A hipertensão arterial (HA) é um dos fatores de risco mais importantes para a ocorrência de eventos cardíacos e cerebrovasculares, além de estar associada ao desenvolvimento de doenças renais e metabólicas. Recentemente, novas abordagens têm sido utilizadas no tratamento da HA, especialmente em pacientes hipertensos resistentes ao tratamento farmacológico. Dentre tais abordagens, destaca-se a terapia de ativação barorreflexa (TAB), a qual, por meio de um dispositivo eletrônico cirurgicamente implantável, estimulam-se os barroceptores carotídeos, causando inibição da atividade simpática e resultando em redução da pressão arterial (PA). Embora os resultados de estudos clínicos utilizando a TAB em pacientes hipertensos resistentes ao tratamento farmacológico sejam promissores, é necessário um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos nesta abordagem. Pela proximidade anatômica dos barorreceptores e dos quimiorreceptores carotídeos, bem como de suas respectivas aferências, a TAB poderia estar ativando não somente o barorreflexo, mas, também o quimiorreflexo carotídeo. Nesse sentido, um dos objetivos do presente estudo foi o de avaliar o papel dos quimiorreceptores carotídeos nas respostas hemodinâmicas e respiratórias provocadas pela estimulação elétrica do seio carotídeo/nervo do seio carotídeo (ESC) em ratos acordados. Ratos Wistar adultos jovens foram divididos em 4 grupos experimentais: Controle (CONT); Ratos com inativação dos quimiorreceptores carotídeos (QUIMIO-X); Ratos com inativação dos barorreceptores carotídeos (BARO-X) e ratos com inativação simultânea de baro- e quimiorreceptores carotídeos (TOTAL-X). As inativações seletivas foram realizadas cirurgicamente. Os ratos pertencentes aos 4 grupos foram instrumentados com um eletrodo bipolar no seio carotídeo/nervo do seio carotídeo esquerdo, e cateteres na artéria e veia femorais para registro da PA e administração de drogas, respectivamente. Os animais foram submetidos à ESC (Intensidade: 5 V; Largura de pulso: 1 ms; Frequências: 15, 30, 60 e 90 Hz; Duração do estímulo: 20 s). Os resultados mostraram que a ESC causou significativa resposta hipotensora nos ratos do grupoCONT. O efeito hipotensor da ESC foi maior em animais do grupo QUIMIO-X, indicando que os quimiorreceptores carotídeos foram ativados no grupo CONT, atenuando a resposta hipotensora. O grupo BARO-X apresentou respostas hipertensoras, denotando ativação exclusiva dos quimiorreceptores carotídeos. Em relação às respostas da frequência cardíaca (FC) à ESC, o grupo CONT não apresentou alterações da mesma, enquanto que os grupos QUIMIO-X e BARO-X apresentaram significativa bradicardia. O grupo TOTAL-X não apresentou nenhuma alteração hemodinâmica (PA e FC) durante a ESC. Adicionalmente, as respostas respiratórias (frequência respiratória, fR; volume corrente, VT; e ventilação minuto, VE) à ESC (Intensidade: 3 V; Largura de pulso: 1 ms; Frequências: 15, 30, 60 e 90 Hz; Duração do estímulo: 20 s), foram avaliadas em animais dos grupos CONT e QUIMIO-X. A ESC causou aumento da ventilação no grupo CONT, evidenciado por aumentos significativos da fR, VT e VE. O aumento da ventilação observado durante a ESC foi substancialmente atenuado pela inativação dos quimiorreceptores carotídeos (QUIMIO-X). No sentido de se investigar formas para modulação da atividade dos quimiorreceptores carotídeos, no presente estudo foram avaliados, também, os efeitos do antagonismo de receptores P2X3 sobre a respiração, sensibilidade do quimiorreflexo periférico e ocorrência de apneias em ratos recémnascidos. Os resultados mostraram que o antagonismo agudo de receptores P2X3 não afetou a respiração basal, mas reduziu a sensibilidade do quimiorreflexo periférico e a ocorrência de apneia. Em conjunto, os resultados do presente estudo mostram que os quimiorreceptores carotídeos influenciam as respostas hemodinâmicas e respiratórias à ESC em ratos acordados. Adicionalmente, o antagonismo de receptores P2X3 pode modular a atividade dos quimiorreceptores carotídeos, reduzindo a sua sensibilidade sem afetar a respiração basal, além de reduzir a ocorrência de apneia em ratos recém-nascidos. / Hypertension is one of the main risk factors for heart and cerebrovascular diseases, and also, is related to renal and metabolic disorders. Recently, new approaches have been used to treat hypertension, especially in hypertensive patients resistant to pharmacological treatment. Among these approaches, the baroreflex activation therapy (BAT) can be highlighted. BAT consists in the electrical stimulation of the carotid baroreceptors, inhibiting the sympathetic activity and resulting in blood pressure reduction. Although results from clinical trials have been promising, studies of the mechanisms involved in BAT are still needed. Because of the anatomic proximity between carotid baroreceptors and chemoreceptors, BAT could activate not only the baroreflex but also the carotid chemoreflex. Thus, part of this study was designed to evaluate the role of carotid chemoreceptors in the hemodynamic and respiratory responses to electrical stimulation of the carotid sinus/carotid sinus nerve (ESC) in conscious rats. Male adult Wistar rats were divided into 4 experimental groups: Control (CONT), Rats with deactivation of carotid chemoreceptors (CHEMOX); Rats with removal of carotid baroreceptors (BARO-X); and Rats with simultaneous carotid baro- and chemoreceptors deactivation (TOTAL-X). Selective deactivations were surgically performed. In addition, all rats were instrumented with a bipolar electrode in the left carotid sinus/carotid sinus nerve and femoral artery and vein catheterization to blood pressure (BP) recordings and drug administration, respectively. Animals were subjected to ESC (Intensity: 5V; Pulse width: 1 ms; Frequencies: 15, 30, 60 e 90 Hz, stimulus duration: 20 s). Results showed that ESC caused significant hypotensive response in CONT. The hypotensive effect of ESC was greater in CHEMO-X group, indicating that carotid chemoreceptors were activated in CONT, attenuating the hypotensive response. BARO-X group presented hypertensive responses to ESC, indicating full activation of the carotid chemoreceptors. Regarding heart rate (HR), CONT showed no response, whereas CHEMO-X and BARO-X presented a marked bradycardia. TOTAL-X group did not showed any hemodynamic (BP and HR) response to ESC. Moreover, the respiratoryresponses (Respiratory rate, fR; tidal volume, VT; and minute ventilation VE) to ESC (Intensity: 3V; Pulse width: 1 ms; Frequencies: 15, 30, 60 e 90 Hz, stimulus duration: 20 s), were analysed in CONT and CHEMO-X animals. ESC significantly increased ventilation in CONT, increasing fR, VT e VE. These respiratory responses elicited by ESC were blunted by carotid chemoreceptors deactivation (CHEMO-X). In order to investigate methods for carotid chemoreceptors modulation, the present study also examined the P2X3 antagonism effects on the respiration, peripheral chemoreflex sensitivity and apnoea occurrence in newborn rats. The results showed that acute P2X3 antagonism did not affected basal respiration but reduced peripheral chemoreflex sensitivity and apnoea occurrence. Taken together, results from the present study show that the carotid chemoreceptors impact hemodynamic and respiratory responses to ESC in conscious rats. Moreover, P2X3 antagonism may be used to modulate carotid chemoreceptors activity, inhibiting its sensitivity without effects over baseline respiration, and also to reduce apnoea occurrence in newborn rats.

Estudos experimentais envolvendo animais diabéticos submetidos ao infarto do miocárdio (IM) ainda são bastante controversos no que diz respeito às respostas do coração diabético à injúria isquêmica. Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do IM experimental nas alterações ventriculares, cardio-respiratórias e autonômicas de ratos diabéticos por estreptozotocina. Foram utilizados ratos Wistar machos (230 a 260g) divididos em 4 grupos experimentais: controle (C, n=8), diabético (D, n=8), infartado (I, n=8) e diabético/infartado (DI, n=8). Após 15 dias de indução do diabetes (DM) por estreptozotocina (STZ) ou injeção de tampão citrato foi realizada a ligadura da artéria coronária esquerda nos grupos I e DI. Foram realizadas medidas do consumo máximo de oxigênio (VO2máx) e glicemia aos 15, 30, 60 e 90 dias de protocolo. Após 1 a 2 dias do IM (inicial) e aos 90 dias (final) de protocolo foram realizadas avaliações ecocardiográficas. A partir dos 90 dias de protocolo foram realizados registros diretos da pressão arterial (PA) e avaliações da sensibilidade barorreflexas, da modulação autonômica cardiovascular (variabilidade da freqüência cardíaca e da PA sistólica) e da função ventricular pela cateterização do ventrículo esquerdo (VE), bem como medidas da expressão das proteínas cardíacas relacionadas à homeostasia do Ca2+ intracelular por Western blot. Os grupos diabéticos (D e DI) apresentaram aumento da glicemia e redução do peso corporal, da PA e da freqüência cardíaca quando comparados com os grupos não diabéticos (C e I). O VO2 máx. estava reduzido no grupo D em relação ao grupo C e também nos grupos infartados (I e DI) quando comparados aos grupos não infartados (C e D) em todos os tempos avaliados. A área de IM foi semelhante entre os grupos infartados no início (~40±3%) e no final do protocolo (~45±5%). A área do IM, o eixo maior do VE e área do VE na diástole foram maiores na avaliação final em relação à avaliação inicial no grupo I, sendo que essas diferenças não foram observadas no grupo DI. A cavidade do VE e a massa do VE estavam aumentadas nos grupos I e DI em relação aos grupos C e D na avaliação final. O grupo DI apresentou atenuada disfunção sistólica nas avaliações finais (invasivas e não invasivas) quando comparado com I (fração de ejeção: DI=55±5% vs. I=42±3%; velocidade de encurtamento circunferencial: DI=43±1 vs. I=34±2 circ/s 10-4; derivada de contração do VE: DI=5.402±752 vs. I=4.642±457 mmHg/seg). Os grupos D, I e DI apresentaram disfunção diastólica, avaliada pelos tempos de relaxamento isovolumétrico e de desaceleração da onda E, quando comparados com o grupo C. Adicionalmente, a pressão diastólica final e o índice de desempenho miocárdico estavam aumentados nos grupos infartados (I e DI) em relação ao grupo C (5±0,3 mmHg e 0,39±0,01), mas reduzidos no grupo DI (12±3 mmHg e 0,45±0,01, respectivamente) em relação ao grupo I (20±2 mmHg e 0,57±0,04, respectivamente). Nas avaliações moleculares, o grupo DI apresentou aumento da razão SERCA2/trocador Na+/Ca2+ (48%), expressão de fosfolambam fosforilado na serina 16 (187%) e treonina 17 (243%), bem como redução da expressão do trocador Na+/Ca2+ (-164%), fosfolambam (-119%) e da proteína fosfatase 1 (-104%) em relação aos animais do grupo I. Disfunção autonômica, avaliada pela sensibilidade barorreflexa e pela variabilidade da FC (VFC) e da PA sistólica (VPAS), foram observadas nos grupos D, I e DI em relação ao grupo C. Apesar da melhor função sistólica e do perfil molecular das proteínas relacionadas à homeostase do Ca+2 intracelular, o grupo DI apresentou maior disfunção autonômica quando comparado com o grupo I, evidenciado pela menor sensibilidade barorreflexa (índice de bradicardia reflexa), pela reduzida VFC nos domínios do tempo (SDNN) e da freqüência (banda de baixa freqüência do intervalo de pulso), bem como pela exacerbada redução do componente de baixa freqüência da VPAS. Ao final dos 90 dias de protocolo a mortalidade foi semelhante entre os grupos I (63%) e DI (74%). Dessa forma, os resultados obtidos no presente trabalho fornecem evidências de que a presença de diabetes atenua a clássica disfunção ventricular (sistólica, diastólica e global) induzida pela isquemia miocárdica em ratos normais, o que pode estar associado a alterações compensatórias nas proteínas relacionadas à homeostase do cálcio intracelular. Por outro lado, a associação entre diabetes e infarto do miocárdio induz exacerbação da disfunção autonômica cardiovascular observada nos ratos somente diabéticos ou infartados. Estes achados, em conjunto, sugerem que a disfunção autonômica, mesmo em presença de um menor comprometimento da estrutura e funções ventriculares, possa ter contribuído para a mortalidade semelhante entre o grupo somente infartado e o grupo diabético infartado, o que reforça a importância do controle autonômico cardiovascular no prognóstico de indivíduos portadores de diabetes. / Experimental studies in diabetic animals submitted to myocardial infarction (MI) remain controversial in regard to the cardiac responses to ischemic injury. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the effect of experimental MI on ventricular, cardiorespiratory and autonomic abnormalities in streptozotocin (STZ) diabetic rats. Male Wistar rats (230-260g) were randomly assigned to 4 experimental groups: control (C, n=8), diabetic (D, n=8), infarcted (I, n=8) and diabetic/infarcted (DI, n=8). After 15 days of diabetes induction by streptozotocin or citrate buffer injection, I and DI animals were submitted to left coronary occlusion. Maximal oxygen uptake (VO2 max) and blood glucose were evaluated on days 15, 30, 60 and 90. Echocardiographic evaluations were performed on days 1 or 2 (initial) and 90 (final) after MI. At the end of the experimental protocol (90 days), arteria pressure (AP), baroreflex sensitivity, cardiovascular autonomic modulation (heart rate variability and systolic arterial pressure variability), ventricular function and the expression of cardiac proteins involved with intracelular Ca2+ homeostasis were evaluated by Western blot. Diabetic groups (D and DI) presented higher blood glucose and lower body weight and heart rate than non-diabetic groups (C and I). VO2 max. was reduced on D group as compared with C group, as well as in infarcted groups (I and DI) as compared with non-infarcted ones (C and D). MI area was similar between all infarcted groups at the beginning (~40±3%) and at the end of experimental protocol (~45±5%). However, I group presented greater MI area, long-axis of left ventricle (LV) and diastolic LV area at the final evaluation when compared to the initial period, but these adaptations were not observed on DI group. LV cavity and mass were enhanced in I and DI groups compared with C and D groups at the end of experimental protocol. Systolic dysfunction was attenuated in DI group at the end of experimental protocol as compared with I group (ejection fraction: DI=55±5% vs. I=42±3%; velocity of circumferential fiber shortning: DI=43±1 vs. I=34±2 circ/sec 10-4; maximum rate of LV pressure rise (+dP/dt): DI=5.402±752 vs. I=4.642±457 mmHg/sec). D, I e DI groups presented diastolic dysfunction, evidenced by isovolumetric relaxation time and E wave deceleration, as compared with C group. LV end diastolic pressure and myocardial performance index were higher in infarcted groups (I and D) than in C group (5±0.3 mmHg and 0.39±0.01), but they were reduced in DI group (12±3 mmHg and 0.45±0.01, respectively) compared with I group (20±2 mmHg and 0.57±0.04, respectively). DI animals presented higher SERCA2/Na+-Ca2+ exchanger ratio (48%), higher phosphorylated phospholamban at Serine 16 (187%) and at Threonine 17 (243%), and lower expression levels of Na+-Ca2+ exchanger (-164%), phospholamban (-119%) and phosphatase protein 1 (-104%) than I group. Autonomic dysfunction, evaluated by baroreflex sensitivity and by heart rate variability (HRV) and systolic AP variability (APV), was observed in D, I and DI groups, compared with C group. Despite it was observed an improvement on systolic function and on molecular profile of intracellular Ca+2 proteins homeostasis, DI group presented greater autonomic dysfunction as compared with I group, verified by reduced baroreflex sensitivity (bradycardic reflex index), reduced HRV on time (SDNN) and frequency domains (low frequency band of pulse interval), as well as by the marked reduction on low frequency component of APV. At the end of experimental protocol (90 days), mortality was similar between I (63%) and DI (74%) groups. Thus, the results of this study show that diabetes attenuates the classic ventricle dysfunction (systolic, diastolic and global) induced by myocardial ischemia in normal rats. This adaptation might be related with compensatory alterations in proteins involved in the intracellular calcium homeostasis. On the other hand, the association of diabetes and MI was shown to worsen the cardiovascular autonomic dysfunction observed in diabetic or infarcted rats. Together, these findings suggest that the autonomic dysfunction, even in presence of reduced damage in ventricle and structure function, could have contributed to the similar mortality between infarcted and diabetic infarcted groups, reinforcing the importance of cardiovascular autonomic control in the prognosis of diabetic patients.

Submitted by Daniele Amaral (daniee_ni@hotmail.com) on 2016-10-05T20:44:37Z No. of bitstreams: 1 DissWCF.pdf: 1667974 bytes, checksum: eb02b0255d4c2035728b60b62b8627e0 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T16:21:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissWCF.pdf: 1667974 bytes, checksum: eb02b0255d4c2035728b60b62b8627e0 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T16:21:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissWCF.pdf: 1667974 bytes, checksum: eb02b0255d4c2035728b60b62b8627e0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T16:21:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissWCF.pdf: 1667974 bytes, checksum: eb02b0255d4c2035728b60b62b8627e0 (MD5) Previous issue date: 2016-03-31 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Emotional stress has been recognized as a risk factor for cardiovascular diseases. Nevertheless, the mechanisms involved in the etiology of cardiovascular dysfunctions evoked by stress are still poorly understood. Thus, in the present study we investigated the involvement of angiotensin II acting in the type 1 receptor (AT1) in cardiovascular dysfunctions evoked by chronic stress in rats. For this, we compared the effect of chronic treatment with the AT1 receptor antagonist losartana (30mg/kg/day, p.o.) in the cardiovascular and autonomic changes following 10 days exposure to chronic variable stress (CVS, heterotypic stressor) and repeated restraint stress (RRS, homotypic stressor). Neither RRS nor CVS affected basal values of arterial pressure and heart rate. However, RRS increased sympathetic tone to the heart and decreased cardiac parasympathetic activity, whereas CVS decreased cardiac parasympathetic activity. Both chronic stressors also impaired the baroreflex function. All alterations in autonomic activity and the baroreflex impairment were inhibited by treatment with losartan. Complementary measurements of parameters commonly analyzed in studies investigating stress effects also indicated that CVS reduced body weight gain and increased circulating corticosterone, but these effects were not affected by losartan. In fact, CVS-evoked body weight change was even higher in losartan-treated animals. In conclusion, these findings indicate an involvement of angiotensin II/AT1 receptors in autonomic changes evoked by both homotypic and heterotypic chronic stressors. Additionally, present results suggest that increased circulating corticosterone evoked by CVS is independent of AT1 receptors, while reduction in body weight gain evoked by this heterotypic stressor is facilitated by treatment with losartan. / Estresse emocional tem sido reconhecido como um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. No entanto, os mecanismos envolvidos na etiologia das disfunções cardiovasculares evocadas pelo estresse ainda são pouco compreendidos. Assim, no presente estudo nós investigamos o envolvimento da angiotensina II, agindo através do receptor tipo 1 (AT1), nas disfunções cardiovasculares evocadas por estresse crônico em ratos. Para isso, comparamos o efeito do tratamento crônico com um antagonista AT1, losartana (30 mg/kg/dia, p.o.), nas alterações cardiovasculares e autônomas após exposição por 10 dias a dois modelos de estresse crônico: o estresse crônico de variável (ECV, estressor heterotípico) e o estresse de restrição repetido (ERR, estressor homotípico). Nenhum dos protocolos de estresse crônico afetaram os valores basais de pressão arterial e frequência cardíaca. No entanto, o ERR aumentou o tônus simpático para o coração e diminuiu a atividade parassimpática cardíaca, enquanto o ECV diminuiu a atividade parassimpática cardíaca. Ambos os estressores crônicos também prejudicaram a função do barorreflexo. Todas as alterações na atividade autônoma e a disfunção do barorreflexo foram inibidas pelo tratamento com losartana. Medidas complementares de parâmetros comumente analisados em estudos investigando os efeitos do estresse também demonstraram que o nosso protocolo de ECV reduziu o ganho de peso e aumentou os níveis plasmáticos de corticosterona, porém nenhum destes efeitos foram afetados pelo tratamento com losartana. De fato, a redução no ganho de peso corporal induzida pelo ECV foi acentuada nos animais tratados com losartana. Em conclusão, estes resultados indicam um envolvimento dos receptores AT1 nas alterações autônomas evocadas pelos estressores homotípico e heterotípico. Além disso, os resultados do presente estudo sugerem que o aumento na corticosterona circulante causada pelo ECV é independente dos receptores AT1, enquanto a redução de ganho do peso corporal evocado por este estressor heterotípico é facilitado pelo tratamento com losartana.

Submitted by Viviane Lima da Cunha (viviane@biblioteca.ufpb.br) on 2017-03-30T14:49:10Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 3393878 bytes, checksum: bc60b9ab54d6094c6bc092787a34abdb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-30T14:49:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 3393878 bytes, checksum: bc60b9ab54d6094c6bc092787a34abdb (MD5) Previous issue date: 2016-10-24 / Systemic hypertension (SH) is related to various cardiovascular events and emerged as a leading cause of death today. In the pathophysiology of hypertension occurring disorders in the autonomic nervous system that result in damage to neural mechanisms of central control of pressure, especially the baroreflex. Some of this damage is mediated by increased oxidative stress. Therapeutic approaches that reduce oxidative stress may prove effective in combating this disease. Sildenafil is a drug that acts by inhibiting the action of phosphodiesterase 5 (PDE5) and has been observed that this promotes a decrease in oxidative stress. The inhibition of PDE5 was efficient in improving vascular function and reduce blood pressure in experimental models. However, its effects on baroreflex control of blood pressure in the presence of renovascular hypertension have not yet been studied. The current study aimed to evaluate whether treatment with sildenafil is able to influence the baroreflex control of blood pressure. Wistar rats were subjected to sham surgery or inducer of renovascular hypertension (2K1C). After 5 weeks, the animals received vehicle (distilled water) or sildenafil citrate (45 mg / kg / day) for 7 days, totaling 4 groups: sham + vehicle, sham + sildenafil 2K1C + vehicle + 2K1C sildenafil. At the end of the treatment the animals were cannulated for hemodynamic measurements. They were evaluated: mean blood pressure, heart rate, spontaneous and induced baroreflex, cardiac autonomic tone and systemic oxidative stress. (CEUA-UFPB protocol no. 042/2015). Treatment with sildenafil had no significant effect in normotensive animals (121 ± 7 vs.118 ± 3 mmHg), but was effective in reducing blood pressure in 2K1C animals (139 ± 5 vs.175 ± 6 mmHg, p <0.01 ) the 2K1C animals showed reduced gain induced baroreflex (-1.93 ± 0.12) and spontaneous (-1.90 ± 0.22) compared to the sham group (-3.63 ± 0.31; - 3.95 ± 0.46). These parameters were normalized in hypertensive rats by treatment with sildenafil (-3.18 ± 0.23 -3.51 ± 0.29). Locks with atropine and propranolol showed alterations in the cardiac autonomic balance in the presence of hypertension, standardized, treatment, sympathetic tone (-24.5 ± 3 bpm, p <0.01) and vagal tone (110 ± 9 bpm, p <0.01). Sildenafil was also able to reduce systemic oxidative stress in 2K1C rats when compared to vehicle + 2K1C animals (1.04 ± 0.07 vs. 1.67 ± 0.08 nmol / ml). Treatment with sildenafil improved baroreflex control of blood pressure through the correction of the autonomic imbalance and reduction of oxidative stress. / A hipertensão arterial sistêmica (HAS) está relacionada a diversos eventos cardiovasculares e desponta como uma das principais causas de óbito atualmente. Na fisiopatologia da HAS ocorrem disfunções no sistema nervoso autônomo que resultam em prejuízo aos mecanismos neuronais de controle central da pressão, em especial ao barorreflexo. Parte deste dano é mediado pelo aumento do estresse oxidativo. Abordagens terapêuticas que reduzam o estresse oxidativo podem se mostrar eficazes no combate a esta doença. O sildenafil é uma droga que atua inibindo a ação da fosfodiesterase 5 (PDE5) e tem sido observado que este promove uma diminuição do estresse oxidativo. A inibição da PDE5 se mostrou eficiente na melhora da função vascular e redução da pressão arterial em modelos experimentais. Contudo, seus efeitos sobre o controle barorreflexo da pressão arterial na vigência de hipertensão renovascular ainda não foram estudados. O estudo atual teve como objetivo avaliar se o tratamento com sildenafil é capaz de influenciar o controle barorreflexo da pressão arterial. Foram utilizados ratos Wistar, submetidos à cirurgia sham ou indutora de hipertensão renovascular (2R1C). Após 5 semanas, os animais receberam veículo (água destilada) ou citrato de sildenafil (45mg/Kg/dia) durante 7 dias, perfazendo 4 grupos: sham + veículo, sham + sildenafil, 2R1C + veículo, 2R1C + sildenafil. Ao fim do tratamento os animais foram canulados para medidas hemodinâmicas. Foram avaliados: pressão arterial média, frequência cardíaca, barorreflexo espontâneo e induzido, tônus autonômico cardíaco e estresse oxidativo sistêmico. (CEUA-UFPB protocolo n. 042/2015). O tratamento com sildenafil não apresentou efeitos significativos nos animais normotensos (121 ± 7 vs.118± 3 mmHg), mas foi eficiente em reduzir a pressão arterial nos animais 2R1C (139 ± 5 vs.175 ± 6 mmHg, p < 0,01), Os animais 2R1C apresentaram redução do ganho do barorreflexo induzido (-1,93 ± 0,12) e espontâneo (-1,90 ± 0,22), quando comparados aos sham (-3,63 ± 0,31; -3,95 ± 0,46). Estes parâmetros foram normalizados nos animais hipertensos pelo tratamento com sildenafil (-3,18 ± 0,23; -3,51 ± 0,29). Os bloqueios com atropina e propranolol revelaram alterações no balanço autonômico cardíaco na vigência de hipertensão, normalizadas, pelo tratamento, o tônus simpático (-24,5 ± 3 bpm, p <0,01) e o tônus vagal (110 ± 9 bpm, p <0,01). O sildenafil também foi capaz de reduzir o estresse oxidativo sistêmico nos ratos 2R1C, quando comparado com os animais 2R1C + veículo (1,04 ± 0,07 vs. 1,67 ± 0,08 nmol/ml). O tratamento com sildenafil melhorou o controle barorreflexo da pressão arterial, por meio da correção do desbalanço autonômico e redução do estresse oxidativo.

Submitted by Leonardo Cavalcante (leo.ocavalcante@gmail.com) on 2018-05-04T10:50:22Z No. of bitstreams: 1 Arquivototal.pdf: 1644804 bytes, checksum: 7a00df370b851029a3feb69162d66b6e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-04T10:50:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Arquivototal.pdf: 1644804 bytes, checksum: 7a00df370b851029a3feb69162d66b6e (MD5) Previous issue date: 2017-11-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Arterial hypertension (AH) is a disorder that results from impairment in blood pressure control mechanisms, among which the baroreflex and the Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS) stand out. The actions of Angiotensin II in the AT1 receptor type (AT1R) are determinants for the elevation of arterial pressure via Gq/11 protein-coupled AT1R activation. Because of this, AT1R antagonists have been good options for HA treatment, but with undesirable side effects. TRV120027 is an AT1 receptor biased agonist, in other words, it is capable of binding to AT1R without activating Gq/11 protein, but rather some MAPKs and β-arrestin, promoting cardioprotective effects. Studies point to TRV120027 as a potential drug for the treatment of heart failure, but nothing has been reported regarding the effects of this compound on hypertension. The aim of the present study was to investigate the effects of TRV120027 on arterial pressure and its autonomic modulation, baroreflex sensitivity and serum and tissue oxidative stress in normotensive Wistar Kyoto (WKY) and spontaneously hypertensive (SHR) rats. The WKY and SHR rats were divided into four groups: WKY and SHR untreated (WKY-C and SHR-C) and treated with TRV120027 (WKY+TRV and SHR+TRV). Treatment with TRV120027 was performed intracerebroventricularly using osmotic minipumps implanted towards the lateral ventricle of the animals, through which the compound was injected for 14 days (20 ng/h/day). On the 13th day, catheters were implanted in the femoral vein and artery of the animals for drug administration and evaluation of cardiovascular parameters, respectively. After that, the animals were sacrificed and blood, kidneys and liver were collected to evaluate oxidative stress by the thiobarbituric acid method. All protocols were approved by CEUA-UFPB (N. 090/2016). Treatment with TRV120027 did not change the arterial pressure of normotensive animals (WKY-C: 119 ± 3 vs. WKY+TRV: 108 ± 3 mmHg), but was effective in reducing arterial pressure in SHR+TRV animals when compared to SHR-C group (160 ± 5 vs .181 ± 3 mmHg, respectively, p <0.05), no significant difference in heart rate was observed between the groups evaluated. Treatment improved the cardiac vagal tone in SHR+TRV when compared to SHR-C (ΔHR = +83 ± 1 vs. +54 ± 3 bpm, p <0, 05), as well as improved the sympathetic vasomotor tone (ΔPAM = -47 ± 2 vs. -64 ± 5 mmHg, p< 0,05). In addition, in SHR+TRV there was an improvement in the induced (SHR-C: -1,4 ± 0,2 vs. SHR+TRV: 2,4 ± 0,3 bpm/mmHg, p<0,05) and spontaneous (SHR-C: 0,5 ± 0,1 vs. SHR+TRV: 1,8 ± 0,2, ms/mmHg, p<0,05) baroreflex sensitivity. The TRV120027 was also able to reduce serum and renal MDA levels in SHR+TRV animals when compared to SHR-C group (Serum: 0.37 ± 0.05 vs. 2.58 ± 0.08 nmol/ml; Kidneys: 8.18 ± 0.03 vs. 11.7 ± 0.05 nmol/mg organ). The results obtained demonstrate that TRV120027, acting in the Central Nervous System, is able to reduce the arterial pressure in spontaneously hypertensive rats, improve autonomic function, restore baroreflex sensitivity and reduce peripheral oxidative stress present in these animals. These data reinforce the involvement of Gq/11 protein-dependent pathway coupled to AT1R in the hypertensive process and point to beneficial potential of the biased agonist, TRV120027, against hypertension and related events by activating β-arrestin pathway-coupled to AT1R in a biased way. / A hipertensão arterial (HA) é uma desordem que resulta do prejuízo nos mecanismos de controle da pressão arterial, dentre os quais destacam-se o barorreflexo e o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA). As ações da Angiotensina II no receptor do tipo AT1 (AT1R) são determinantes para a elevação da pressão arterial via ativação da proteína Gq/11. Devido a esse fato, antagonistas do AT1R têm sido boas opções para o tratamento da HA, porém com efeitos colaterais indesejados. O TRV120027 é um agonista tendencioso para o receptor AT1, ou seja, é capaz de se ligar ao AT1R sem ativar a proteína Gq/11, mas sim algumas MAPKs e a β-arrestina, promovendo efeitos cardioprotetores. Estudos apontam o TRV120027 como uma droga em potencial para o tratamento da insuficiência cardíaca, porém nada tem sido relatado sobre esse composto na hipertensão. O objetivo do presente trabalho foi investigar os efeitos do TRV120027 sobre a pressão arterial e sua modulação autonômica, a sensibilidade do barorreflexo e o estresse oxidativo sérico e tecidual em ratos normotensos Wistar Kyoto (WKY) e espontaneamente hipertensos (SHR). Os ratos WKY e SHR foram divididos em quatro grupos: WKY e SHR não tratados (WKY-C e SHR-C) e tratados com o TRV120027 (WKY+TRV e SHR+TRV). O tratamento com o TRV120027 foi realizado por via intracerebroventricular utilizando minibombas osmóticas acopladas a uma cânula guia implantadas em direção ao ventrículo lateral dos animais, por meio das quais o composto foi injetado durante 14 dias (20 ng/kg/dia). No 13º dia, foram implantados cateteres na veia e artéria femorais dos animais para administração de drogas e avaliação dos parâmetros cardiovasculares, respectivamente. Em seguida, os animais foram sacrificados e foi feita a coleta de sangue, rins e fígado para avaliação do estresse oxidativo pelo método do ácido tiobarbitúrico. Todos os protocolos foram aprovados pelo CEUA-UFPB (parecer nº 090/2016). O tratamento com TRV120027 não induziu alterações significativas na pressão arterial dos animais normotensos (WKY-C: 119 ± 6 vs. WKY+TRV: 108 ± 5 mmHg), mas foi eficiente em reduzir a pressão arterial nos animais SHR+TRV quando comparados ao grupo SHR-C (160 ± 5 vs.181 ± 3 mmHg, respectivamente, p<0,05), não foi observada diferença significativa na frequência cardíaca entre os grupos avaliados. O tratamento melhorou o tônus cardíaco vagal nos animais SHR+TRV quando comparados ao grupo SHR-C (ΔFC = +83 ± 1 vs. +54 ± 3 bpm, respectivamente, p< 0,05), assim como melhorou o tônus vasomotor simpático (ΔPAM = -47 ± 2 vs. -64 ± 5 mmHg, p< 0,05). Adicionalmente, nos animais SHR tratados houve melhora na sensibilidade do barorreflexo induzido (SHR-C: -1,4 ± 0,2 vs. SHR+TRV: 2,4 ± 0,3 bpm/mmHg, p<0,05). e espontâneo (SHR-C: 0,5 ± 0,1 vs. SHR+TRV: 1,8 ± 0,2, ms/mmHg, p<0,05). O TRV120027 também foi capaz de reduzir os níveis séricos e renais de MDA nos animais SHR+TRV quando comparados ao grupo SHR-C (Soro: 0,37 ± 0,05 vs. 2,58 ± 0,08 nmol/ml; Rins: 8,18 ± 0,03 vs. 11,7 ± 0,05 nmol/mg do órgão). Os resultados obtidos demonstram que o TRV120027, atuando no Sistema Nervoso Central, é capaz de reduzir a PA de ratos espontaneamente hipertensos, melhorar a função autonômica, restaurar a sensibilidade do barorreflexo e reduzir o estresse oxidativo periférico presente nesses animais. Esses dados reforçam o envolvimento da via dependente da proteína Gq/11 acoplada ao AT1R no processo hipertensivo e apontam para o potencial benéfico do agonista tendencioso TRV120027 contra a hipertensão e eventos a ela relacionados ao ativar a via da β-arrestina acoplada ao mesmo receptor, de maneira tendenciosa.

Fibromyalgia (FM) is characterized by chronic non-inflammatory widespread pain (CWP) and changes in sympathetic function. In attempt to elucidate the pathophysiological mechanisms of FM we used a well-established CWP animal model. We aimed to evaluate changes in cardiac autonomic balance and baroreflex function in response to CWP induction in rats. Therefore, it was used 30 male Wistar rats (250-350 g) with 2 to 3 months. CWP was induced by two injections of acidic saline (pH 4.0, n=16) five days apart into the left gastrocnemius muscle, whereas control animals were injected twice with normal saline (pH 7.2, n = 14). To evaluate changes in cardiovascular responses, one day after the second injection of acidic saline (n=8) or normal saline (n=6) animals were instrumentated to blood pressure recordings and posterior analysis of pulse interval (PI) and systolic arterial pressure (SAP) variability, and spontaneous baroreflex sensitivity (BRS) was performed. To determine the involvement of areas of the CNS (NTS , RVLM and CVLM ), two days after the second injection of acidic saline (n=8) or normal saline (n=8) animals were anesthetized, perfused, the brains removed and cut in a cryostat. The brain sections were subjected to immunofluorescence protocol for Fos protein. Results are expressed as mean ± SEM. Differences between groups were analyzed using by t test, paired and unpaired. Values of p < 0.05 were considered statistically significant. After induction of CWP, there was an increase of power in the low frequency (LF) band of PI spectrum (12.75±1.04 nu), a decrease in the high frequency (HF) band (87.25±1.04 nu) and an increase of LF/HF ratio (0.16±0.01), when compared to control animals (7.83±1.13 nu LF; 92.16±1.13 nu HF; 0.08±0.01 LF/HF). In addition, there was an increase of power in the LF band of SAP spectrum (7.93±1.39 mmHg2) when compared to control animals (2.97±0.61 mmHg2). BRS was lower in acidic saline injected rats (0.59±0.06 ms/mmHg) when compared to control animals (0.71±0.03 ms/mmHg). By immunofluorescence , we found that in all investigated areas the percentage of Fos immunoreactive cells was significantly higher ( p < 0.001) in saline acidic compared to neutral saline group. Our results showed that induction of CWP in rats shifts cardiac sympathovagal balance towards sympathetic predominance and decreases BRS, data which corroborate findings in humans with FM, and also that activation of NTS, CVLM and RVLM appears to indicate the involvement of these areas in an attempt to control the cardiac autonomic dysfunction. / A fibromialgia (FM) é caracterizada por dor muscular crônica difusa não-inflamatória (DMCD) e mudanças na função simpática. No intuito de elucidar os mecanismos fisiopatológicos da FM, foi utilizado um modelo animal de dor crônica difusa bem estabelecido na literatura. Desta forma, o objetivo do estudo foi avaliar a modulação autonômica cardíaca e a função do barorreflexo, em resposta à indução de dor muscular crônica difusa em ratos. Para tanto, foram utilizados 30 ratos Wistar machos (250 a 350g) com 2 a 3 meses. A DMCD foi induzida por duas injeções de solução salina ácida (pH 4,0, n=16) com cinco dias de intervalo, no músculo gastrocnêmio esquerdo, enquanto que os animais controle foram injetados duas vezes com solução salina neutra (pH 7,2, n=14). Para avaliar as alterações nas respostas cardiovasculares, um dia após a segunda injeção de solução salina ácida (n=8) ou salina neutra (n=6) os animais foram instrumentados para gravações da pressão arterial, e posterior análise da variabilidade do intervalo de pulso (IP) e da pressão arterial sistólica (PAS), como também da sensibilidade espontânea do barorreflexo (SBR) foi realizada. Para avaliar a ativação de neurônios em núcleos do Bulbo envolvidos com a modulação autonômica cardíaca (NTS, RVL e CVL), dois dias após a segunda injeção de salina ácida (n = 8) ou de solução salina normal (n=8), os animais foram anestesiados, perfundidos, o cérebro removido e cortado num criostato. As secções do cérebro foram submetidas ao protocolo de imunofluorescência para a proteína Fos. Os resultados são expressos como média ± EPM. Diferenças entre os grupos foram analisados pelo teste t, pareado e não-pareado. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Após a indução de dor crônica difusa nos ratos (n=8), as variações do intervalo de pulso apresentaram maior oscilação em baixa frequência (LF) (12,75±1,04 un), menor oscilação em alta frequência (HF) (87,25±1,04 un) e maior valor da relação LF/HF (0,16±0,01), quando comparadas ao grupo controle (n=6) (7,83±1,13 un LF; 92,16±1,13 nu HF; 0,08±0,01 LF/HF). Em adição, houve maior oscilação em LF da pressão arterial sistólica (PAS) (7,93±1,39 mmHg), comparado ao grupo controle (2,97±0,61 mmHg). A sensibilidade espontânea do barorreflexo foi menor nos ratos injetados com salina ácida (0,59±0,06 ms/mmHg) quando comparada ao grupo controle (0,71±0,03 ms/mmHg). Através da imunofluorescência, observou-se que em todas as regiões investigadas a porcentagem de células imunorreativas à Fos foi significativamente maior (p<0,001) no grupo salina ácida, em comparação ao grupo salina neutra. Nossos resultados mostraram que a indução da DCMD em ratos desloca o balanço simpatovagal cardíaco em direção a uma predominância simpática e diminui SBR, dados que corroboram achados em seres humanos com FM, e ainda, que a ativação de neurônios do NTS, CVL e RVL parece indicar o envolvimento dessas áreas na modulação da disfunção autonômica cardíaca.

Fibromyalgia (FM) is characterized by chronic non-inflammatory widespread pain (CWP) and changes in sympathetic function. In attempt to elucidate the pathophysiological mechanisms of FM we used a well-established CWP animal model. We aimed to evaluate changes in cardiac autonomic balance and baroreflex function in response to CWP induction in rats. Therefore, it was used 30 male Wistar rats (250-350 g) with 2 to 3 months. CWP was induced by two injections of acidic saline (pH 4.0, n=16) five days apart into the left gastrocnemius muscle, whereas control animals were injected twice with normal saline (pH 7.2, n = 14). To evaluate changes in cardiovascular responses, one day after the second injection of acidic saline (n=8) or normal saline (n=6) animals were instrumentated to blood pressure recordings and posterior analysis of pulse interval (PI) and systolic arterial pressure (SAP) variability, and spontaneous baroreflex sensitivity (BRS) was performed. To determine the involvement of areas of the CNS (NTS , RVLM and CVLM ), two days after the second injection of acidic saline (n=8) or normal saline (n=8) animals were anesthetized, perfused, the brains removed and cut in a cryostat. The brain sections were subjected to immunofluorescence protocol for Fos protein. Results are expressed as mean ± SEM. Differences between groups were analyzed using by t test, paired and unpaired. Values of p < 0.05 were considered statistically significant. After induction of CWP, there was an increase of power in the low frequency (LF) band of PI spectrum (12.75±1.04 nu), a decrease in the high frequency (HF) band (87.25±1.04 nu) and an increase of LF/HF ratio (0.16±0.01), when compared to control animals (7.83±1.13 nu LF; 92.16±1.13 nu HF; 0.08±0.01 LF/HF). In addition, there was an increase of power in the LF band of SAP spectrum (7.93±1.39 mmHg2) when compared to control animals (2.97±0.61 mmHg2). BRS was lower in acidic saline injected rats (0.59±0.06 ms/mmHg) when compared to control animals (0.71±0.03 ms/mmHg). By immunofluorescence , we found that in all investigated areas the percentage of Fos immunoreactive cells was significantly higher ( p < 0.001) in saline acidic compared to neutral saline group. Our results showed that induction of CWP in rats shifts cardiac sympathovagal balance towards sympathetic predominance and decreases BRS, data which corroborate findings in humans with FM, and also that activation of NTS, CVLM and RVLM appears to indicate the involvement of these areas in an attempt to control the cardiac autonomic dysfunction. / A fibromialgia (FM) é caracterizada por dor muscular crônica difusa não-inflamatória (DMCD) e mudanças na função simpática. No intuito de elucidar os mecanismos fisiopatológicos da FM, foi utilizado um modelo animal de dor crônica difusa bem estabelecido na literatura. Desta forma, o objetivo do estudo foi avaliar a modulação autonômica cardíaca e a função do barorreflexo, em resposta à indução de dor muscular crônica difusa em ratos. Para tanto, foram utilizados 30 ratos Wistar machos (250 a 350g) com 2 a 3 meses. A DMCD foi induzida por duas injeções de solução salina ácida (pH 4,0, n=16) com cinco dias de intervalo, no músculo gastrocnêmio esquerdo, enquanto que os animais controle foram injetados duas vezes com solução salina neutra (pH 7,2, n=14). Para avaliar as alterações nas respostas cardiovasculares, um dia após a segunda injeção de solução salina ácida (n=8) ou salina neutra (n=6) os animais foram instrumentados para gravações da pressão arterial, e posterior análise da variabilidade do intervalo de pulso (IP) e da pressão arterial sistólica (PAS), como também da sensibilidade espontânea do barorreflexo (SBR) foi realizada. Para avaliar a ativação de neurônios em núcleos do Bulbo envolvidos com a modulação autonômica cardíaca (NTS, RVL e CVL), dois dias após a segunda injeção de salina ácida (n = 8) ou de solução salina normal (n=8), os animais foram anestesiados, perfundidos, o cérebro removido e cortado num criostato. As secções do cérebro foram submetidas ao protocolo de imunofluorescência para a proteína Fos. Os resultados são expressos como média ± EPM. Diferenças entre os grupos foram analisados pelo teste t, pareado e não-pareado. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Após a indução de dor crônica difusa nos ratos (n=8), as variações do intervalo de pulso apresentaram maior oscilação em baixa frequência (LF) (12,75±1,04 un), menor oscilação em alta frequência (HF) (87,25±1,04 un) e maior valor da relação LF/HF (0,16±0,01), quando comparadas ao grupo controle (n=6) (7,83±1,13 un LF; 92,16±1,13 nu HF; 0,08±0,01 LF/HF). Em adição, houve maior oscilação em LF da pressão arterial sistólica (PAS) (7,93±1,39 mmHg), comparado ao grupo controle (2,97±0,61 mmHg). A sensibilidade espontânea do barorreflexo foi menor nos ratos injetados com salina ácida (0,59±0,06 ms/mmHg) quando comparada ao grupo controle (0,71±0,03 ms/mmHg). Através da imunofluorescência, observou-se que em todas as regiões investigadas a porcentagem de células imunorreativas à Fos foi significativamente maior (p<0,001) no grupo salina ácida, em comparação ao grupo salina neutra. Nossos resultados mostraram que a indução da DCMD em ratos desloca o balanço simpatovagal cardíaco em direção a uma predominância simpática e diminui SBR, dados que corroboram achados em seres humanos com FM, e ainda, que a ativação de neurônios do NTS, CVL e RVL parece indicar o envolvimento dessas áreas na modulação da disfunção autonômica cardíaca.

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Introdução: A Síndrome Metabólica (SM) é uma condição clínica caracterizada pela agregação de fatores de risco cardiovascular em um mesmo indivíduo. No entanto, a definição da SM é heterogênea e baseada em opiniões de especialistas de diferentes Organizações Médicas. Além disto, não está claro o papel relativo de cada componente da SM ou se existe um componente de maior importância. A maior parte da literatura tem focado no papel da gordura abdominal como eixo principal da SM. No entanto, o potencial papel de um outro componente da SM - o aumento da pressão arterial (PA) - ainda é pouco estudado. O aumento da PA está frequentemente associado com um aumento da atividade simpática que por sua vez pode contribuir para a alterações cardiovasculares na SM. Avaliamos essa hipótese estudando indivíduos com SM de acordo com a presença (MS+PA) ou ausência (MS-PA) do critério de aumento da PA. Métodos: Estudamos 75 pacientes consecutivos com diagnóstico recente de SM (critérios da ATPIII). Foram excluídos pacientes com obesidade mórbida, hipertensão arterial grave, formas secundárias de hipertensão arterial, diabetes em tratamento, fumantes, doença crônica e uso regular de medicamentos (inclusive para hipertensão arterial e diabetes). Dividimos em 2 grupos de acordo com critério do aumento da PA. Exames de sangue em jejum foram colhidos para testes bioquímicos e para níveis de citocinas. Parâmetros antropométricos, avaliação hemodinâmica não invasiva (volume sistólico, debito cardíaco, resistência vascular sistêmica e distensibilidade das artérias) pelo Hypertension Diagnostics Incorporation (HDI), análise espectral derivada da medida da PA batimento-batimento (Finometer) e sensibilidade barorreflexa (BRS) foram medidas em todos os indivíduos. Resultados: Pacientes com SM+PA (N=30) tenderam a ser mais velhos (38±11 vs 45±9 anos; p=0.061) do que os com SM-PA (N=45). Não houve diferenças em relação ao sexo, raça e dados antropométricos inclusive índice de massa corpórea, medida da cintura e relação cintura quadril. Em relação aos pacientes com SM-PA, os pacientes com SM+PA tiveram níveis mais elevados de glicose (97±8 vs. 102±7 mg/dL, p=0,013), insulina (10±4 vs. 21±20.0 U/mL, p=0.007), índice de HOMAir (2,5±1.0 vs. 5,4±5,2, p=0.006), colesterol total (194±33 vs. 221±43mg/dL, p=0.001), LDL-c (119±27 vs. 145±39 mg/dL, p=0.002), triglicérides (130±51 vs. 176±65 mg/dL, p=0.005), acido úrico (4,6±1,2 vs. 5,6±1,3 mg/dL, p=0.001), HDL-c nas mulheres (51±10,6 vs. 43±7,6 mg/dL, p=0,002). Os indivíduos com SM+PA também tiveram os níveis mais elevados de RBP 4, PAI-1, interleucina 6, MCP-1 e os níveis de adiponectina foram mais baixos do que pacientes com SM-PA. Além disto, pacientes com SM+PA apresentaram maior resistência vascular, aumento da rigidez de grandes e pequenas artérias, aumento da atividade simpática e diminuição da sensibilidade barorreflexa do que aqueles com SM-PA. Vários destes parâmetros permaneceram independentemente associados com a presença de SM+PA na análise de regressão logística. Conclusões: Pacientes com SM+PA tiveram piores alterações metabólicas, pró-inflamatórias, pró-trombóticas, vasculares, hemodinâmicas e o controle autonômico quando comparados aos pacientes com SM-PA. Estes achados não foram influenciados por diferenças na composição corporal e reforçam não só a heterogeneidade da SM mas a importância relativa do aumento da PA neste contexto / Introduction: Metabolic syndrome (MS) is a clinical condition characterized by the aggregation of cardiovascular risk factors in the same individual. However, the definition of MS is heterogeneous and based on expert opinions from different Medical Organizations. Furthermore, it is unclear the relative role of each component of the SM or if there is a component of most importance. Most of the literature has focused on the role of abdominal fat as the main component of the MS. However, the potential role of another component of MS - increased blood pressure (BP) - is still poorly studied. The increase in BP is often associated with increased sympathetic activity which in turn may contribute to cardiovascular changes in MS. Evaluate this hypothesis by studying subjects with MS in according with the presence ( MS+ BP) or absence (MS-BP) of increased blood pressure criteria. Methods: We studied 75 consecutive patients with newly diagnosed MS (ATPIII criteria). Patients with morbid obesity, severe hypertension, secondary forms of hypertension, under diabetes treatment, smoking, chronic disease, regular use of medications (including hypertension and diabetes) were excluded. We divided into 2 groups according to criteria of increased BP. Fasting blood examinations were collected for biochemical tests and cytokine levels. Anthropometric, hemodynamic variables (stroke volume, cardiac output, systemic vascular resistance and elasticity of the arteries) by Hypertension Diagnostics Incorporation (HDI), analysis of BP (Finometer) and baroreflex sensitivity (BRS) were measured in all subjects. Results: Patients with MS - BP (N = 30) tended to be older (38 ± 11 vs 45 ± 9 years; p = 0.061) than those with MS-BP (N = 45). There were no differences with regard to sex, race, and anthropometric data including body mass index, waist circumference and waist-hip ratio. Compared to patients with SM-PA, patients with MS + BP had higher glucose levels (97 ± 8 vs. 102 ± 7 mg / dL, p = 0.013), insulin (10 ± 4 vs. 21 ± 20.0 U / ml, p = 0.007), homair index (2.5 ± 1.0 vs. 5.4 ± 5.2, p = 0.006), total cholesterol (194 ± 33 vs. 221 ± 43 mg / dl, p = 0.001) , LDL-c (119 ± 27 vs. 145 ± 39 mg / dl, p = 0.002), triglycerides (130 ± 51 vs. 176 ± 65 mg / dl, p = 0.005), urc acid (4.6 ± 1 2 vs. 5.6 ± 1.3 mg / dL, p = 0.001) and HDL-c in females (51 ± 43 vs. 10.6 ± 7.6 mg / dl, p = 0.002). Individuals with MS + BP also had the highest levels of RBP 4, PAI-1, interleukin-6, MCP-1 and adiponectin levels were lower than patients with MS-BP. Furthermore, patients with MS + BP had higher vascular resistance, increased stiffness of large and small asrteries, increased sympathetic activity and decreased baroreflex sensitivity than those with MS-BP. Several of these parameters remained independently associated with the presence of MS + BP in logistic regression analysis. Conclusions: Patients with MS + BP had worse metabolic, inflammatory pro, pro-thrombotic, vascular, hemodynamic and autonomic control compared with patients with MS-BP. These findings were not influenced by differences in body composition and reinforce not only the heterogeneity of MS but the relative importance of increased BP in this context

O barorreflexo arterial é o principal mecanismo de regulação a curto prazo da pressão arterial (PA), mantendo-a dentro de um estreito limite de variação. A elevação da PA estimula sensores mecânicos (barorreceptores), que levam a uma inibição simpática e aumento da atividade vagal cardíaca, provocando queda (normalização) da PA. A estimulação elétrica de aferências dos barorreceptores é uma técnica que surgiu na década de 60 e, atualmente, vem sendo utilizada em pacientes com hipertensão refratária. Hipotetizamos que a estimulação elétrica do SC seria capaz de promover alterações hemodinâmicas e na modulação autonômica cardiovascular de ratos normotensos e SHR. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi caracterizar respostas hemodinâmicas, variabilidade da frequência cardíaca (FC) e PA, e avaliar alterações vasculares à estimulação elétrica do seio carotídeo (SC) em ratos normotensos ou espontaneamente hipertensos (SHR). Ratos Wistar ou SHR, com 300g (15 a 18 semanas) foram anestesiados (ketamina e xilazina) e implantados com eletrodos ao redor do SC e cânula na artéria femoral. No dia seguinte, após registro basal da PA, o SC dos ratos foi estimulado com pulsos de 1 mA, 1 ms e 15, 30, 45 ou 60 Hz durante 20 s. A seguir, um estímulo prolongado (60 min) com pulsos de 1 mA, 1 ms e 30 Hz foi aplicado ao SC dos ratos de forma contínua ou intermitente (20/20s ON/OFF). Um grupo distinto de SHR foi implantado (SC) com um estimulador miniaturizado capaz de gerar, ininterruptamente, pulsos de 3 V, 1 ms, e 30 Hz, de modo intermitente (20/20s ON/OFF). Nesses animais, no dia seguinte ao implante dos eletrodos, foi realizado um registro basal da PA e o estimulador foi ligado, estimulado o SC durante 48 h. Após o termino da estimulação, um novo registro da PA foi realizado e, ao final, o leito mesentérico dos ratos foi removido para análise de reatividade vascular. A estimulação elétrica de curta duração (20 s) provocou uma resposta hipotensora, que foi maior em SHR (?= -16 a -48 mmHg, n=14) do que em ratos normotensos (?= -19 a -28 mmHg, n=10). A hipotensão causada pela estimulação do SC foi frequência dependente apenas nos SHR. Uma bradicardia, semelhante em ambos os grupos (Wistar e SHR), e não dependente da frequência de estimulação, também foi observada com a estimulação do SC. Na estimulação prolongada (60 min), realizada de forma contínua ou intermitente, também houve hipotensão e bradicardia que se mantiveram durante todo o período de estímulo. A hipotensão durante o estímulo de 60 min do SC também foi maior em SHR (?-38 ± 9 mmHg) do que em ratos Wistar (-15 ± 5 mmHg). A análise simbólica, antes e durante a estimulação do SC, no grupo que recebeu estimulação contínua, revelou um aumento na porcentagem de sequências tipo 2UV da FC (relacionadas à modulação vagal cardíaca) de 37 ± 3 para 45 ± 4 %. A análise espectral mostrou diminuição na potência do espectro da PA na banda de LF (relacionada à modulação simpática cardíaca e vascular) de 3.6 ± 0.3 para 0.7 ± 0.1 mmHg2 apenas em animais normotensos. Os SHR estimulados cronicamente (48 h) tiveram uma PA menor após o final do estímulo (173 ± 5 vs 150 ± 5 mmHg). Entretanto, a variabilidade da FC e da PA não foi alterada pela estimulação crônica do SC. Adicionalmente, o estímulo elétrico crônico do SC promoveu aumento na reatividade das artérias mesentéricas à Acetilcolina, e à fenilefrina, tanto na presença como na ausência do endotélio. A resposta hipotensora perdurou até 60 minutos após o desligamento do dispositivo de estimulação. Concluindo, a estimulação elétrica do SC de ratos acordados, normotensos ou SHR é efetiva em diminuir a PA e FC além de promover alterações na variabilidade da FC e da PA condizentes à redução da modulação simpática em animais normotensos. Adicionalmente, a estimulação crônica do SC promoveu alterações em vasos de resistência. / Arterial baroreflex is the main short-term regulation mechanism of blood pressure (BP), keeping it under narrow limits of variation. The increasing of BP stimulates mechanical sensors (baroreceptors), which lead to inhibition of sympathetic drive and increasing cardiac activity of vagus nerve, resulting in decrease (normalization) of the BP. Electrical stimulation of afferent baroreceptor is an approach that emerged in the 60s and is now being used in patients with resistant hypertension. We hypothesized that electrical stimulation of CS promote hemodynamic and autonomic responses in normotensive and SHR. The aim of this study was to characterize hemodynamic responses, heart rate (HR) and BP variability, and evaluate vascular changes to electrical stimulation of the carotid sinus (CS) in normotensive or spontaneously hypertensive rats (SHR). SHR and Wistar rats with 300g (15 to 18 wk) were anesthetized (ketamine and xylazine) and implanted with electrodes in CS and a catheter into femoral artery. On the next day, after baseline recording of the BP, animals were subjected to electrical stimulation of CS with pulses of 1 mA, 1 ms and 15, 30, 45 or 60 Hz during 20 s. Following, a continuously or intermittently (20 / 20s ON / OFF) prolonged stimulation (60 min) with pulses of 1 mA, 1 ms and 30 Hz was applied to CS of rats. Another SHR group was implanted with a miniaturized stimulator connected to CS electrodes, capable of generating uninterruptedly pulses of 3 V, 1 ms, and 30 Hz, intermittently (20/20s ON/OFF). On the next day, after baseline recording of BP, the stimulator was turned on, and CS was stimulated during 48 h. After the end of stimulation, another BP recording was performed and the mesenteric bed of rats was removed for analysis of vascular reactivity. Short-term (20 s) electrical stimulation of CS induced a hypotensive response that was greater in SHR (??= -16 to -48 mmHg, n = 14) than in normotensive rats (? = -19 to -28 mmHg, n = 10). Hypotensive response was dependent on stimulation frequency only in SHR. A bradycardic response, similar in both groups (Wistar and SHR) and not dependent of the frequency of stimulation was also observed. In prolonged stimulation (60 min), performed continuously or intermittently, hypotension and bradycardia were observed during whole stimulation period. Hypotensive effect observed during 60 min stimulation of the CS was greater in SHR (-38 ± 9 mmHg) than in Wistar rats (-15 ± 5 mmHg). The symbolic analysis, before and during the stimulation of the CS revealed an increase in the percentage of 2UV type sequences of HR (related to cardiac vagal modulation) from 37 ± 3 to 45 ± 4 %. Spectral analysis showed in the decrease power of BP spectrum in LF band (related to heart and vascular sympathetic modulation) from 3.6 ± 0.3 to 0.7 ± 0.1 mmHg2 only in normotensive animals. SHR chronically stimulated group (48 h) showed lower BP after the end of the stimulus (173 ± 5 vs 150 ± 5 mmHg). However, the variability of HR and BP was not changed by chronic stimulation of the CS. Moreover, chronic electrical stimulation of the CS increased the reactivity of mesenteric arteries to acetylcholine and phenylephrine, both in the presence or absence of the endothelium. The hypotensive response lasted after 60 minutes after the shutdown of the stimulation device. In conclusion, the electrical stimulation of CS in normotensive or SHR conscious rats is effective in decreasing BP and HR and promotes changes in the variability of HR and BP, consistent with reduction of sympathetic modulation in normotensive animals. Additionally, the chronic stimulation of the CS induced changes in resistance vessels.