Orientadores: Ligia Vera Montali da Assumpção, Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T14:23:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Facuri_FlaviadeOliveira_M.pdf: 578836 bytes, checksum: 4c224d3c01a3c8a3e00291b69608eec2 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Com o aprimoramento dos métodos diagnósticos, houve um aumento na incidência dos microcarcinomas (MC) de tiróide, definidos como tumores com tamanho menor ou igual a 1 cm, principalmente os diferenciados, considerados de excelente prognóstico. No entanto, há relatos de casos de MC em que ocorrem recorrências e até metástases à distância. Ainda não há um consenso quanto aos critérios mais precisos para distinguir quem são esses pacientes. Os objetivos desse trabalho foram: verificar os aspectos clínicos, laboratoriais e de evolução em uma população portadora de microcarcinoma diferenciado da tireóide e compará-los às possíveis diferenças dos pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) maiores que 1cm, ou seja, os não-microcarcinomas (NMC). Também procuramos correlacionar o estadiamento ao diagnóstico, de acordo com dois critérios diferentes (TNM e Ohio State University - OSU), com a evolução clínica dos pacientes com CDT, enfatizando os portadores de MC. Para isso, foram selecionados 308 dos 365 prontuários retrospectivamente estudados de pacientes atendidos de 1982 a 2005 no ambulatório de Câncer de Tireóide do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, seguidos de acordo com o mesmo protocolo de conduta. A média de seguimento foi de 88,3 ± 66,8 meses (mediana de 67,5 meses), sendo 226 com carcinoma papilífero (CP) e 82 com carcinoma folicular (CF), 254 (82,5%) do sexo feminino e 54 (17,5%) do sexo masculino. Analisaram-se 3 grupos: microcarcinomas (Grupo 1, n = 38) e carcinomas maiores de 1 cm (NMC): 170 CP (Grupo 2) e 57 CF (Grupo 3), de acordo com estadiamento pelos critérios do TNM e da OSU e evolução clínica favorável - considerada como ausência imagem suspeita ao ultrassom e de captação de 131I na PCI e tireoglobulina sérica indetectável - ou desfavorável - considerada como presença de metástase detectável em região cervical ou à distância por qualquer método de imagem ou por tireoglobulina sérica detectável. . Nossa análise estatística demonstrou que os pacientes com NMC estadio I e II tanto pelo TNM quanto pelo critério OSU evoluem mais favoravelmente que os estadios III e IV (p=0,0001). Além disso, os pacientes com estadio III e IV pelo critério OSU apresentam risco maior para evolução desfavorável (89%; OR = 15,5) do que os com estádio III e IV pelo TNM (42% - OR = 9,2). Dessa forma, os pacientes classificados como estadio OSU III e IV apresentam chance 10 vezes maior de evolução desfavorável do que os classificados como estadios OSU I e II, enquanto que essa chance para a classificação TNM é apenas 3,2 vezes maior. No entanto, para os MC, o estadiamento não foi útil para diferenciar a evolução clínica favorável ou desfavorável (p= 0,339). Quando comparados aos NMC, os MC apresentam melhor evolução (p= 0,015). Concluímos que os pacientes com MC apresentam boa evolução, sugerindo que seja possível tratá-los de forma menos intervencionista. Entretanto, os sistemas de estadiamento atualmente em uso não definem prognóstico nestes pacientes. Será necessário um seguimento mais longo, em particular para os pacientes com MC que apresentem uma evolução desfavorável, bem como a identificação de outros fatores e/ou marcadores de mau prognóstico para caracterizar a sua evolução / Abstract: The improvement of diagnostic methods has led to an increase in the frequency of microcarcinomas (MC), defined as tumors ? 1 cm, mainly differentiated histologic types, often with an excellent prognosis. However, there are reports of MC that present recurrence and even distant metastasis. Still, there is not an agreement on the best criteria to identify these patients. The present study aims to verify the clinical, laboratorial aspects and clinical evolution in patients with differentiated thyroid microcarcinoma and compare them to patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) > 1cm (NMC). We also tried to correlate the initial stage, according to TNM and OSU staging systems, with clinical evolution of patients with DTC, emphasizing MC. We retrospectively studied 308 of 365 records of patients followed at the outpatient ambulatory of Thyroid Cancer at State University of Campinas from 1982 to 2005, followed by the same protocol. The median follow-up was 88,3 ± 66,8 months (median 67,5 months), 226 papillary (PC) and 82 follicular (FC) carcinomas, 254 (82,5%) females and 54 (17,5%) males. We analyzed 3 groups: microcarcinomas (Group 1, n = 38) and carcinomas > 1cm (NMC): 170 PC (Group 2) and 57 FC (group 3) for stage and clinical evolution. The statistic analysis showed that patients with NMC both TNM and OSU stage I and II have a better prognosis than stages III and IV (p=0,0001). Furthermore, patients stage OSU III and IV are at higher risk of a poor prognosis (89%; OR = 15,5) than TNM III and IV (42% - OR = 9,2). Therefore, patients stage OSU III and IV have a ten-fold risk of a bad outcome than I and II, while TNM III and IV have only a 3,2-fold risk of a bad outcome. However, the staging systems did not help in predicting good or poor prognosis of MC (p= 0,339), as they usually have good prognosis (p= 0,015). Thus, we conclude that, like other studies recently published, MC could be treated less aggressively, due to its good prognosis. Nevertheless, the staging systems currently in use do not contribute to predict prognosis in these patients. It will be necessary to wait for a longer follow-up of the patients with MC who present a poor outcome and to identify the various risk factors and/or markers to predict the risk of a bad prognosis / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Orientadores: Laura Sterian Ward, André Lopes Carvalho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T23:05:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcello_MarjoryAlana_M.pdf: 3980107 bytes, checksum: f475ed1f2cf3e67afbfdbc6216680195 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Nódulos de tiróide são palpados em cerca de 10% da população e diagnosticados em mais de 50% da população usando-se a ultrassonografia. No entanto, apenas 0,01% são câncer. Por outro lado, o Câncer Diferenciado da Tiróide (CDT) é a neoplasia endócrina mais comum e suas taxas de incidência vem crescendo pelo mundo. Urge, portanto, estabelecer marcadores capazes de identificar malignidade em nódulos na população. Objetivamos, neste trabalho, investigar a utilidade clínica de BRAF, TPO, GAL-3, VEGF e VEGF-C como marcadores para o CDT. Foram utilizados 165 pacientes com CDT; 31 pacientes com nódulos Benignos e 216 Controles. Utilizamos ensaios de PCR-RFLP para a pesquisa da mutação de BRAF, RT-PCRq para dosar TPO e ELISA para dosar VEGF, VEGF-C e Galectina-3 circulantes. A identificação da mutação de BRAF em células tiroidianas circulantes não foi possível com a metodologia por nós empregada. Não encontramos expressão de TPO em sangue periférico de pacientes com CDT. O nível sérico de Gal-3 diferiu entre os grupos CDT, Benigno e Controles, mas não diferenciou nódulos benignos de malignos (p=0, 884). O nível sérico de VEGF pôde diferenciar os pacientes com CDT de pacientes com nódulos Benignos (p=0, 041), assim como diferenciou CDT dos controles (p=0.015), embora não tenha grande poder como marcador único. Os níveis séricos de VEGF-C distinguem pacientes com nódulos Benignos, Malignos e Controles (p=0, 025). Dentre estes, distinguem pacientes com CDT dos Controles (p=0, 046), porém não dos nódulos Benignos (p=0.242). Os níveis séricos de Gal-3, VEGF e VEGF-C parecem discriminar alguns grupos em relação a variáveis clínico-patologicas, porem não há indicação de que possam ser usados como marcadores para o CDT, uma vez que seus poderes preditivos positivo e negativo não são bons. Concluímos que, embora possam auxiliar no diagnóstico, nenhum dos marcadores estudados é promissor do ponto de vista clínico / Abstract: Thyroid nodules may be diagnosed in about 10% of the population and half of the population if they're examined through ultrasonography. However, only 0.1% of those nodules are cancer. On the other hand, Differentiated Thyroid Cancer (DTC) is the most common endocrine malignancy and its incidence rate is increasing worldwide. This fact creates an urgent need for new markers that might be used in a large scale to diagnose thyroid nodules malignancy. We aimed to investigate the clinical utility of BRAF, TPO, Gal-3, VEGF and VEGF-C as markers for the CDT. We studied 165 patients with DTC, 31 patients with benign tumors and 216 controls. We used PCR-RFLP to investigate the presence of BRAF mutation, RT-PCRq to quantify TPO mRNA and ELISA to quantify VEGF, VEGF-C and Gal-3 in circulation. The identification of BRAF mutation in thyroid cells was not possible with the methodology employed. We didn't find any expression of TPO in peripheral blood of patients with DTC. The serum levels of Gal-3 differed among groups DTC, Benign and Controls, but did not differentiate benign and malignant tumors (p = 0.884). The serum levels of VEGF could differentiate patients with DTC from patients with benign nodules (p = 0.041) and DTC differed from controls (p = 0.015), although this test didn't have a great predictive power as a single marker. Serum levels of VEGF-C distinguished patients with benign nodules, malignant tumors and controls (p = 0.025). It distinguished patients with DTC from Controls (p = 0.046) but not from the benign tumors (p = 0242). Serum levels of Gal-3, VEGF and VEGF-C seem to discriminate some groups in what concerns clinical and pathological variables, but there is no indication that they can be used as markers for the CDT, as its positive and negative predictive powers are not high. We conclude that, although they might support the diagnosis, none of the markers studied is promising in a clinical perspective / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-05T09:20:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Granja_Fabiana_D.pdf: 1074428 bytes, checksum: 51c77bb7845f7a0a68c3b0af88316c7f (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: O desenvolvimento de métodos moleculares de rastreamento de indivíduos com risco de desenvolver câncer entre os portadores de nódulos na tiróide é uma questão urgente de Saúde Pública. O objetivo deste trabalho é analisar a utilidade do perfil genotípico de GSTP1, GSTO1 e p53 na identificação de risco para câncer de tiróide e na sua resposta terapêutica. Comparamos amostras de sangue periférico de 157 controles com 142 indivíduos com nódulos: 44 benignos (30 bócios e 14 adenomas foliculares- AF) e 98 malignos (77 carcinomas papilíferos- CP e 21 carcinomas foliculares- CF). Todos os pacientes foram tratados e seguidos de acordo com o mesmo protocolo. Os pacientes com câncer da tiróide apresentavam mais freqüentemente os polimorfismos de GSTP1 (câncer = 27.5% versus controle = 5.7% - p<0.0001) e os polimorfismos do códon 72 de p53 (câncer =12.2% versus controle =2% - p<0.001) do que na população controle. Não houve diferença entre pacientes e controles em relação ao perfil do gene GSTO. Estes genótipos variantes conferiram um aumento de risco para câncer de tiróide de mais de 7 vezes, tanto para GSTP1 (Odds ratio= 7.415; 95% CI: 2.472-22.243) como para o códon 72 de p53 (Odds ratio=7.023; 95% CI: 1.928-25.588). Os polimorfismos em GSTP1 e códon 72 p53 identificam câncer com sensibilidade de 75% e 80% e especificidade de 68% e 63%, respectivamente. Análise de regressão logística ajustada para sexo, idade e cor, mostra que estes polimorfismos de GSTP1 e p53, mas não os de GSTO1, são fatores independentes de risco para malignidade. Não houve correlação entre o perfil genotípico para qualquer gene e a resposta a terapia ou evolução dos pacientes com câncer. Sugerimos que o uso desses marcadores moleculares, combinado com as clássicas características clínico-epidemiológicas associadas à susceptibilidade ao câncer da tiróide, pode ser útil no rastreamento de malignidade entre os portadores de nódulos tiroidianos da população brasileira / Abstract: The development of screening tools designed to identify individuals at risk for thyroid odule cancer is of utmost necessity. The aim of the present research is to evaluate the utility of GSTP1, GSTO1 and p53 genotype profiles as markers of risk to thyroid cancer and its response to treatment. We compared peripheral blood samples from 157 controls to 144 patients with thyroid nodules: 44 benign (30 hyperplasias and 14 folicular adenomas - AF) and 98 malignant (77 papillary carcinomas - PC and 21 folicular carcinomas - FC). All patients were managed according to a standard protocol. Thyroid carcinoma patients presented more frequently GSTP1 (cancer = 27.5% versus controls = 5.7% - p<0.0001) and codon 72 of p53 (cancer =12.2% versus controls =2% - p<0.001) polymorphisms than the control population. There was no difference between cancer and controls regarding GSTO gene. These variant genotypes increased the risk for thyroid câncer more than 7 times for GSTP1 (Odds ratio= 7.415; 95% CI: 2.472-22.243) and codon 72 of p53 (Odds ratio=7.023; 95% CI: 1.928-25.588). GSTP1 and codon 72 p53 polymorphisms identify thyroid câncer with a sensitivity of 75% and 80% and specificity of 68% and 63%, respectively. Logistic regression analysis adjusted for gender, age and color demonstrated that GSTP1 and p53, but not GSTO1 polymorphisms are independent factors of risk for malignancy. There was no correlation between any genetic profile and the response to treatment or the outcome of cancer patients. Our data indicates that the use of these molecular markers, together with the classic clinico-epidemiologic features associated to thyroid cancer susceptibility may be useful in screening thyroid nodules malignancy in Brazilian population / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-14T20:56:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guilhen_AnaCarolinaTrindade_D.pdf: 3271210 bytes, checksum: d47667ab13437068977eea82cbadb8a1 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Para investigar a utilidade clínica de dois genes supressores tumorais envolvidos no controle da proliferação e sobrevivência celular, nós estudamos por imunoistoquímica as proteínas ATM e PTEN em 272 pacientes diagnosticados carcinoma diferenciado da tireóide (142 carcinomas papilíferos do tipo clássico, 72 carcinomas papilíferos variante folicular, 17 carcinomas papilíferos de células altas e 41 carcinomas foliculares); 106 amostras de tecido de pacientes diagnosticados com doenças tiroidianas benignas (55 adenomas foliculares e 51 com bócio), 18 tecidos de tiróide normal extraídos de lobo contra-lateral de indivíduos operados por adenoma folicular. A expressão quantitativa de ATM foi avaliada por Real-Time PCR em 87 CP. Ainda, analisamos o perfil genotípico para três polimorfismos de ATM (D1853N, S707P e S49C) em 199 pacientes (164 carcinomas papilíferos e 35 carcinomas foliculares) e 219 indivíduos controles. Os pacientes foram seguidos por 53,8±41 meses utilizando-se um protocolo padrão. 179 pacientes foram classificados como livre de doença e 48 pacientes tiveram má evolução (recidivas e 12 mortes). A análise da regressão logística múltipla ajustada para sexo e faixa etária mostrou que a expressão da proteína ATM foi mais freqüente entre os pacientes que apresentavam tumores menos agressivos (81%) e que evoluíam livres de doença (63%) (p=0.016; p=0.0276 respectivamente). Maior incidência de casos que expressavam a proteína PTEN também foi observada em pacientes que não tiveram metástase na evolução (75%) (p= 0.0437). O alelo heterozigoto para o polimorfismo D1853N de ATM foi mais prevalente entre os controles (64%) do que nos indivíduos com câncer (36%) (p=0.0364) Estes dados indicam que ATM e PTEN podem ser úteis na identificação de agressividade e na classificação de prognóstico do CDT. / Abstract: In order to investigate the clinical utility of two tumor-suppressing genes involved in the control of cell proliferation and survival, we've studied proteins ATM and PTEN through immunohistochemistry in 272 differentiated thyroid carcinoma diagnosed patients (142 classical papillary thyroid carcinomas type, 72 papillary thyroid carcinomas follicular variant, 17 papillary thyroid carcinomas tall cells variant and 41 follicular carcinomas), 106 tissue samples from patients diagnosed with benign thyroid diseases (55 follicular thyroid adenomas and 51 with goiter), 18 normal thyroid tissue samples extracted from the counter lateral lobe of individuals operated for follicular thyroid adenomas. The quantitative expression of ATM gene was available for Real-Time PCR in 87 papillary carcinomas. In order to analyze the genotypic profile, we've also studied three ATM polymorphisms (D1853N, S707P e S49C) in 199 patients (164 papillary carcinomas and 35 follicular carcinomas) and 219 control individuals. Patients were accompanied for 53,8±41 months, using a standard protocol. 179 patients were tagged as disease-free and 48 patients had bad outcome (12 deaths). The analysis of multiple logistic regression adjusted for gender and age has showed that the ATM protein expression was more frequent among patients that didn't have metastasis when diagnosed (81%) and that were free of disease (63%) (p=0.016; p=0.0276 respectively). The major incidence of cases who expression PTEN protein, also was observed in patients that didn't have metastasis during follow- up (75%) (p= 0.0437). The heterozygous alleles for D1853N polymorphism was more prevailing among the controls (64%) than in individuals with cancer (36%) (p=0.0364). Nevertheless these results demonstrated that ATM and PTEN protein expression can be useful in identifying patients with aggressiveness and the classification of prognosis in differentiated thyroid carcinoma. / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T20:51:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bufalo_NatassiaElena_M.pdf: 3282180 bytes, checksum: 0aa23171bc5ca7c18ed18eb22b3a23d2 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Tanto a doença de Graves como o câncer da tiróide são doenças de etiologia multifatorial e envolvem uma interação entre meio ambiente e fatores genéticos de predisposição. O ábito e fumar é um fator de risco reconhecido para o desenvolvimento da doença de Graves, particularmente para a oftalmopatia de Graves. Ao contrário, estudos epidemiológicos têm freqüentemente demonstrado a redução no risco ao carcinoma diferenciado da tiróide entre tabagistas. A herança de polimorfismos de genes relacionados com a metabolização e com a detoxificação de xenobióticos, assim como a herança de genes relacionados com a vida e a morte celular, desempenham um importante papel na suscetibilidade a doenças. Os objetivos foram determinar a influência dos polimorfismos dos genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1 e 72TP53 no risco para a doença de Graves e o papel do gene CYP1A1 na tumorigênese tiroidiana. Para avaliar o papel destes genes na doença de Graves foi estudado um total de 400 pacientes com doença de Graves, comparados com 574 indivíduos-controle. Para analisar o papel destes genes no câncer da tiróide foi estudado 248 pacientes com nódulos tiroidianos, comparados com 277 indivíduos-controle, todos pareados para sexo, idade e etnia. As análises genotípicas foram feitas em DNA extraído de sangue periférico, através de amplificação por PCR, seguido de restrição enzimática para os genes CYP1A1, GSTP1 e 72TP53 e PCR-duplex para os genes GSTM1 e GSTT1. Não se encontrou relação entre os genótipos de GSTM1 e GSTT1 e a suscetibilidade à doença de Graves. Contudo, as variantes de GSTP1 (p<0.0001), CYP1A1 m1 (p<0.0033) e Pro/ProTP53 (p<0.0035) foram mais freqüentes em pacientes com doença de Graves do que nos controles. A análise de regressão logística multivariada corrigida parasexo, idade e etnia indicou que o hábito de fumar e a herança das variantes dos genes GSTP1, CYP1A1 e Pro/ProTP53 são importantes fatores de risco para a doença de Graves. Em relação aos nódulos tiroidianos, o genótipo selvagem do gene CYP1A1 foi mais freqüente entre pacientes com carcinoma papilífero (74.26%) do que na população-controle (62.45%) (p= 0.0147), diminuindo o risco para o desenvolvimento deste câncer (OR=0.564; 95% IC= 0.357 - 0.894). A análise de regressão logística multivariada corrigida para sexo, idade e etnia mostrou uma correlação inversa entre o hábito de fumar e a herança do gene CYP1A1 e a suscetibilidade ao carcinoma papilífero. Conclui-se que os polimorfismos de GSTP1, CYP1A1 e TP53 podem estar associados à suscetibilidade relacionada com o tabagismo para a doença de Graves e que o genótipo de CYP1A1 pode estar associado à redução no risco para o carcinoma papilífero entre fumantes / Abstract: Graves's disease and differentiated thyroid cancer are multifactorial diseases with environmental and genetic interactions. Cigarette smoking is a well-recognized risk factor for Graves¿ disease and, particularly, for Graves¿ ophthalmopathy. Conversely, epidemiologic studies have consistently reported a reduced risk of differentiated thyroid cancer in tobacco consumers. Inheritance of germline polymorphisms genes related with metabolizing and detoxification of xenobioticos, besides genes involved in major DNA repair/apoptosis pathways, might have an important role in the susceptibility to these diseases. To assess the influence of the GST, CYP and TP53 gene polymorphisms in the risk of Graves' disease and the CYP1A1 role in thyroid tumorigenesis, we used a PCR strategy to genotype for GSTT1, GSTM1, GSTP1, CYP1A1 and codon 72 of TP53 a group of 400 Graves¿ disease patients compared to 574 control individuals with similar environmental exposure features and 248 patients with thyroid nodules and 277 controls with similar ethnic backgrounds. DNA was extracted from a blood sample and submitted to PCR-RFLP for CYP1A1, GSTP1 and 72TP53 genes and PCR-duplex GSTM1 and GSTT1 genes assays. GSTM1 and GSTT1 genotypes were equally distributed in Graves' disease and controls. However, GSTP1 variants (p<0.0001), CYP1A1 variants (p<0.0033), and Pro/ProTP53 (p<0.0035) appeared more frequently in Graves¿ disease than in controls. A multivariate analysis indicated that cigarette smoking and the inheritance of GSTP1 variants, CYP1A1 variants and Pro/ProTP53 were important risk factors of risk for Graves¿ disease. Among the thyroid nodules, the wild-type CYP1A1 m1 genotype was more frequent in papillary carcinomas patients (74.26%) than in the control population (62.45%) (p= 0.0147) indicating that the variants of these genes reduce the risk for this cancer (OR=0.564; 95% IC= 0.357 to 0.894). Multiple logistic regression analysis showed an inverse correlation between cigarette smoking and CYP1A1 germline inheritance and the susceptibility to papillary carcinomas. We concluded that GSTP1, CYP1A1 and TP53 germline polymorphisms may be associated with smoking-related Graves¿ disease susceptibility and CYP1A1 genotype might be associated to the reported reduced risk to papillary carcinomas among smokers / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Ciências Básicas

Orientadores: Laura Sterian Ward, Luiz Ricardo Goulart Filho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T19:36:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Reis_CarolinaFernandes_D.pdf: 11022078 bytes, checksum: 4506c2c2816405721c293e78c8fc5c46 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A incidência do câncer de tireóide vem aumentando nas últimas décadas no Brasil, assim como em quase todos os países do mundo. Novos marcadores para uso no diagnóstico e prognóstico são essenciais para diminuir o número de cirurgias desnecessárias e melhorar a qualidade do tratamento dos pacientes, sendo que as técnicas utilizadas ainda não conseguiram obter marcadores de ampla utilidade. Os objetivos principais foram validar o peptídeo CaT12, um ligante de carcinoma papilífero de tireóide (CP) selecionado por Phage Display e avaliar em nódulos tireoidianos os possíveis alvos deste peptídeo. O CaT12 foi tumor específico quando testado em imunohistoquímica, foram usados um total de 775 tecidos de lesões não neoplásicas e neoplásicas (benignas e malignas), sendo 232 nódulos tireoidianos (15 sem neoplasia, 53 bócios, 54 adenomas, 69 carcinomas papilíferos e 41 carcinomas foliculares). O peptídeo CaT12 foi eficiente para identificar carcinomas papilíferos com 91,2% de sensibilidade e 85,1% de especificidade; este peptídeo também ajuda caracterizar lesões foliculares distinguindo carcinomas papilíferos de variante folicular (CPVF) de adenomas com 91,9% de acurácia. Tecidos benignos (nevos atípicos e nevos comuns) e não neoplásicos (vários tecidos sem neoplasia tais como mama, próstata, rim, cérebro, tireóide e outros) apresentaram apenas 13,74% de positividade, enquanto os carcinomas de mama, próstata e rim apresentaram 53,96%, 70,18% e 74,29% de positividade para o CaT12 respectivamente. Após verificar a eficiência do marcador CaT12 investigamos os possíveis ligantes que foram identificados como sendo queratinas (KRT), a expressão gênica de algumas dessas queratinas foram analisadas em tecidos micro dissecados de 114 nódulos tireoidianos, sendo 12 tecidos sem neoplasia, 38 com doença benigna (24 bócios e 14 adenomas) e 64 com carcinomas papilíferos (32 de variante folicular e 32 de variante clássica). As queratinas KRT5 (P=0,0002) e KRT14 (P<0,0001) estão mais expressas em pacientes com doença maligna, enquanto as queratinas KRT2 (P<0,0001), KRT6A (P=0,0014) e KRT10 (P<0,0001) foram expressas preferencialmente nos pacientes com doenças benignas. Ensaios de citotoxicidade e indução de inflamação avaliaram o possível uso não só como marcador, mas como carreador de drogas para uso terapêutico. O CaT12 não foi citotóxico para as células NPA e TPC1 (linhagens celulares de carcinoma papilífero de tireoide) e não demonstrou resposta imunológica quando testado em leucócitos de camundongos isogênicos. Visando futura aplicação deste peptídeo como carreador de drogas testamos a prostaglandina 15-dPGJ2 que foi tóxica para as células TPC1 (IC50=9,3 uM) e poderá ser utilizada conjugada ao CaT12 para entregar a droga apenas para as células cancerígenas. Outros peptídeos foram selecionados (CaT19, CaT42 e CaT66) para reconhecimento da superfície celular e poderão ser utilizados como marcadores auxiliares no diagnóstico durante a biópsia por agulha fina. Concluímos que o peptídeo CaT12 foi eficiente para distinguir malignidade em lesões tireoidianas, podendo ser usado para identificar carcinomas diferenciando as lesões malignas das benignas. O CaT12 também reconheceu malignidade em tumores de próstata, mama e rim. Além disso, foi demonstrado que a expressão gênica das queratinas são importantes na tumorigênese tireoidiana / Abstract: Incidence of thyroid cancer has increased in Brazil, as well as in almost countries of the world. New diagnostic and prognostic markers are essential to reduce numbers of unnecessary surgeries and improve the quality of patient's care. Unfortunately, recent markers used are not prove broad utility. Aim was validate CaT12 peptide selected by Phage Display as a marker to separate benign from malignant follicular lesions and evaluate in thyroid nodules possible targets for CaT12. The antibody-like peptide CaT12 was tumor-specific, which was further tested by immunohistochemistry against tissue comprised of 775 human benign and malignant tissues, including 232 thyroid nodular lesions: 15 normal thyroid tissues, 53 nodular goiters, 54 follicular adenomas; 69 papillary thyroid carcinomas (PTC); and 41 follicular carcinomas. CaT12 was able to identify PTC among thyroid nodular lesions with 91.2% sensitivity and 85.1% specificity; this peptide helped characterize follicular lesions distinguishing the follicular variant of PTC (FVPTC) from FA with 91.9% accuracy. Benign tissues (nevus atypical and nevus communes) and non neoplastic tissues (differents human non neoplastic tissues) showed only 13.74% positivity, while breast, prostate and kidney carcinomas showed respectively, 53.96%, 70.18% e 74.29% CaT12 positivity. After verifying the efficiency of marker CaT12 we investigated the possible ligands that have been identified as keratins (KRT), the mRNA expression these keratins were analyzed in microdissected tissues of 114 thyroid nodules: 12 tissues without cancer, 38 with benign disease (24 goiters and 14 adenomas) and 64 with papillary carcinomas (32 follicular variant and 32classic variant). The KRT5 (P = 0.0002) and KRT14 (P <0.0001) were most expressed in patients with malignant disease, while KRT2 (P <0.0001), KRT6A (P = 0.0014) and KRT10 (P <0.0001) were preferentially expressed in patients with benign diseases. Cytotoxicity and induction of inflammation assays evaluated the possible use as a biomarker and therapeutic by drug delivery. We showed CaT12 was not cytotoxic to NPA and TPC1 cells (papillary thyroid carcinoma cell lines) and no immune response demonstrated when tested in leukocytes of inbred mice. To future application of this peptide as a carrier of drugs we tested prostaglandin 15-dPGJ2 in TPC1 cells and was toxic to the cells (IC50 = 9.3 uM), this drug may be used conjugate with CaT12 for 15-dPGJ2 to be delivered only to cancer cells. Other peptides were selected (CaT19, CaT42 and CaT66) for recognition of cell surface and can be used as markers auxiliary to fine needle biopsy or drug deliveries. In conclusion, our CaT12 peptide was highly effective and resulted in a useful antibody-like biomarker that recognizes malignancy among thyroid nodules and may help distinguish follicular patterned lesions. CaT12 also recognized malignancy in prostate, breast and kidney tumors. Furthermore, it was demonstrated that the gene expression of keratins are important in thyroid tumorigenesis / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

Orientadores: Cássia Raquel Teatin Juliato, Cristina Laguna Benetti-Pinto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T01:05:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mayrink_Jussara_M.pdf: 620094 bytes, checksum: e3d5f6dee5c7be899f7f699f6c82fdfe (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma doença que acomete aproximadamente 10% das mulheres em idade reprodutiva. Está associada a diversos distúrbios metabólicos, como a resistência insulínica (RI) e a síndrome metabólica (SM). A resistência insulínica, por sua vez, está relacionada a disfunções tireoidianas (hipotireoidismo clínico e subclínico). Alguns estudos têm relacionado essas disfunções à ocorrência de SOP, bem como a maior prevalência de tireoidite crônica autoimune nessas mulheres. Entretanto, esses trabalhos ainda são escassos. Objetivos: comparar a prevalência de tireoidite crônica autoimune em mulheres com e sem SOP, comparar a presença de anticorpos antitireoidianos antiperoxidase (ATPO) e antitireoglobulina (ATG) e achados ecográficos tireoidianos sugestivos de tireoidite crônica autoimune em mulheres com e sem SOP. Sujeitos e métodos: foi um estudo de corte transversal, incluindo 130 mulheres entre 18 e 40 anos dos ambulatórios de ginecologia endocrinológica e de planejamento familiar do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas - entre os meses de agosto de 2012 e agosto de 2013 -, sendo 65 com SOP, em conformidade com o Consenso de Rotterdam de 2004, e 65 mulheres com ciclos menstruais regulares e sem doenças crônicas previamente diagnosticadas. Para todas foram avaliados: índice de massa corpórea (IMC, kg/m2), graus de hirsutismo através do índice de Ferriman-Gallwey, TSH, T4L, T3L, glicemia e insulinemia de jejum, avaliação de resistência insulínica através do índice de HOMA, antiperoxidase e antitireoglobulina e ultrassom da glândula tireóide. Análise Estatística: Para análise dos dados foram usados os testes de Mann- Whitney, t de student, qui quadrado e exato de Fischer. Os dados foram apresentados como média ±DP. Resultados: As 130 mulheres participantes deste estudo eram jovens, com idade entre 18 e 40 anos e média de 27,8 ±6,9 anos no grupo com SOP e 33,5 ±5,7 anos no grupo sem SOP. As mulheres com e sem SOP apresentaram média de IMC de 34,8±8,9 e 28,4±4,8 kg/m2, respectivamente (p<0,0001). O índice de Ferriman-Gallwey para os grupos com e sem SOP foi 8±3,1 e 5±0,7, respectivamente (p<0,0001). Os valores de insulinemia, glicemia e índice de HOMA também foram significativamente maiores na presença de SOP. Em relação ao TSH, os valores para mulheres com e sem SOP foram de 2,4 ±1,8 mIU/L e 2,1±1,2 mIU/L, respectivamente (p=0,0133). Não houve diferença na ocorrência de ATPO e ATG comparando-se os dois grupos. Não houve diferença entre os grupos para o volume tireoidiano avaliado pela ecografia. Entretanto, as glândulas eram mais hipoecoicas no grupo com SOP (26,8% versus 15,4%; p=0,05). A prevalência de HSC foi de 16,9% (11/65mulheres) no grupo com SOP e 6,2% (4/65 mulheres) no grupo sem SOP. Em relação ao diagnóstico de tireoidite crônica autoimune, houve diferença significativa em sua prevalência, com 43,1% de tireoidite no grupo com SOP e 26,2% no grupo sem SOP (p=0,04). Conclusão: A maior prevalência de tireoidite crônica autoimune e de alteração na função tireoidiana (HSC) das mulheres com SOP indicam a necessidade de manter-se vigilância periódica sobre a função tireoidiana, embora não aponte a necessidade de pesquisa rotineira de anticorpos antitireoidianos / Abstract: Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a condition that affects approximately 10% of women of reproductive age. It's associated with various metabolic disorders such as insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MS). Insulin resistance, in turn, is related to thyroid dysfunction (clinical and subclinical hypothyroidism). Some studies have linked these disorders to the occurrence of PCOS as well as a higher prevalence of autoimmune thyroiditis. However, these studies are still scarce. Objectives: To compare the prevalence of autoimmune thyroiditis , the occurrence of anti -thyroid peroxidase antibodies (ATPO) and anti - thyroglobulin (ATG) and thyroid ultrasound findings suggestive of autoimmune thyroiditis in subjects with and without PCOS. Subjects and methods: It was a cross-sectional study including 130 women between 18 and 40 years of outpatient gynecological endocrinology and family planning at the Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medical Sciences, State University of Campinas, between the months of August 2012 and August 2013, 65 with PCOS, in accordance with the Rotterdam criteria, and 65 women with regular menstrual cycles and without previously diagnosed chronic diseases. For all evaluated: body mass index (BMI, kg/m2), degree of hirsutism by Ferriman - Summary xii Gallwey, TSH , FT4 , FT3, blood glucose and fasting insulin, assessment of insulin resistance by HOMA index, ATPO and ATG and ultrasound of the thyroid gland. Statistical analysis: For data analysis we used the Mann- Whitney test, Student's t, chi-square and exact Fisher. Data were presented as mean ± SD. Results: 130 women participating in this study were young, between 18 and 40 years, 27.8 ± 6.9 years in the PCOS group and 33.5 ± 5.7 years in the group without PCOS. Women with and without PCOS had a mean BMI of 34.8 ± 8.9 and 28.4 ± 4.8 kg/m2 , respectively ( p < 0.0001 ) . The Ferriman - Gallwey index for the groups with and without PCOS was 8 ± 5 and 3.1 ± 0.7, respectively (p < 0.0001). The amounts of insulin, glucose and HOMA index were also significantly higher in the presence of PCOS. The TSH values for women with and without PCOS were 2.4 ± 1.8 mIU / L and 2.1 ± 1.2 mIU / L, respectively (p = 0.0133). There was no difference in the occurrence of ATPO and ATG comparing the two groups. There was no difference between groups for thyroid volume measured by ultrasound. However, the glands were more hypoechoic in the PCOS group (26.8% vs. 15.4%, p = 0.05). The prevalence of SCH was 16.9 % (11/65 women) in the PCOS group and 6.2% (4/65 women) in the group without PCOS. The prevalence of autoimmune thyroiditis in the PCOS group was 43.1% and 26.2% in the group without PCOS (p = 0.04). Conclusion: The higher prevalence autoimmune thyroiditis and SCH in women with PCOS indicates the necessity of keeping surveillance on their periodic thyroid function, but do not point the necessity of routine investigation of antithyroid antibodies / Mestrado / Fisiopatologia Ginecológica / Mestra em Ciências da Saúde

Orientadores: Laura Sterian Ward, José Vassallo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T01:32:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cunha_LucasLeite_M.pdf: 2465982 bytes, checksum: a87a268c547961632aa1f42747034935 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O câncer de tireoide é a neoplasia endócrina mais comum. O objetivo geral deste projeto é investigar o padrão de expressão gênica e protéica de tumores resistentes e suscetíveis à ativação do sistema imunológico, bem como pesquisar evidências de mecanismos de evasão tumoral da resposta imune. Foram investigados 398 pacientes cujas amostras de tecidos foram mantidas no banco de tecidos do Hospital A.C.Camargo, São Paulo, sendo 253 carcinomas papilíferos, 13 carcinomas foliculares e 132 tumores benignos. O perfil de expressão protéica dos tumores foi avaliado por imunoistoquímica e a infiltração de células do sistema imunológico foi caracterizada por meio de marcadores imunoistoquímicos. Tiroidite linfocítica crônica concomitante ao câncer foi mais freqüente entre as mulheres, em tumores menos agressivos que não apresentavam invasão extratireoideana ou metástases ao diagnóstico, e em tumores pequenos, menores que 2 cm. O teste de log-rank mostrou que a presença de Tiroidite linfocítica crônica concomitante ao câncer está associada ao maior tempo livre de doença. A infiltração de macrófagos foi mais freqüente entre as mulheres e foi associado à maior tempo de sobrevida livre de recidiva. A infiltração de linfócitos CD3+ se correlacionou à malignidade e está associada à presença de metástases ao diagnóstico. As infiltrações de linfócitos CD4+ e CD20+ foram relacionadas às características de melhor prognóstico e a infiltração de linfócitos CD8+ pode ser um marcador de melhor prognostico. A expressão da proteína CD56 foi mais freqüente entre os tecidos benignos e não está associada ao prognóstico dos pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide. Por sua vez, a infiltração de linfócitos FoxP3+ se correlacionou a características de menor agressividade tumoral. A expressão de RNAm B7-H1 foi característica de tecidos malignos e a proteína B7-H1 apontou um comportamento mais agressivo dos carcinomas. Tanto a infiltração de linfócitos Th17 e quanto células supressoras derivadas da linhagem mielóide foram mais freqüentes entre os tumores malignos, ainda que somente a infiltração de Th17 se correlacionasse a características de melhor prognóstico. Nossos dados sugerem que o carcinoma diferenciado de tireóide seja ricamente infiltrado por um conjunto de diferentes células do sistema imunológico. Provavelmente esta infiltração é dependente do padrão de expressão gênica e protéica destes cânceres, padrão este que pode refletir a imunogenicidade destes tumores. Mais ainda, a associação entre a infiltração destas células e características de melhor prognóstico, sugere que exista uma resposta imunológica ativa paramentada contra o carcinoma diferenciado de tireóide capaz de exercer papel antitumoral / Abstract: Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy. The objective of this project is to investigate the pattern of gene and protein expression of tumors resistant and susceptible to activation of the immune system as well as research evidence tumor evasion mechanisms of the immune response. We investigated 398 patients whose tissue samples were kept in the tissue bank ACCamargo Hospital, São Paulo, with 253 papillary carcinomas, 13 follicular carcinomas and 132 benign tumors. The protein expression profile of tumors was assessed by immunohistochemistry and the infiltration of immune cells was characterized by immunohistochemical markers. Chronic lymphocytic thyroiditis concurrent to cancer was more frequent among women, less aggressive tumors that did not have extra thyroid invasion or metastases at diagnosis, and small tumors smaller than 2 cm. The log-rank test showed that the presence of chronic lymphocytic thyroiditis concurrent to cancer was associated with longer relapse-free. Macrophage infiltration was more frequent among women and was associated with relapse-free survival. The infiltration of CD3+ lymphocytes correlates with malignancy and is associated with the presence of metastases at diagnosis. The infiltration of CD4+ and CD20+ were related to the better prognosis. The infiltration of CD8+ lymphocytes may be a marker of better prognosis. The CD56 protein expression was more frequent among benign tissues and is not associated with prognosis of patients with differentiated thyroid carcinoma. The infiltration of FoxP3+ lymphocytes correlated with less aggressive tumor characteristics. The mRNA expression of B7-H1 was characteristic of malignant tissues and B7-H1 protein could point to a more aggressive behavior of the differentiated thyroid carcinoma. Both the infiltration of Th17 lymphocytes and the myeloid derived suppressor cells were more frequent in malignant tumors, although only the infiltration of Th17 correlated with features of better prognosis. Our data suggest that differentiated thyroid carcinoma is enriched by a number of different immune cells. Probably this infiltration is dependent on the pattern of gene and protein expression of these cancers, a pattern that may reflect the immunogenicity of these tumors. Moreover, the association between these cells and infiltration characteristics of better prognosis, suggests that there is an active immune response against attired differentiated thyroid carcinoma can exert antitumor / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientadores: Laura Sterian Ward, Márcio José da Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T06:32:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_AlineCarolinaDeNadaida_M.pdf: 2484854 bytes, checksum: 084b0bdeea2ea5baa391d3e9acfc9841 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O câncer diferenciado de tiroide (CDT) é a malignidade endócrina mais comum e a quarta mais frequente entre as mulheres Brasileiras. O carcinoma papilífero da tiroide (CPT) representa 80-90% de todas as malignidades tiroidianas. As mais importantes vias envolvidas na formação e progressão do CDT são as vias MAPK e PI3K/AKT. O gene RAS possui como uma de suas vias efetoras a via PI3K/AKT, a qual tem um papel importante na sobrevivência e na proliferação celular. A mutação Q61R do gene NRAS é a mais frequentemente encontrada em CDT. O gene BRAF possui mutações pontuais que são identificadas em 40-45% nos CPT, sendo a V600E a mais comum encontrada nesta neoplasia e responsável por manter e promover a progressão a tumores mais agressivos do CPT. O gene AKT possui um papel importante na via de sinalização PI3K, regulando a sobrevivência, proliferação e crescimento celular, sendo que a isoforma AKT1 possui um papel de pró-motilidade em CDT. Para investigar a utilidade clínica das vias MAPK e PI3K/AKT no diagnóstico e prognóstico do CDT foi realizada a genotipagem da mutação dos genes NRAS, HRAS e BRAF e o seqüenciamento automático do éxon 3 do gene AKT1 em 281 pacientes com nódulos tiroidianos. Destes, 190 eram tumores benignos, incluindo 121 hiperplasias e 69 adenomas foliculares, e 91 eram tumores malignos, sendo 60 carcinomas papilíferos variante clássica, 26 carcinomas papilíferos variante folicular, 01 carcinoma papilífero variante células altas, 02 carcinomas foliculares e 02 carcinomas anaplásicos. Todos os pacientes foram tratados e seguidos de acordo com um protocolo padrão por 12 a 87 meses (38,06±19,9 meses). A genotipagem do códon 61 do gene NRAS mostrou que indivíduos com genótipo CT possuem maior risco de desenvolverem o CPT de variante folicular (p=0,025). Já a mutação de HRAS não teve nenhuma utilidade clínica. A presença do genótipo heterozigoto da mutação de BRAF teve associação com o desenvolvimento do CPT (p<0,001). Observamos alterações genéticas no éxon 3 do gene AKT1 em 114 (41,76%) de 273 pacientes. Foram encontradas 3 alterações intrônicas (rs2494738, rs3730368, rs3730358) e uma exônica (L52R). A presença da alteração rs2494738 mostrou associação com ausência de invasão tumoral (p=0,004) e a rs3730368 como fator de proteção no desenvolvimento de tumores malignos (p=0,046), enquanto que o genótipo selvagem se relacionou com o desenvolvimento de tumores benignos menores de 2cm (p=0,033). A presença da alteração rs3730358 se associou com tumores malignos menores de 2 cm (p=0,032). Já a presença da alteração L52R apareceu em tumores malignos (p=0,004) e encapsulados (p=0,006), em tumores benignos menores de 2cm (p=0,029) e de 2-4cm (p=0,0387). Portanto, podemos concluir que existem alterações genéticas importantes que possam influenciar no desenvolvimento do CDT, sugerindo que estas alterações possam servir como possíveis marcadores de diagnóstico. Porém neste estudo estas alterações não tiveram relação com prognóstico, talvez pelo baixo tempo de seguimento destes pacientes / Abstract: Differentiated thyroid cancer (DTC) is the most common endocrine malignancy and the fourth most frequent among Brazilian women. Papillary thyroid carcinoma (PTC) represents 80-90% of all thyroid malignancies. The most important pathways involved in the formation and progression of DTC are the MAPK and PI3K/AKT pathways. The RAS gene has as one of its effectors the PI3K/AKT pathway, which plays an important role in the survival and proliferation. The mutation Q61R of NRAS gene is most often found in DTC. The BRAF gene mutations that have been identified in 40-45% in the CPT, and the V600E found this the most common malignancy and is responsible for maintaining and promoting the progression to more aggressive tumors of the PTC. The AKT gene has a role in signaling fosfotidilinositol-3 kinase (PI3K) pathway regulating the survival, proliferation and cell growth, and the AKT1 isoform plays a pro-motility in DTC. To investigate the clinical utility of the MAPK and PI3K/AKT pathways in the diagnosis and prognosis of DTC was performed by genotyping of the mutations of NRAS, HRAS and BRAF genes and sequencing of exon 3 of the AKT1 gene in 281 patients with thyroid nodule. Of these, 190 were benign, including 121 hyperplasias and 69 follicular adenomas, and 91 were malignant tumors, including 60 classic variant papillary carcinomas, 26 follicular variant papillary carcinomas, 01 tall cell variant of papillary carcinoma, 02 follicular carcinomas and 02 anaplastic carcinomas. All patients were treated and followed according to a standard protocol for 12 to 87 months (38.06 ± 19.9 months). Genotyping of codon 61 of NRAS gene showed that patients with CT genotype have increased risk of PTC developed the follicular variant (p=0.025). Already HRAS mutation had no clinical utility. The presence of the heterozygous genotype of the BRAF mutation was associated with the development of PTC (p <0.001). We observed genetic alterations in exon 3 of the AKT1 gene in 114 (41.76%) of 273 patients. We found three intronic changes (rs2494738, rs3730368, rs3730358) and one exonic (L52R). The genetic alteration rs2494738 showed no association with tumor invasion (p=0,004) and the rs3730368 as a protective factor in the development of malignant tumors (p=0,046), whereas the wildtype genotype associated with benign tumors smaller than 2 cm (p=0,033). The presence of the alteration rs3730358 was associated with malignant tumors smaller than 2 cm (p=0,032). The presence of the alteration L52R appeared in malignant tumors (p=0,004) and encapsulated (p=0,006), and in benign tumors smaller than 2 cm (p=0,029) and 2-4cm (p=0,0387). Therefore, we conclude that there are important genetic alterations that may influence the development of the CDT, suggesting that these changes may serve as potential diagnostic markers, but in this study these changes did not correlate with prognosis perhaps by the low follow-up of these patients / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientadores: Lígia Vera Montalli da Assumpção, Denise Engelbrecht Zantut-Wittmann / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T14:23:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melo_ThaisGomesde_M.pdf: 3231410 bytes, checksum: 7b8d4fe80013eb77d563038187ed9ec3 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: A supressão do hormônio tireoestimulante (TSH) com doses suprafisiológicas de levotiroxina é um dos pilares do tratamento do carcinoma diferenciado de tireóide (CDT), levando os pacientes a um estado de tireotoxicose exógena subclínica (TES). Tal situação pode exercer uma influência negativa sobre a densidade mineral óssea (DMO), mas os resultados dos estudos que analisaram as implicações da supressão do TSH sobre a DMO em pacientes com CDT são conflitantes. Objetivos: Avaliar a relação entre terapia supressiva de TSH por CDT e DMO em mulheres pósmenopausa e investigar os fatores que afetam a DMO nessa população. Métodos: Estudo transversal envolvendo 109 mulheres pós-menopausa sob terapia supressiva de TSH devido a CDT seguidas em único centro terciário submetidas à análise de DMO durante seu seguimento. A DMO das pacientes foi comparada à de um grupo de controle composto por mulheres pós-menopausa, comprovadamente eutireoideanas, pareadas por idade, na proporção 1:1. Mulheres portadoras de condições que poderiam reduzir a DMO foram excluídas de ambos os grupos. A análise estatística foi realizada com teste de qui-quadrado de Pearson, teste de Mann-Whitney, coeficiente de correlação de Spearman, análises de regressão linear univariada e multivariada, conforme aplicável. A análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic) foi usada para obtenção de valores limiares de TSH que diferenciassem pacientes com DMO normal daquelas com osteopenia ou osteoporose. O nível de significância adotado foi de 5% (p< 0,05). Resultados: As pacientes apresentaram idade de 58,4 ± 8,3 anos, índice de massa corporal (IMC) de 27,9 ± 4,5 kg/m2 e níveis médios de TSH no ano anterior à análise da DMO de 0,21 ± 0,28 ?UI/ml. Os valores médios de T-scores das pacientes foram de -1,09 ± 1,43 desvios-padrão (DP) na coluna lombar e -0,12 ± 1,18 DP no fêmur total. Não observamos diferenças significativas entre a DMO lombar ou femoral entre os grupos. A análise de regressão multivariada identificou o IMC e o nível médio de TSH como fatores significativamente correlacionados à DMO lombar e femoral. O uso prévio de anticoncepcional oral também foi um fator correlacionado com maior DMO femoral. A análise da curva ROC para valores de TSH que diferenciassem pacientes com DMO normal daquelas com osteopenia ou osteoporose identificou o limiar significativo de TSH < 0,185 ?UI/ml para DMO normal em relação à osteopenia, com uma área sob a curva (ASC) significativa (0,625; intervalo de confiança de 95% = 0,508 - 0,742; p = 0,043) / Abstract: Background: Suppression of thyrostimulating hormone (TSH) with supraphysiological doses of levothyroxine is part of the treatment of differentiated thyroid carcinoma (DTC), leading the patient to a status of exogenous thyrotoxicosis state. This may exert a potential negative influence on bone mineral density (BMD), but the results of trials that analyzed the implications of TSH suppression on BMD of patients with DTC are conflicting. Objectives: We aimed to evaluate the relationship between TSH suppressive therapy and BMD in postmenopausal women and investigate the factors that affect BMD in this population. Methods: This was a cross-sectional study involving 109 postmenopausal women under TSH suppressive therapy for DTC in a single tertiary hospital, who underwent BMD measurement during followup. They were compared to a control group of 109 postmenopausal euthyroid women, matched by age. Women with conditions that could be related to bone loss were excluded from both groups. Statistical analysis was performed with Pearson's chi-square test, Mann-Whitney test, Spearman correlation coefficient, linear regression analysis with univariate and multivariate models and stepwise criteria for variable selection, as applicable. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used to obtain the cutoff points for TSH values to differentiate patients with normal BMD from those with osteopenia and osteoporosis. Level of significance was 5% (p < 0.05). Results: Patients were 58.4 ± 8.3 years-old, with body mass index (BMI) of 27.9 ± 4.5 kg/m2, mean TSH level of 0.21 ± 0.28 ?UI/ml. Average T-scores of patients were -1.09 ± 1.43 SD in lumbar spine and -0.12 ± 1.18 SD in total femur. No significant differences were found between lumbar (p = 0.940) or femoral (p = 0.105) T-scores between groups. Multivariate regression analysis evidenced BMI and mean TSH as significant factors correlated to lumbar BMD. For femoral BMD, significant correlation factors were BMI, TSH, and oral contraceptive use. ROC curve analysis for TSH values that differentiated patients with normal BMD from osteopenia and osteoporosis identified the significant cutoff of TSH < 0.185 ?UI/ml for normal BMD versus osteopenia, with significant area under the curve (0.625; 95% confidence interval = 0.508 - 0.742; p = 0.043). Conclusion: The TSH threshold that discriminates normal BMD from osteopenia in DTC patients treated with exogenous LT4 is unprecedented. Our data provide a rationale for maintaining TSH levels less suppressed in patients at low risk for tumor recurrence, aiming to preserve their BMD / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica