Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La surexpression de pompes d’efflux par les cellules cancéreuses permet l’élimination d’agents cytotoxiques, induisant alors une résistance à la chimiothérapie. Trois transporteurs ABC sont principalement impliqués dans cette résistance : ABCB1 (aussi appelé P-gp), ABCC1 (ou MRP1) et ABCG2 (ou BCRP, MXR, ABCP). Du fait de leur implication dans le phénotype de « MultiDrug Resistance », il est essentiel de mieux comprendre le fonctionnement de ces transporteurs. Une étude par mutagenèse dirigée a montré que les boucles intracellulaires, ICL0 et ICL1 sont impliquées dans le transport des substrats. Deux résidus sont particulièrement intéressants : W379 qui agirait comme un filtre des substrats ; et H457 qui participerait à la reconnaissance ou à la fixation des substrats. Par ailleurs, il est important de moduler cette chimiorésistance. Dans ce contexte nous avons développé une nouvelle classe d’inhibiteurs d’ABCB1 et ABCG2 non compétitifs basés sur un motif dipeptidique. Les composés les plus efficaces, CT1347 pour ABCB1 et CT1364 pour ABCG2, s’avèrent, d’une part peu ou pas cytotoxiques à fortes concentrations, abolissent d’autre part la résistance induite par ABCB1 ou ABCG2 et se comportent comme des inhibiteurs non compétitifs du Hoechst 33342 et de la daunorubicine. De plus, CT1364 inhibe l’activité ATPasique d’ABCG2 et induit une diminution rapide de l’expression de la protéine. Enfin, les 1ers tests in vivo de ce composé montrent que l’association avec l’irinotécan ralentit la croissance des xénogreffes de petite taille chez des souris / Resistance to chemotherapy is partly due to efflux pumps expressed in the plasma membrane which prevent the accumulation of anticancer drugs in the tumour cells. Three human ATP-binding Cassette (ABC) transporters are particularly involved in this phenotype: P-gp/ABCB1, MRP1/ABCC1, and the last discovered BCRP/ABCG2. Because of their involvement in chemoresistance, it is critical to understand the mechanism by which those ABC transporters recognize and transport drugs. The mutagenesis study of the intracellular loops, ICL0 and 1 shows that these loops are involved in this mechanism. Two amino acids were particularly remarkable: W379 which act as a substrate filter and H457 which can be involved in substrate recognition and binding. In order to restore the cancer cell sensitivity to chemotherapeutic drugs, we have developed a new class of peptide inhibitors, specific to one transporter. A structure-activity relationship study has been performed and made it possible to develop a second generation of molecules. The most efficient compound inhibiting ABCB1 (CT1347) or ABCG2 (CT1364) have none or limitated cytotoxic effects. These compounds restore the activity of chemotherapeutic drugs and act as non competitive inhibitors. Moreover, CT1364 inhibits the ATP hydrolysis activity and lead to a rapid reduction of ABCG2 expression. Initial in vivo tests that have been carried out with CT1364 associated with irinotecan allow to observe a growth reduction of small mice xenografts

Nous étudions le déterminant du laplacien sur les fibrés vectoriels sur les graphes et l'utilisons, en lien avec des techniques d'analyse complexe discrète, pour comprendre des modèles de physique statistique. Nous calculons certaines constantes de réseaux, construisons des limites d'échelles d'excursions de la marche aléatoire à boucles effacées sur les surfaces, et étudions certains champs gaussiens et processus déterminantaux. / We study the determinant of the Laplacian on vector bundles on graphs and use it, combined with discrete complex analysis, to study models of statistical physics. We compute exact lattice constants, construct scaling limits for excursions of the loop-erased random walk on surfaces, and study some Gaussian fields and determinantal processes.

Dans ce travail de thèse , je présente comment extraire les géométries discrètes de l'espace-temps de la formulation covariante de la gravitaté quantique à boucles, qui est appelé le formalisme de la mousse de spin. LQG est une théorie quantique de la gravité qui non-perturbativement quantifie la relativité générale indépendante d'un fond fixe. Il prédit que la géométrie de l'espace est quantifiée, dans lequel l'aire et le volume ne peuvent prendre que la valeur discrète. L'espace de Hilbert cinématique est engendré par les fonctions du réseau de spin. L'excitation de la géométrie peut être parfaitement visualisée comme des polyèdres floue qui collées à travers leurs facettes. La mousse de spin définit la dynamique de la LQG par une amplitude de la mousse de spin sur un complexe cellulaire avec un état du réseau de spin comme la frontiére. Cette thèse présente deux résultats principaux. Premièrement, la limite semi-classique de l'amplitude de la mousse de spin sur un complexe simplicial arbitraire avec une frontière est complètement étudiée. La géométrie discrète classique de l'espace-temps est reconstruite et classée par les configurations critiques de l'amplitude de la mousse de spin. Deuxièmement, la fonction de trois-point de LQG est calculé. Il coïncide avec le résultat de la gravité discrète. Troisièmement, la description des géométries discrètes de hypersurfaces nulles est explorée dans le cadre de la LQG. En particulier, la géométrie nulle est décrit par une structure singulière euclidienne sur la surface de type espace à deux dimensions définie par un feuilletage de l'espace-temps par hypersurfaces nulles. / In this thesis, I will present how to extract discrete geometries of space-time fromthe covariant formulation of loop quantum gravity (LQG), which is called the spinfoam formalism. LQG is a quantum theory of gravity that non-perturbative quantizesgeneral relativity independent from a fix background. It predicts that the geometryof space is quantized, in which area and volume can only take discrete value. Thekinematical Hilbert space is spanned by Penrose's spin network functions. The excita-tion of geometry can be neatly visualized as fuzzy polyhedra that glued through theirfacets. The spin foam defines the dynamics of LQG by a spin foam amplitude on acellular complex, bounded by the spin network states. There are three main results inthis thesis. First, the semiclassical limit of the spin foam amplitude on an arbitrarysimplicial cellular complex with boundary is studied completely. The classical discretegeometry of space-time is reconstructed and classified by the critical configurations ofthe spin foam amplitude. Second, the three-point function from LQG is calculated.It coincides with the results from discrete gravity. Third, the description of discretegeometries of null hypersurfaces is explored in the context of LQG. In particular, thenull geometry is described by a Euclidean singular structure on the two-dimensionalspacelike surface defined by a foliation of space-time by null hypersurfaces. Its quan-tization is U(1) spin network states which are embedded nontrivially in the unitaryirreducible representations of the Lorentz group.

Ce travail de thèse a pour objet de contribuer à la compréhension de la déformation des assemblages combustibles REP équipés de composants en alliages de zirconium (Zy-4 ou M5). En particulier, nous nous sommes intéressés à l’accélération de croissance, corrélée à l’apparition d’un type de défaut d’irradiation : les boucles à composante <c>. Des irradiations aux particules chargées nous ont permis de reproduire ces évolutions microstructurales et d’étudier leur représentativité. La morphologie du dommage primaire n’a ainsi que peu d’impact sur la microstructure de boucles <c> tandis que le taux de création de dommage (tout comme la température) semble jouer un rôle majeur. Par ailleurs, la dose seuil pour la nucléation des boucles <c> apparaît étroitement liée à la cinétique de croissance des amas lacunaires et des germes de boucles. Cette cinétique peut être influencée par le taux de création de dommage, les éléments d’alliages, mais également la contrainte ou la présence d’hydrogène (introduit dans le matériau lors de l’oxydation en réacteur). Ce travail a ainsi exploré de manière approfondie l’effet d’une contrainte appliquée dans les domaines d’élasticité et de plasticité ainsi que l’impact de l’hydrogène absorbé sur la nucléation et la croissance des boucles <c>. Conformément au mécanisme SIPA proposé dans la littérature, nous avons observé un effet de la contrainte sur les boucles <c>. Par ailleurs, cette étude met en évidence que l’hydrogène en solution et / ou sous forme d’hydrures influence significativement la nucléation et la croissance des boucles <c>. / The aim of this PhD work is to have a better understanding of axial elongation of the PWR fuel assemblies manufactured in zirconium alloys (Zy-4 or M5). More specifically, we focused on the growth acceleration of these assemblies, clearly correlated to the nucleation of specific irradiation defects: the c-loops. Irradiations by charged particles were performed in order to reproduce the microstructure evolution and to study its representativeness. Thus, primary damage morphology has no impact on the c-loop microstructures where as the damage creation rate (like the temperature) seems to play a major role. Moreover, the nucleation dose for c-loops appears clearly correlated to the nuclei and vacancy clusters growth kinetics. This kinetics could be influenced by the damage creation rate, the alloying elements, but also by an applied stress or the hydrogen content (which can be introduced during oxidation in reactor). Thus, this work has explored the effect of an applied stress (in the elasticity or plasticity domain) and the impact of the hydrogen pick-up on the nucleation and growth of c-loops. In accordance with the SIPA mechanism described in the literature, we observed an effect of the applied stress on the c-loop microstructures. Moreover, this study clearly shows an impact of hydrogen in solid solution and as precipitated hydrides on the nucleation and growth of c-loops.

En utilisant les méthodes analytiques et numériques de la Physique Statistique bidimensionnelle (matrice de transfert, invariance conforme, gaz de Coulomb, équations de Yang-Baxter, Ansatz de Bethe, Monte-Carlo), nous abordons des problèmes qui n'entrent pas dans le cadre du modèle gaussien compact : modèle de Potts antiferromagnétique critique, modèle de boucles de Brauer. Ces modèles présentent des propriétés critiques originales, comme l'apparition de degrés de liberté non-compacts. Ces propriétés apparaissent quand on introduit, dans le modèle de boucles sur réseau, des intersections entre les boucles ou une alternance des poids de Boltzmann entre les sous-réseaux. Dans le cas du modèle de Potts antiferromagnétique, nous développons l'étude de la structure issue des équations de Yang-Baxter, et nous identifions une famille d'états de Bethe associés aux degrés de liberté non-compacts. Les calculs numériques sur de grandes tailles de système permettent de conjecturer la loi d'échelle du rayon de compactification effectif. Dans le cas du modèle de Brauer avec une fugacité de boucles n = 0, nous proposons un modèle de chemin d'échappement invariant d'échelle, et nous déterminons ses propriétés critiques par des méthodes numériques. En tant qu'observable (non-locale), le chemin d'échappement caractérise les points communs et différences avec les marches aléatoires.

Pour mieux comprendre les structures de la couronne solaire de température élevée et leurs évolutions, des méthodes de vision à 3 dimensions à partir des images EUV de SOHO/EIT ont été développées. Des anaglyphes ont servi à mieux comprendre le rôle du champ magnétique et des intéractions entre champs<br />fermés et ouverts. Il est apparu que la reconnection entre des trous coronaux (CH) et des régions actives (AR) peut expliquer certaines disparitions de boucles coronales fermées. De plus, des analyses multi-instruments ont montré que la structuration des<br />CHs résulte parfois de changements dans l'activité magnétique voisine.<br />Les mesures d'incertitudes sur les reconstructions par stéréovision n'ont pas permis de valider une méthode générale pour visualiser la couronne globalement en 3D. Par contre, le principe a pu être utilisé avec succès pour la reconstruction en 3 dimensions de boucles coronales. Ainsi après analyse des paramètres physiques de 30 boucles EUV de températures intermédiaires d'une région active, il est apparu que contrairement aux boucles chaudes en X, elles étaient en équilibre hydrostatique.<br />Les boucles d'une région active émergentes sont apparues comme se détorsadant au fur et à mesure de son grandissement ce qui correspond à un transfert de l'hélicité.<br />Des corrélations entre des brusques détorsadages et des éruptions ont aussi été établis dans les cas où la torsion initiale est trop importante et permet le développement<br />d'instabilités.<br />Ces études 3D vont pouvoir permettre de mieux contraindre les bilans énergétiques pour le chauffage coronal gràce à la conservation de l'hélicité et d'améliorer la prévision de la météorologie spatiale. L'utilisation de techniques d'imageries adaptées (comme<br />le dégrillage ou le Modèle de Vision Multi-échelle) a permis de faire ressortir certains détails dans la formation de CMEs par exemple.

Des métamatériaux homogénéisables à base d'éléments ferromagnétiques et électroniques sont fabriqués, mesurés et modélisés dans le domaine des hyperfréquences. Ces métamatériaux sont des composites artificiels structurés, hétérogènes et parfois multi-échelles à base d'inclusions diélectriques et métalliques, qui présentent des permittivités et des perméabilités artificielles. Dans un premier temps, l'´elaboration d'un critère intégral pour les métamatériaux chiraux permet de cerner les limites en absorption de ces composites. Dans un deuxième temps, l'étude se concentre sur les composites à perméabilité artificielle à base de boucles ou d'hélices métalliques chargées par des composants électroniques actifs ou passifs. Un modèle de perméabilité effective, fondé sur la mesure d'impédance de la charge est proposé.Les boucles peuvent être chargées par des diodes varicap. La perméabilité artificielle est alors ajustable par une tension électrique. Dans ce cas, il est possible de fabriquer un métamatériau actif à bande passante reconfigurable instantanément. Enfin, la dernière partie de cette thèse explore les réseaux de fils métalliques. En utilisant des fils ferromagnétiques, un nouveau comportement diélectrique artificiel est mis en exergue : la permittivité varie sous l'effet d'un champ magnétique. Aprs avoir mis en évidence le phénomène lors d'une étude expérimentale, la modélisation montre que la magnéto-impédance géante est à l'origine du comportement résonant en basses fréquences des réseaux de fils ferromagnétiques.

Afin d'améliorer la compréhension de l'évolution microstructurale des alliages Fe-Cr irradiés, alliages modèles des aciers ferrito-martensitiques (F-M) à haut Cr candidats comme matériaux de structure des réacteurs de génération IV, l'évolution de la microstructure a été étudiée à l'échelle nanométrique en fonction de la teneur en Cr et de la température d'irradiation. Deux séries d'expériences ont été réalisées: ● Des alliages modèles Fe-5%Cr, Fe-9%Cr et Fe-12%Cr irradiés aux neutrons à 300°C (température minimale de service pour les aciers F-M) jusqu'à 0.6dpa ont été analysés par sonde atomique 3D (3DAP). Ces analyses ont montré que les impuretés sont également impliquées dans l'évolution microstructurale de ces alliages sous irradiation. Deux familles indépendantes de clusters ont été observées : des clusters de NiSiPCr observés dans tous les alliages et des clusters riches en Cr correspondant à la phase α ' mais observés uniquement dans les alliages sursaturés en Cr (Fe-9%Cr et Fe-12%Cr). Ce travail a montré que l'apparition des clusters de NiSiPCr est induite par l'irradiation alors que celle des clusters riches en Cr est issue d'un processus accéléré par l'irradiation. Des enrichissements en Si, P et Cr ont été observés sur les lignes de dislocations ainsi que dans des joints de grain de faible et forte désorientation dans tous les alliages. ● Des alliages Fe-9%Cr et Fe-12%Cr ont été irradiés aux ions Fe + de 150 keV à 500°C (température maximale de service pour les aciers F-M). Des expériences de MET in situ entreprises jusqu'à une dose de 1.5 dpa, ont montré que le dommage apparaissait sous la forme de boucles de dislocations distribuées de façon homogène dans les grains. Dans les deux alliages modèles les boucles sont principalement du type <100>. L'analyse par 3DAP des mêmes alliages irradiés dans les mêmes conditions mais sous forme de pointes ne révèle aucune redistribution des espèces chimiques après irradiation.

Au cours de cette thèse, nous avons étudié le fonctionnement de différents facteurs de remodelage de la chromatine (RSC et ISWI), en utilisant les techniques de pinces magnétiques, TPM et AFM. Les facteurs de remodelage sont des enzymes qui sont responsables de la régulation de l'accessibilité de la chromatine (ADN compacté dans le noyau cellulaire). Dans une première partie, nous présentons la structure de l'ADN et sa compaction à l'intérieur de la cellule. Ensuite, nous abordons le remodelage de la chromatine en nous focalisant sur le remodelage ATP-dépendant. Après, nous présentons les techniques classiques employées en molécule unique pour étudier l'interaction ADN/protéines, ainsi que les montages expérimentaux utilisés. Tous ces montages expérimentaux nous ont permis de bien caracteriser la translocation des facteurs de remodelage sur l'ADN nu, et de proposer un mécanisme d'action possible utilisé par la famille SWI/SNF et la famille ISWI.