologia Espacial Aplicada i Microgravetat”) a Bremen. Amb aquest experiment s’ha aconseguit, per primera vegada a la història, una suspensió monodispersa de bombolles, en el sí d’un flux turbulent, en condicions de microgravetat. A partir dels resultats obtinguts, s’ha caracteritzat per primera vegada el temps de relaxació de la pseudo-turulència (generada prèviament degut a l’efecte de les forces de flotació sobre les bombolles injectades en gravetat normal). També s’ha estudiat l’efecte causat per les bombolles en el medi turbulent. Els resultats han sigut comparats amb simulacions realitzades mitjançant el model de Lattice-Boltzmann. Per altra banda, s’ha estudiat també l’efecte que tenen les vibracions gravitatòries residuals sobre la qualitat de semiconductors solidificats en microgravetat. S’ha analitzat la qualitat dels cristalls resultants a partir de l’estudi de les inhomogeneïtats en la concentració de dopant. Aquest estudi ha sigut realitzat íntegrament a base de simulacions, però s’han establert els paràmetres dominants del soroll gravitatori a partir de valors mesurats en missions espacials reals.

Drawing on the study of knowledge and action as a reference, this thesis explores how practitioners in two different firms perform their practice, 'knowing' and 'acting' simultaneously. It argues that types of knowledge, activities, individuals and context are interwoven at the moment of acting. However, this relationship is not static. The empirical work in a local labour placement company and in a multinational consultancy firm shows that practitioners resort to a host of different expressions of knowledge (or bundle of knowledge) when acting. Therefore, the prevailing role of explicit knowledge and the need for being a precedent in order to be applied is called into question.The empirical work also reveals that the bundle of knowledge is not static. It evolves over time and at the same time the prevailing type of knowledge varies depending on the type of practice and the practitioner's level of expertise. Therefore, the results underscore the fact that the relationship between knowledge and action is more dynamic and that both interplay simultaneously. Finally, this research shows that formal company categorisations (senior/junior) describe different practices rather than correspond to differential stocks of formal knowledge. This means that even when experts and novices apparently seem to be doing the same job, their actions are different as they are constituted through different combinations of knowledge types and orders of relevance. These results seem to point toward the fact that the essence of expertise resides in the expert's ability to reframe. He is able to reconstruct practice, whether by reframing his tasks or the overarching context.

El armamento de tipo La Tène se ha venido relacionando habitualmente con la Segunda Edad del Hierro europea, y en general con un territorio dominado por poblaciones de etnia celta. Sin embargo, en la actualidad su alcance llega a un territorio más amplio, que en particular afecta a buena parte de la Europa occidental. En este trabajo se analizan y estudian las armas de influencia La Tène en la Península Ibérica a partir de la información directa del material arqueológico. Además de un catálogo exhaustivo de estas armas para el territorio, se realizan una serie de propuestas tipológicas y se procede al estudio de los conjuntos de armas (panoplias) y a procurar resolver las cuestiones de la llegada de estos influjos, de las vías de propagación de las armas, de sus características y peculiaridades morfológicas y tecnológicas y, finalmente, de su evolución a lo largo de más de cuatro siglos de historia. / The La Tène-type weapons have been usually associated with the Second Iron Age in Europe, and in general with a territory dominated by peoples of Celtic ethnicity. However, today its research extends to a larger area, which in particular affects a large part of western Europe. In this project we analyze and study the weapons of La Tène influence in the Iberian Peninsula from the information taken directly from the archaeological data. In addition to a complete catalogue of the weapons in this territory, a series of typologies are suggested and the study of sets of weapons (outfits) is also discussed. Finally, some questions such as the issues of the arrival of these influences, the ways of propagation of these weapons, their peculiarities (morphological and technological characteristics) and their evolution over more than four centuries of history, are taken into account.

El virus de l'hepatitis C (VHC) provoca una hepatitis crònica que afecta a més de 170 milions de persones d'arreu del món. És un virus petit que es classifica dins de la família Flaviviridae i és un virus d'RNA de cadena positiva amb un genoma d'aproximadament 9.600 nucleòtids. A l'extrem 5' del genoma viral s'hi troba una regió no codificant (5'NCR) que comprèn els primers 341 nucleòtids i la seva funció està relaciona amb la traducció. Immediatament després hi ha una pauta de lectura oberta ORF que acaba en un únic codó d'aturada i codifica una poliproteïna de 3.010 aminoàcids. A continuació l'extrem 3' no codificant (3'NCR), que malgrat es desconeixen les seves funcions exactes, s'ha demostrat que és essencial per a la replicació vírica. La única poliproteïna generada és processada co- i postraduccionalment mitjançant proteases de l'hoste i víriques, donant lloc a les proteïnes estructurals (Core, E1 i E2-p7) i no estructurals (NS2-NS5B). Igual que la majoria de virus RNA, el VHC es caracteritza per tenir una taxa de mutació elevada. De fet, el genoma del virus no es pot definir com una única seqüència sinó per una població de variants molt relacionades entre sí. A aquesta manera d'organitzar la informació genètica se l'anomena quasiespècie viral i una de les seves implicacions principals és la facilitat amb què sorgeixen resistents al tractament. Els tractaments disponibles són llargs, cars, provoquen efectes secundaris considerables i només es resolen completament el 40% dels casos. Per aquesta raó es busquen altres solucions terapèutiques per combatre el virus entre les quals s'hi inclouen diferents estratègies. Una de les més innovadores i prometedores és la utilització de ribozims dirigits directament contra el genoma del virus. Aquest treball es centra en l'estudi de les noves estratègies terapèutiques basades en ribozims, concretament la ribonucleasa P. La ribonucleasa P és un ribozim que està present en tots els organismes ja que és l'enzim responsable de la maduració dels precursors d'RNA de transferència. El més interessant a nivell terapèutic és que s'ha demostrat que es pot dirigir la seva activitat cap a qualsevol RNA utilitzant una seqüència guia d'RNA que quan hibrida amb l'RNA diana, l'híbrid imita l'estructura secundària del substrat natural. En el cas del VHC, s'han estudiat ribozims dependents de seqüència (ribozims derivats d'RNAs satèl·lits i de viroides de plantes), sempre dirigits contra la regió més conservada del virus per evitar una disminució de l'eficiència del ribozim deguda a la variació de la diana. La ribonucleasa P és una endonucleasa d'activitat molt específica i es diferencia dels altres ribozims naturals en el sistema de reconeixement del substrat, reconeix elements estructurals i no de seqüència. L'objectiu final del treball és tallar in vitro l'RNA del VHC aprofitant la propietat que presenta aquest ribozim de reconèixer elements estructurals i no de seqüència ja que per a un mateix nombre de seqüències, el nombre d'estructures viables que pot adoptar l'RNA genòmic és molt més petit i per tant la variabilitat de la diana disminueix. S'han estudiat dos models d'RNasa P, la RNasa P humana guiada per seqüència guia externa (EGS) i l'RNA M1 de l'RNasa P d'E.coli unit a la seqüència guia per l'extrem 3' (ribozim M1GS). Abans però de dirigir el ribozim, s'han estudiat l'estructura i la variabilitat d'una regió del genoma del virus ja que s'ha descrit que són factors que poden limitar l'eficiència de qualsevol ribozim. Derivat d'aquests estudis s'aporten dades sobre accessibilitat i variabilitat d'una regió interna del genoma del virus de l'hepatitis C, la zona d'unió de la regió E2/NS2 (regió 2658-2869). L'estudi d'accessibilitat revela que la regió 2658-2869 del genoma del virus conté dominis oberts i tancats i que la transició entre uns i altres no és brusca si es compara amb altres regions d'estructura coneguda (regió 5' no codificant). Els resultats dels assajos in vitro amb els dos models de RNasa P mostren que s'ha aconseguit dirigir tant la ribonucleasa P humana com el ribozim M1GS cap a una zona, predeterminada segons l'estudi d'accessibilitat, com a poc estructurada i tallar l'RNA del virus. De l'anàlisi de mutacions, però, es dedueix que la regió estudiada és variable. Tot i dirigir el ribozim cap a la zona més accessible, la variació de la diana podria afectar la interacció amb la seqüència guia i per tant disminuir l'eficiència de tall. Si es proposés una estratègia terapèutica consistiria en un atac simultani de vàries dianes.D'altra banda i derivat d'un resultat inesperat on s'ha observat en els experiments control que l'extracte de RNasa P humana tallava l'RNA viral en absència de seqüències guia externes, s'ha caracteritzat una nova interacció entre l'RNA del VHC i la RNasa P humana. Per a la identificació de l'enzim responsable dels talls s'han aplicat diferents tècniques que es poden dividir en mètodes directes (RNA fingerprinting) i indirectes (immunoprecipitació i inhibicions competitives). Els resultats demostren que la ribonucleasa P humana, i no un altre enzim contaminant de l'extracte purificat, és la responsable dels dos talls específics observats i que es localitzen, un a l'entrada interna al ribosoma (IRES) i molt a prop del codó AUG d'inici de la traducció i l'altre entre la regió codificant estructural i no estructural. La ribonucleasa P és un dels enzims del metabolisme del tRNA que s'utilitza per identificar estructures similars al tRNA en substrats diferents del substrat natural. Així doncs, el fet que la ribonucleasa P reconegui i talli el genoma del VHC en dues posicions determinades suggereix que, a les zones de tall, el virus conté estructures semblants al substrat natural, és a dir estructures tipus tRNA. A més, tot i que el VHC és molt variable, els resultats indiquen que aquestes estructures poden ser importants per el virus, ja que es mantenen en totes les variants naturals analitzades. Creiem que la seva presència podria permetre al genoma interaccionar amb factors cel·lulars que intervenen en la biologia del tRNA,particularment en el cas de l'estructura tipus tRNA que es localitza a l'element IRES. Independentment però de la seva funció, es converteixen en unes noves dianes terapèutiques per a la RNasa P. S'ha de replantejar però l'estratègia inicial ja que la similitud amb el tRNA les fa susceptibles a l'atac de la ribonucleasa P, directament, en absència de seqüències guia externes. / Hepatitis C virus is a human pathogen causing chronic liver disease in 170 million people worldwide. The virus is classified within the family Flaviviridae. The RNA genome is single-stranded and functions as the sole mRNA species for translation. It comprises a 5'-untranslated region, which functions as an internal ribosome entry site, and a long open reading frame, which encodes a polyprotein precursor of about 3010 amino acids, that is cleaved into structural (core, envelope 1, envelope 2 and p7) and non-structural (NS-2, NS-3, NS-4 and NS-5) proteins; followed by a 3' non-coding region. Analyzing significant numbers of cDNA clones of hepatitis C virus (HCV) from single isolates provides unquestionable proof that the viral genome cannot be defined by a single sequence, but rather by a population of variant sequences closely related to one another. In the infected patient, a master (the most frequently represented sequence) and a spectrum of mutant sequences may be isolated at any given time during chronic infection. This manner of organizing genetic information, which characterizes most RNA viruses, is referred to as quasispecies. HCV resistance to treatment (either alone or in combination with ribavirin) is one of the most important clinical implications predicted by the quasispecies model suggesting the necessity to seek new therapies. HCV therapeutic strategies based on ribozyme cleavage are leading candidates. The ribozyme activity of Ribonuclease P (RNase P) is among proposed antiviral agents. RNase P is a ubiquitous cellular endonuclease and one of the most abundant and efficient enzymes in the cell. This enzyme is a ribonucleoprotein complex that catalyzes a hydrolysis reaction to remove the leader sequence of precursor tRNA to generate the mature tRNA. Substrate recognition by the RNase P ribozyme does not rely on sequence requirements but on structural features of the RNA substrate. Custom-designed ribo-oligonucleotides, which hybridize with the target, called external guide sequences (EGSs), may provide the RNA structure which RNase P recognizes and cleaves in the hybridized complex. Recognition of structures instead of sequences may represent a great advantage in the fight against variable viruses because single or even double mutations in the target may be tolerated for RNase P recognition. One of the major aims of this work is to cleave HCV RNA using the RNase P ribozyme guided by EGS. To expand investigation of targeting in the HCV genome we assessed accessibility and low potential of variation of the target RNA since it is described that are crucial requirements for ribozyme therapy against viral infections. In the hepatitis C virus, the sequence of the 5' non coding region is conserved but the highly folded RNA structure severely limits the number of accessible sites. We have considered an internal genomic region whose sequence variation has been widely investigated. We have first mapped the accessibility of the genomic RNA to complementary DNAs within an internal genomic region. We performed a kinetic and thermodynamic study. Accordingly, we have designed and assayed four RNase P ribozymes targeted to the selected sites. Considerations on RNA structural accessibility and sequence variation indicate that several target sites should be defined for simultaneous attack. While performing targeting experiments on HCV RNA transcripts with RNase P we have found that, surprisingly, purified RNase P (peak activity) from HeLa cells cleaved HCV genomic RNA efficiently at two sites in the absence of EGSs. We report the techniques used to prove that the cleavage is specific to human RNase P (indirect methods: immunoprecipitation and competitive inhibition), and to show where cleavage occurs (direct method: RNA fingerprinting). We have confirmed that human RNase P is responsible for HCV RNA processing and that the two cleavages sites are in the IRES HCV domain, close to AUG initiator triplet, and in the E2/NS2 junction fragment (between structural and non structural coding region). To define cleavage by RNase P as a general property of HCV, viral sequences obtained from different patients were compared for RNase P cleavage accessibility. Cleavage was consistently observed in all sequences tested although with different efficiencies. Since RNase P recognizes and cleaves tRNA-like structures, we believe that such recognition by RNase P is an indication for the presence of two possible tRNA-like structures in the HCV genome. Comparison of such results at the two HCV RNase P cleavage sites should help us to understand in greater detail HCV substrate structure, tRNA mimicry, rules underlying recognition by human RNase P, and, in the particular case of the IRES motif, possible participation in translation. Whatever the role of such tRNA-like structures, such a strong tendency to maintain them might be important in the development of therapeutic strategies against the virus because they can represent highly susceptible targets for RNase P.

Aquesta tesi pretén respondre a la pregunta: Què pot fer la infermeria d'atenció primària i què és el què fa, en els problemes del peu en persones amb diabetis tipus 2 a Catalunya?. L'estat del tema exposa la importància de les complicacions en el peu i la possibilitat de reduir-les amb un paper rellevant de la infermeria d'atenció primària. La investigació s'ha centrat en conèixer de què disposa, les activitats que desenvolupa, i què li manca a la infermeria per desenvolupar el seu potencial. Els resultats observats són representatius i mostren clares desigualtats assistencials entre centres, regions sanitàries i tipus de gestió. Suggerint que en l'atenció primària convé organitzar i coordinar l'atenció als problemes del peu en la diabetis, millorar la formació i la capacitació infermera en el tema, fomentar i optimitzar la presència de professionals especialitzats, i potenciar l'educació en diabetis i la promoció de la salut. / This doctoral thesis intends to reply to the question: what can make primary care nursing and what it makes in the problems of the foot in type two diabetic patients in Catalonia? The state the subjects sets forth the importance of the foot complications and the possibility to reduce them with a relevant role of the primary care nursing.The research has focused on knowing of what the orders, the activities that it develops and what needs the nursing to develop its potential. The observed results are representative and they show clear welfare inequalities among centers, sanitary regions and type of management. Suggesting that in primary care, it agrees on organizing and coordinating the attention in diabetic foot problems, improving the nursing training in this topic, fostering and optimizing the presence of specialized professionals and promoting the diabetes education and the health promotion.

Este trabajo fue motivado por el creciente número de crisis financieras internacionales que se habían producido durante la última década (1995-2005) y por la ausencia de un modelo de referencia que pudiera explicar dichos fenómenos. El hecho básico es que estos son consecuencia de decisiones tomadas por agentes económicos. Cualquier decisión no sólo está basada en unos criterios estrictamente económicos sino que incorpora aspectos institucionales.Este trabajo ha tenido como propósito realizar un estudio sobre la incidencia de las instituciones (en el sentido definido por Douglass North) durante la resolución y gestión de una crisis financiera de origen cambiario. Este estudio se inscribe dentro de una corriente de investigaciones en del campo de la Economía Política de las crisis financieras y pretende ser una aportación que permita ampliar el conocimiento actual adentrándose en el terreno institucional y en la toma de decisiones.El análisis ha consistido en un estudio de caso con las siguientes premisas: tres momentos históricos distintos, y por tanto unas instituciones distintas, tanto a nivel mundial (existencia de tres órdenes distintos) como a nivel interno; tres regímenes de tipo de cambio distintos, aunque compartan como característica principal un grado de fijación considerable; y que han sido sacudidos por tres crisis financieras diferentes. Esas características comunes conducían a circunscribir la investigación a un determinado territorio. La elección recayó sobre un país "eternamente fascinante": Argentina.La conclusión principal es que el Sistema Monetario Internacional ha funcionado relativamente bien cuando todos los actores se atenían las mismas instituciones informales. Si se daba este requisito, las sucesivas crisis se superaban elaborando nuevas instituciones formales u organizaciones y el enforcement no era necesario. En el caso contrario, la creación de nuevas instituciones formales u organizaciones no tenían efecto alguno y toda la presión del mundo no frenaba la crisis, a lo sumo, la retardaba con los consecuentes efectos negativos sobre la economía real. Por tanto, las instituciones informales son un elemento fundamental en su influencia sobre los regimenes de tipo de cambio.