Orientadores: Gil Guerra Junior, Gabriel Hessel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T04:12:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Whitacker_FatimaCristinadeFreitas_M.pdf: 1719204 bytes, checksum: 7c00e2334204e8bd5e787cd47276ce2f (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Justificativa: Há quatro décadas é conhecida a associação entre Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e doença celíaca. Entretanto, a manifestação predominantemente atípica desta doença em diabéticos, dificulta seu diagnóstico e o reconhecimento de possíveis efeitos desta associação no controle do diabetes. Objetivos: Estimar a prevalência da associação entre DM1 e doença celíaca e verificar a presença de sintomas da doença celíaca, a ocorrência de outras doenças auto-imunes entre os pacientes e seus parentes de primeiro grau e as possíveis influências da doença celíaca no controle do diabetes. Casuística e métodos: Estudo transversal com 195 pacientes com DM1, que responderam um questionário sobre a presença de sintomas gastrintestinais e a ocorrência de doenças auto-imunes em familiares. Foi dosada a IgA e pesquisado o anticorpo anti-endomísio (EMA). Os pacientes com EMA positivo foram submetidos à biópsia intestinal. Aqueles com doença celíaca confirmada por biópsia (grupo casos) foram pareados com pacientes apenas diabéticos (grupo controle) segundo idade no momento da triagem, tempo de duração do diabetes e gênero. Resultados: O EMA foi positivo em nove pacientes. Em sete a biópsia confirmou DC (prevalência de 4%). No pareamento de casos (DM1 e doença celíaca) e controles (somente DM1), os sintomas gastrintestinais foram significativamente mais freqüentes no grupo casos, porém não houve diferença entre os grupos quanto ao controle do diabetes. Conclusões: A prevalência de doença celíaca neste grupo de pacientes com DM1 foi de 4%. A amostra de pacientes celíacos apresentou predomínio de sintomas gastrintestinais e a presença de doença celíaca não interferiu no controle do diabetes / Abstract: Justify: There were four decades that the association between Diabetes Mellitus type 1 (DM1) and celiac disease is known. However, the manifestation of celiac disease in diabetic patients is predominantly atypical, what difficult its diagnosis and the recognition of possible effect of this association in the control of diabetes. Objectives: To estimate the prevalence of DM1 and celiac disease association and to verify the existence of celiac disease symptoms, the occurrence of other autoimmune diseases among the patients and their first-degree relatives and the possible influences of celiac disease in diabetes control. Patients and methods: It was done a cross-sectional study with 195 patients that ansewered a questionnaire about gastrintestinal symptoms and the occurrence of autoimmune diseases in theirs first-degree relatives. IgA was measured and antiendomysial antibody (EMA) screened. The patients with positive EMA were submitted to intestinal biopsy. Those with celiac disease confirmed by biopsy (case group) were paired with DM1 patients without celiac disease (control group) according to age at the screening, time of diabetes duration and gender. Results: EMA was positive in nine patients. In seven of them the biopsy confirmed celiac disease (4.0%). Comparing the cases with controls, the gastrointestinal symptoms were significantly more frequent in the first group and there was no difference between the groups regarding to the control of diabetes. Conclusions: The prevalence found was 4.0%. This sample of celiac patients showed a predominance of gastrointestinal symptoms and the celiac disease did not influence the diabetes control / Mestrado / Pediatria / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente

O diabetes mellitus tipo 1 é uma doença crônica, complexa, de difícil controle e tratamento doloroso. As dificuldades referentes ao diabetes são mais evidentes na adolescência, período de transição da dependência parental para uma vida mais autônoma, permeada por alterações físicas, nas relações com a família, amigos e sociedade, as quais podem repercutir na adesão ao tratamento e no controle metabólico. Identificar os fatores que interferem na qualidade de vida dos adolescentes permite intervenção adequada da equipe de saúde visando o controle adequado da doença. O objetivo geral desse estudo foi avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde e autoestima de adolescentes com diabetes mellitus tipo 1. Estudo quantitativo, transversal, realizado de março a novembro de 2013. A amostra foi composta por 83 adolescentes, com idade entre 10 e 18 anos, matriculados no Programa de Educação em Diabetes em São Luís-MA, que responderam a três instrumentos: o Instrumento de Qualidade de Vida para Jovens com Diabetes (IQVJD) composto pelos domínios Satisfação, Impacto e Preocupações; a Escala de Autoestima de Rosenberg (EAR) e um formulário de dados sociodemográficos, clinicolaboratoriais e de tratamento. Os dados foram analisados por estatística descritiva e regressão logística univariada e multivariada por meio do Oddsratio (OR), com intervalo de confiança de 95% e nível de significância de 5% (p<0,05). Realizou-se a análise de confiabilidade do instrumento, por meio do alfa de Cronbach. Os escores médios do IQVJD Total e os domínios Satisfação, Impacto e Preocupações foram respectivamente, 111,34±18,46; 35,25±9,86; 52,81±9,19 e 23,27±6,73. Esses escores estiveram abaixo do ponto médio do IQVJD, caracterizando boa QVRS. Os fatores associados à QVRS no domínio Satisfação foram escolaridade, início dos sintomas, glicemia pré-prandial, estado de saúde, atividade física, renda familiar e pressão arterial, ensino fundamental I, ensino fundamental II, ensino médio incompleto e LDL colesterol, permanecendo na análise multivariada associação com o estado de saúde, grupo social, ensino fundamental II, renda familiar e glicemia pré-prandial. Ao domínio Impacto foram associadas as variáveis sexo, estado de saúde e glicemia pré-prandial e após análise multivariada permaneceram associados sexo, início dos sintomas e estado de saúde. No domínio Preocupações foram associadas renda familiar, colesterol total, tempo de tratamento e glicemia pré-prandial e após a análise multivariada permaneceu associada apenas a glicemia pré-prandial. As variáveis associadas ao IQVJD Total foram glicemia pré- prandial, estado de saúde, atividade física e sexo, após análise multivariada permaneceram associados glicemia pré-prandial e estado de saúde. As variáveis associadas ao Estado de Saúde referido foram início dos sintomas, hiperglicemia, triglicerídeos e atividade física, início dos sintomas, cor da pele, triglicerídeos e LDL colesterol e após análise multivariada apenas cor da pele permaneceu associada. Os adolescentes com melhor autoestima estavam no grupo melhor QVRS no domínio Satisfação, Preocupações e IQVJD Total. Espera-se que esses resultados contribuam com o planejamento de ações desenvolvidas pelos profissionais de saúde responsáveis pelo cuidado aos adolescentes com DM1, particularmente com a equipe de saúde do Programa de Educação em Diabetes do município de São Luís-MA / Type 1 diabetes mellitus is a complex chronic illness that is difficult to control and whose treatment is painful. The difficulties related to diabetes are more evident during adolescence, a transition period from parental dependence to a more autonomous life, permeated by physical alterations, in the relations with the family, friends and society, which can influence the treatment compliance and metabolic control. Identifying the factors that interfere in the adolescents\' quality of life permits appropriate intervention from the health team with a view to appropriate control of the disease. The general objective in this study was to assess the health-related quality of life and self-esteem of adolescents with type 1 diabetes mellitus. Quantitative, cross-sectional study, developed between March and November 2013. The sample consisted of 83 adolescents, between 10 and 18 years of age, enrolled in the Diabetes Education Program in São Luís-MA, who answered three instruments: the Quality of Life Instrument for Young People with Diabetes (QoLIYD), which includes the domains Satisfaction, Impact and Concerns: Rosenberg\'s Self-Esteem Scale (SES) and a formwith sociodemographic, clinical-laboratory and treatment data. The data were analyzed through descriptive statistics and univariate and multivariate logistic regression through the odds ratio (OR), with a 95% confidence interval and 5% significance level (p<0.05).The reliability analysis of the instrument was performed through Cronbach\'s alpha. The mean scores for the Total QoLIYD and the domains Satisfaction, Impacts and Concerns were, respectively, 111.34±18.46; 35.25±9.86; 52.81±9.19 and 23.27±6.73. These scores were inferior to the midpoint on the QoLIYD, characterizing a good HRQoL. The factors associated with HRQoL in the Satisfaction domain were education, symptoms onset, pre-prandial glucose, health condition, physical activity, family income and arterial pressure, primary education I, primary education II, unfinished secondary education and LDL cholesterol. In the multivariate analysis, associations continued with the health condition, social group, primary education II, family income and pre-prandial glucose. In the Impact domain, the associated variables were sex, health condition and pre- prandial glucose and, after the multivariate analysis, the associations with sex, onset of symptoms and health condition were maintained. In the Concerns domain, the associated variables were family income, total cholesterol, length of treatment and pre-prandial glucose and, after the multivariate analysis, only the association with pre-prandial glucose was maintained. The variables associated with the Total QoLIYD were pre-prandial glucose, health condition, physical exercise and sex. After the multivariate analysis, the associations with pre-prandial glucose and health condition were maintained. The variables associated with the referred Health Status were onset of symptoms, hyperglycemia, triglycerides and physical exercise, onset of symptoms, skin color, triglycerides and LDL cholesterol and, after the multivariate analysis, only the association with skin color remained. The adolescents with better self-esteem were found in the group with the best HRQoL in the Satisfaction and Concerns domains and in the Total QoLIYD. These results are expected to contribute to the planning of actions by the health professionals responsible for care to adolescents with DM1, particularly to the health team of the Diabetes Education Program in São Luís-MA

O objetivo do presente estudo foi avaliar possíveis relações entre o diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e controle glicêmico, e o ciclo vigília/sono. Participaram 18 voluntários com DM1 (idade: 26,3±5,1), sem complicações, não obesos, sem alterações no sono; e 9 no grupo controle (idade: 28,8±5,3). Os dados foram coletados através de: diário de sono e de glicemia, actímetria (Tempatilumi), polissonografia, 6-sulfatoximelatonina, questionário de Epworth, e sensor de glicose durante a polissonografia nos DM1. A associação entre controle glicêmico e o ciclo vigília/sono foi evidenciada. A duração inadequada, a baixa qualidade, a fragmentação do sono e a secreção reduzida de melatonina, possivelmente, favoreceram um pior controle glicêmico em DM1. Por outro lado, indivíduos DM1, com melhor controle glicêmico, podem se beneficiar de maior secreção de melatonina noturna e menor fragmentação e latência do sono. O controle mais adequado, potencialmente, regulariza o ciclo vigília/sono e previne ou retarda o desenvolvimento de complicações crônicas. / The aim of the present study was to evaluate the association of type 1 diabetes mellitus (T1DM) and glycemic control with the sleep/wake cycle. Eighteen T1DM volunteers and 9 control subjects, non-obese, without chronic complications, and no sleep disorders participated. Data were collected with sleep and glycemia log, actigraphy (Tempatilumi), polysomnography, 6-sulphatoxymelatonin, Epworth questionnaire, and glucose sensor during the polysomnography night for T1DM. The association between glycemic control and sleep/wake cycle was observed. The inadequate duration, poor quality, and fragmented sleep besides the reduced melatonin secretion possibly favored a worse glycemic control in T1DM. On the other hand, we understand that T1DM individuals with better glycemic control may benefit from increased melatonin secretion and less sleep fragmentation and latency. Therefore, a better glycemic control potentially regulates the sleep/wake cycle and prevents or delays the development of chronic complications.

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T16:26:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Colomeu_TalitaCristina_M.pdf: 1606110 bytes, checksum: ed843e2069440cf659e4ab7cc6c4c21f (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A linhagem NOD (non obese diabetic) é utilizada como modelo experimental de DM-1, pois desenvolve espontaneamente a doença com marcante similaridade ao observado em humanos. Vários são os mecanismos propostos para ruptura da tolerância imunológica no DM-1, como a predisposição genética do indivíduo, juntamente com fatores ambientais, tais como estresse e alimentação, parecem favorecer o desencadeamento de mecanismos auto imunes. Nos últimos anos o interesse por alimentos fitoterápicos pelos órgãos governamentais, com a finalidade de auxiliar no tratamento de doenças vem aumentando. A espécie Passiflora sp., é descrita pela farmacopeia Brasileira como fitoterápico e seu uso na medicina popular está relacionado ao tratamento de diversas doenças. Estudos sobre as propriedades das folhas do Passiflora alata Curtis no diabetes mellitus são escassos. Neste contexto, investigamos quais os melhores solventes (água, etanol e metanol/acetona) para extração de compostos bioativos da folha de P.alata, a atividade antioxidante dos solventes pelas técnicas DPPH, FRAP, ABTS e ORAC, fenóis totais, composição centesimal e investigação de quatro compostos fenólicos (vitexina, isovitexina e isoorientina) nas folhas. Além disso, avaliamos as propriedades do consumo crônico do extrato aquoso das folhas de P.alata sobre a incidência do DM-1, a insulite, os níveis de GSH no fígado/rim, a insulina sérica nos camundongos NOD e o estresse oxidativo, a apoptose e a imunofluorescência de infiltrados CD4+,CD8+ e CD11+ nas ilhotas pancreáticas desses animais. Nossos resultados sugerem que o extrato aquoso em comparação com o metanol/acetona e etanólico, apresenta atividade antioxidante e fenóis totais superiores e que seu consumo crônico é capaz de diminuir o índice de infiltrado inflamatório e consequentemente a expressão do diabetes, ajudar a manter os níveis de GSH no fígado/rim e reduzir o estresse oxidativo e apoptose nos camundongos NOD / Abstract: The strain of NOD mice (non obese diabetic) is common used for study with type 1 diabetes mellitus, because develops spontaneously the disease with strong similarity to the observed in humans. Several mechanisms are proposed to break immune tolerance in DM-1, such as genetic predisposition, environmental factors, as infections and dietetic, seem to favor the triggering of autoimmune mechanisms. In recent years the interest in herbal foods in order to prevent diseases is increasing in the population. The species Passiflora sp. is described by Brazilian Pharmacopoeia as herbal medicine and in folk medicine is related to the treatment of various diseases. Studies about properties of leaves of Passiflora alata Curtis related with diabetes mellitus are scarce. In this context, we investigate what the best solvent (water, ethanol and methanol/acetone) for the extraction of bioactive compounds from P.alata leaf, the antioxidant activity of the solvents by DPPH, FRAP, ABTS and ORAC, total phenols, composition and investigation of four phenolic compound (vetexin, isovitexin and isoorientin) in leaves. Furthemore, we evaluated the chronic consumption of aqueous extract on incidence of DM-1, insulits, GSH levels in liver/ kidney, serum insulin in NOD mice and oxidative stress, apoptosis and immunofluorescence of infiltrated CD4+,CD8+CD11+ in the pancreatic islets of these animals. Our results suggest that the aqueous extract shows higher values of antioxidant activity, total phenols and the chronic consumption can reduce the number of inflammatory infiltrate and consequently the expression of diabetes, help maintain the levels of GSH in the liver / kidney and reduce oxidative stress and apoptosis in NOD mice / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientadores: Aníbal Eugênio Vercesi, Helena Coutinho Franco de Oliveira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T13:43:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Malaguti_Carina_D.pdf: 1426741 bytes, checksum: 2f9c742cf17793b79e1517f59f841d47 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Espécies reativas de oxigênio (EROs) tem sido associado com uma grande variedade de doenças metabólicas humanas incluindo o diabetes tipo 1 auto-imune (DM1A). A destruição das células beta pancreáticas no DM1A está associada com estresse oxidativo celular no qual a morte celular ocorre via mitocondrial. O objetivo desse trabalho foi determinar se o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial estão presentes no modelo experimental de DM1A, camundongos NOD (não obeso diabetico) e se isso está relacionado com o desenvolvimento da doença. Foram realizados experimentos em biópsias de fígado e músculo sóleo, mitocôndrias isoladas de fígado, linfócitos de baço e circulante, células tronco de medula óssea e ilhotas pancreáticas isoladas de camundongos NOD e camundongos Balb/c. Os camundongos NOD foram estudados nas três fases da doença: não diabéticos (glicemia < 100 mg/dL, 4-6 semanas de vida), pré-diabéticos (glicemia entre 100-150 mg/dL, 7-10 semanas de vida) e diabéticos (glicemia > 250 mg/dL, 14-25 semanas de vida) comparados aos camundongos Balb/c nas idades correspondentes. A respiração mitochondrial (consumo de oxigênio) foi medida no estado de fosforilação e repouso nas biópsias de fígado e músculo sóleo e em mitocôndrias isoladas e não foram diferentes em camundongos NOD nos três estágios em comparação com os Balb/c nas mesmas idades. Entretanto, as mitocôndrias isoladas de NOD mostraram ser mais susceptível a transição de permeabilidade mitocondrial (TPM) induzida pelo cálcio e sensível a ciclosporina A, determinado por inchamento mitocondrial e pela diminuição da capacidade de retenção de cálcio. Essa maior susceptibilidade a TPM foi observada nos três estágios de desenvolvimento do DM1A. Produção de peróxido de hidrogênio (Amplex red) foi maior nas mitocôndrias isoladas de NOD não-diabéticos, mas não foi alterada nos estágios pré-diabético e diabético. A oxidação do H2DCF pelas células intactas, foi significativamente maior nos linfócitos e células tronco de NOD não-diabéticos, pré-diabéticos e diabéticos comparadas ao controle. Além disso, observamos maiores taxas de oxidação do H2DCF em ilhotas pancreáticas de NOD não-diabéticos. Esses resultados sugerem que o estresse oxidativo precede o desenvolvimento da doença e pode ser a causa da disfunção mitocondrial que está envolvida na morte das células beta. Propomos que o estresse oxidativo é um evento chave na patogênese da DM1A e pode ser um alvo potencial para intervenções / Abstract: Reactive oxygen species (ROS) have been extensively associated with a large variety of human metabolic diseases including type 1 diabetes auto-immune (T1D A). The destruction of islet beta cells in T1DA is associated with cellular oxidative stress and with the mitochondrial pathway of cell death. The aim of this study was to determine whether oxidative stress and mitochondrial dysfunction are present in T1DA experimental model NOD (non obese diabetic mouse) and if they are related to the stages of the development of the disease. The experiments were done in liver and soleus muscles biopsies, isolated liver mitochondria, spleen and circulating lymphocytes, bone marrow stem cells and isolated pancreatic islets from NOD and control Balb/c mice. NOD mice were studied at 3 stages: non-diabetic (glycemia < 100 mg/dL, 4-6 weeks of age), pre-diabetic (glycemia range 100-150 mg/dL, 7-10 weeks of age) and diabetic (glycemia > 250 mg/dL, 14-25 weeks of age) and compared to age matched Balb/c mice. Mitochondria respiration rates (oxygen consumption) measured at phosphorylating and resting states in liver and soleus biopsies and in isolated liver mitochondria were similar in NOD at the three stages of the disease as compared to age matched Balb/c mice. However, NOD isolated liver mitochondrial were shown to be more susceptible to calcium induced mitochondrial permeability transition (MPT), as determined by calcium induced cyclosporine A sensitive swelling and by decreased calcium retention capacity. This higher MPT susceptibility was observed in all 3 stages of the development of diabetes. Hydrogen peroxide production (Amplex red) was higher in isolated liver mitochondria from non-diabetic NOD, but unaltered in pre-diabetic and diabetic NOD mice. The oxidation of H2DCF by intact cells was significantly increased in NOD lymphocytes and stem cells in non-, pre- and diabetic stages as compared to controls. In addition, we observed higher rates of H2DCF oxidation in pancreatic islets from non-diabetic NOD mice. These results suggest that the oxidative stress precedes the establishment of diabetes and may be the cause of mitochondrial dysfunction that is involved in beta cell death. We propose that oxidative stress is a key event in the pathogenesis of T1DA and may be a potential target for interventions / Doutorado / Medicina Experimental / Doutora em Fisiopatologia Médica

Orientadores: André Moreno Morcillo, Sofia Helena Valente de Lemos Marini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T07:15:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paulino_MariaFernandaVantiMacedo_D.pdf: 859715 bytes, checksum: bad0e20560ef4c2889c917c721da0ff8 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Objetivo: avaliar o crescimento e a composição corporal de crianças e adolescentes, com diabetes tipo 1 (DM1). Sujeitos e métodos: estudo de uma coorte de 44 pacientes com DM1 acompanhados em média por 4 anos, comparados a um grupo controle. Avaliou-se peso, estatura, índice de massa corporal (IMC), massa gorda (MG%), índice de massa gorda, cintura e razão cintura/altura. Resultados: no sexo feminino, na primeira avaliação a MG% das pacientes foi menor, enquanto na segunda, a média da cintura das pacientes foi maior que a dos controles. No sexo masculino, a altura dos pacientes foi menor na primeira avaliação, enquanto o IMC foi maior na segunda. Não foram observadas diferenças entre as variações dos escores z de altura, peso, IMC e da MG% ou na distribuição desses escores entre as duas avaliações em ambos os grupos. A análise multivariada mostrou diferença no IMC e na razão cintura/altura dos dois sexos e também na cintura das meninas. Conclusão: os pacientes apresentaram crescimento adequado, porém diferiram na composição corporal durante o período do estudo / Abstract: Objective: the aim of this study was to evaluate the growth and body composition of children and adolescents with type 1 diabetes mellitus (T1DM). Subjects and methods: a cohort of 44 patients with T1DM were followed for approximately four years and compared with a control group. Weight, height, body mass index (BMI), body fat percentage (BF%), fat mass index, waist circumference (WC) and waist-height ratio were determined. Results: in females, in the first evaluation, BF% was lower in patients, while, in the second, mean WC was higher in patients than in controls. In males, height was lower in the first, while BMI was higher in the second. We did not find any differences among the changes in height, weight, BMI z-scores and BF% or in the distribution of those z-scores between the two evaluations, in both groups. Multiple regression analysis found differences in BMI and waist-height ratio in both sexes and also in WC in females. Conclusion: the patients had adequate growth but showed discrepancy in their body composition during the study / Doutorado / Pediatria / Doutora em Saúde da Criança e do Adolescente

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T11:47:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Figueiredo_Daniellade_M.pdf: 3504963 bytes, checksum: 2a5ced4957aa0233b6b6f5417ad31dc3 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A procura por novos fármacos a partir de plantas medicinais tem motivado a busca alternativa de substâncias com potencial antiinflamatório que possam auxiliar no tratamento das doenças inflamatórias, como no caso do diabetes mellitus tipo1. Como ferramenta para estudar essas substâncias que modulam a inflamação, é comum o uso de animais com propensão a desenvolver a doença, como os camundongos NOD (diabéticos não obesos). Dentre os constituintes das folhas de Passiflora alata Curtis, conhecido popularmente por maracujá doce, os flavonóides são compostos que podem atuar como antioxidantes e antiproliferativos, podendo modular a expressão de substâncias reguladoras do ciclo celular promovendo, desta forma, a sua interrupção em células em proliferação. Como resultados, nós obtivemos no grupo tratado com extrato aquoso das folhas de P. alata, redução na incidência do diabetes, aumento da expressão de insulina e diminuição do infiltrado inflamatório, estresse oxidativo e células CDK6+ em ilhotas pancreáticas. Como neste modelo animal a expressão de CDK6 está presente no infiltrado inflamatório, a sua diminuição no grupo tratado sugere que componentes nas folhas de P. alata possam atuar na inibição do ciclo celular de células inflamatórias ativadas promovendo efeito antiinflamatório e, consequentemente, diminuição na incidência do diabetes tipo 1. Visto os efeitos antiinflamatórios e consequente preservação de células beta, o estudo visa investir no desenvolvimento de novas drogas com potencial de interferir na evolução da doença, atuando desta forma como suporte no tratamento do diabetes autoimune / Abstract: The search for new medicinal drugs from plants has motivated the search for alternative potential anti-inflammatory substances that may assist in the treatment of inflammatory diseases, such as type 1 diabetes mellitus. As a tool to study these substances that modulate inflammation, is common to use animals with a propensity to develop the disease, such as NOD mice (non-obese diabetic). Among the constituents of Passiflora alata Curtis leaves, known popularly as sweet passion fruit, flavonoids are compounds that can act as antioxidants and anti-proliferative, which can modulate the expression of cell cycle regulatory substances promoting in this way, the cell cycle arrest in proliferating cells. As a result, we have obtained in the treated group with P. alata leaves aqueous extract, reduction in the incidence of diabetes, increased expression of insulin and decreased inflammatory infiltrate, oxidative stress and CDK6+ cells in pancreatic islets. As in this animal model the marking of CDK6 is present in the inflammatory infiltrate, the decreased expression of this protein in the treated group suggests that components in the leaves of P. alata may act on cell cycle inhibition of activated inflammatory cells promoting anti-inflammatory effect and reduction in the incidence of type 1 diabetes. Since the anti-inflammatory effects and consequent preservation of beta cells, the study intend to investing in the development of new drugs with the potential to interfere with the course of the disease, acting as a support in the treatment of autoimmune diabetes / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T19:48:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Schumacher_NayaraSimonGonzalez_M.pdf: 2961311 bytes, checksum: 1493eaa496cbf00c2fc6f8fb35bf45f1 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A linhagem de camundongos NOD (non obese diabetic) é utilizada como modelo experimental de Diabetes mellitus tipo 1 (DM-1), por desenvolver espontaneamente a doença similar ao observado em humanos. São inúmeros os mecanismos propostos para ruptura da tolerância imunológica no DM-1, como a predisposição genética do indivíduo somadas as interferências ambientais como o estresse e a alimentação, parecem contribuir para a ação dos mecanismos auto imunes. As pesquisas por novas substâncias com potencial antiinflamatório presentes nas plantas medicinais, são inspiradas e motivadas pelas propriedades destas e que podem auxiliar no tratamento das doenças inflamatórias, como no caso do DM-1. Relatos da literatura, nem sempre indexada, sugerem que a Eugenia uniflora é um produto natural que contém inúmeros compostos fenólicos em sua composição e o chá de suas folhas tem sido estudado em possuir atividade antiinflamatória, antioxidante e antidiabética, melhorando o controle do diabetes. No presente estudo investigamos quais os melhores solventes (água, etanol e metanol/acetona) para extração de compostos bioativos da folha de pitanga, e avaliamos a atividade antioxidante dos solventes pelas técnicas DPPH, FRAP, ABTS e ORAC, fenóis totais, identificação de taninos hidrolisáveis, composição centesimal e investigação de três compostos fenólicos (ácido elágico, ácido gálico e rutina) nas folhas. Nossos resultados sugerem que o extrato aquoso em comparação com o etanol e metanol/acetona, apresenta atividade antioxidante e fenóis totais superiores, sendo desta forma o extrato aquoso utilizado como tratamento de DM-1 em camundongos NOD. Vimos que seu consumo crônico é capaz de diminuir o índice de infiltrado inflamatório nas ilhotas pancreáticas e consequentemente a diminuição da expressão do diabetes. Além disso, é possível que compostos presentes nas folhas de E. uniflora possuam propriedades antiinflamatórias que preservam as células ? pancreáticas e mantenham os níveis de insulina sérica. Sendo assim, o estudo visa investir no desenvolvimento de novas drogas com potencial de interferir na evolução da doença, atuando desta forma como suporte no tratamento do diabetes autoimune / Abstract: NOD mice (non obese diabetic) is used as an experimental model of type 1 Diabetes mellitus (DM-1) that spontaneously develop the disease with similarities to observed in humans. Several mechanisms are proposed to breakdown immune tolerance in DM-1, such as the genetic predisposition of the individual, together with environmental factors such as stress and diet, favoring the onset of autoimmune mechanisms. The search for new substances with potential anti-inflammatory present in the medicinal plants inspire and motivate research focusing in the treatment of inflammatory diseases, including DM-1. Literature reports, not always indexed, suggest that Eugenia uniflora is a natural product that contains numerous phenolic compounds in its composition and tea from its leaves has been studied in possessing anti-inflammatory, antioxidant and anti-diabetic, improving diabetes control. In the present study we investigated what the best solvents (water, ethanol and methanol/acetone) for the extraction of bioactive compounds of cherry leave, and evaluate the antioxidant activity of solvents for technical DPPH, FRAP, ABTS and ORAC, total phenols, tannins identification hydrolysable, centesimal composition and investigation of three phenolic compounds (ellagic acid, gallic acid and rutin) in the leaves. Our results suggest that the aqueous extract in comparison with ethanol and methanol/acetone features antioxidant activity and higher total phenols, and thus the aqueous extract used as a DM-1 treatment in NOD mice. We have seen that the chronic consumption can reduce the inflammatory infiltrate index in pancreatic islets and consequently the reduction of diabetes expression. Moreover, it is possible that the components present in the E. uniflora leaves have anti-inflammatory properties that preserve the pancreatic ? cells and maintains serum insulin levels. Thus, the study aimed to invest in the development of new drugs with the potential to interfere with the disease, thereby acting as a support in the treatment of autoimmune diabetes / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Ciências

Introdução: O controle glicêmico estrito com múltiplas injeções diárias de insulina é o foco do tratamento para diabetes mellitus tipo 1 (DM1), mas geralmente está associado a um aumento no número de episódios de hipoglicemia, e o estresse de conviver com esse evento pode estar associado a prejuízos para a saúde mental do paciente. Embora os análogos de insulina de ação prolongada tenham propriedades farmacológicas para imitar o perfil fisiológico de insulina, a literatura não é unânime em demonstrar esse efeito em comparação à insulina humana. No Brasil, apenas alguns estados, incluindo o Rio Grande do Sul (RS), fornecem análogos de insulina para pacientes com DM1. O objetivo deste estudo foi avaliar a frequência de hipoglicemias e a satisfação dos pacientes com DM1 que recebem análogos de insulina de curta e longa ação após sua introdução no Rio Grande do Sul (RS). Materiais e métodos: Estudo transversal, retrospectivo, realizado com pacientes adultos com diabetes tipo 1, residentes de 38 cidades do estado do Rio Grande do Sul, que recebiam análogos de insulina via Secretaria Estadual de Saúde. Os dados clínicos e demográficos foram avaliados por formulário auto-respondido, a satisfação dos pacientes com o tratamento através do Questionário de satisfação com o tratamento do diabetes (DTSQs) e os transtornos mentais comuns (TMC) através do Questionário sobre saúde geral (QSG-12). Resultados: Um total de 507 pacientes foram incluídos, com idade média de 38,6±13,7 anos, 52% feminino, com duração do DM 18 [IQR25-75 = 11-25] anos e 36,8% com ensino superior completo. A pontuação mediana de satisfação com o tratamento (DTSQs) foi de 32 [IQR25-75 = 29 -35]. A satisfação dos pacientes não reduziu a longo prazo. A taxa de pacientes com hipoglicemias, incluindo grave e noturna, não alterou com o tempo de uso dos análogos de insulina. Apesar de taxas altas de hipoglicemias e com a maioria dos pacientes com triagem positiva para transtornos mentais comuns os pacientes mantiveram altos escores de satisfação com o tratamento, o que não reduziu em longo prazo como em outras intervenções em doenças crônicas. / Introduction: Strict glycemic control with multiple daily insulin injections is the focus of treatment for type 1 diabetes (T1D), but it is usually associated with an increase in the number of hypoglycemia episodes, and the stress of living with this event may be associated with damages to the mental health of the patient. Although long-acting insulin analogues have pharmacological properties to mimic physiologic insulin profile, literature is not unanimous in showing this effect in comparison to human insulin. In Brazil, only some states, including Rio Grande do Sul (RS), provide insulin analogues for T1D patients. The purpose of this study was to evaluate the frequency of hypoglycemia and the satisfaction of T1D patients who receive short and long acting insulin analogues after their introduction in RS. Methods: A cross-sectional, retrospective study was conducted with adult patients with T1D, residents of 38 cities in Rio Grande do Sul state, who received insulin analogues via the State Department of Health. Demographic and clinical data was evaluated through a self-responded questionnaire; satisfaction, analyzed using the Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQs), and Common Mental Disorders (CMD), analyzed using the General Health Questionnaire (QSG-12). Results: A total of 507 T1D patients were included, with a mean age of 38.6 ± 13.7 years, 52% female, with diabetes duration of 18 (11-25) years and 36.8% with complete higher education. The medium score of satisfaction with the treatment (DTSQs) was 32 [IQR25-75 = 29 -35]. Patient satisfaction was not reduced in the long term. The rate of patients with hypoglycemia, including severe and nocturnal hypoglycemia, was not changed with the time use insulin analogues. Although high rates of hypoglycaemia and with most patients with positive 14 screening for common mental disorders patients maintained high satisfaction scores with treatment, which did not reduce in the long term as in other interventions in chronic diseases.

O diabetes mellitus tipo 1A (DM1) é uma doença crônica caracterizada pela destruição imunológica das células ? do pâncreas e pela incapacidade de seu portador produzir insulina. Nas últimas décadas foram descritos vários aspectos sobre a fisiopatologia do DM1 e identificado um aumento de sua incidência mundial. Entretanto, na literatura há lacunas a serem respondidas envolvendo a etiologia e a imunopatologia desta doença. No presente trabalho, foi analisado o impacto de duas moléculas endógenas imunoregulatórias, Antígeno Leucocitário Humano-G (HLA-G) e Galectina-1 (GAL-1), no DM1 humano e experimental. Para tanto, as formas recombinantes de HLA-G (-G5 e -G6) e seus respectivos anticorpos foram produzidos e/ou bioquimicamente caracterizados. A partir de amostras de pacientes diagnosticados com DM1 ou de indivíduos controle foi feita uma análise comparativa envolvendo o perfil de expressão do HLA-G e da GAL-1 e a identificação de microRNAs (miRNAs) associados a estas duas moléculas. Camundongos Lgals-/- ou não para o gene da GAL-1 foram tratados com estreptozotocina (STZ) para indução do DM1 experimental. As duas formas recombinantes do HLA-G foram produzidas, mas apenas o HLA-G6 foi caracterizado como uma solução polidispersa contendo um componente majoritário (99,2%) com massa molecular de 23.603,766 Da, raio hidrodinâmico de 6,0 ± 2,0 nm e imunoreatividade para diferentes anticorpos anti-HLA-G comerciais ou produzidos no laboratório. Os níveis transcricional e proteico do HLA-G e da GAL-1 não foram diferentes entre os grupos de indivíduos estudados. A análise comparativa de miRNAs mostrou que a elevada indução do miRNA modulador negativo da expressão do HLA-G (hsa-miR-16-5p) nos controles em relação aos pacientes foi a única associação robusta com a patogenia do DM1. Curiosamente, os animais selvagens apresentam maior suscetilibilidade à indução de DM1 por STZ, uma vez que os indicadores desta doença como o grau de insulite, a taxa de migração de linfócitos T CD4 e T CD8 para os linfonodos pancreáticos, o nível de redução de insulina no pâncreas e a taxa glicêmica estavam aumentados nesses animais em relação aos nocautes para GAL-1. Finalmente, este conjunto de resultados sugere que possa ocorrer uma regulação positiva da expressão de transcritos do HLA-G em pacientes com DM1 e que a presença de GAL-1 endógena pode favorecer o DM1 experimental. Estes dados abrem novas perspectivas para o melhor entendimento da imunopatologia do DM-1 / Diabetes Mellitus type 1A (DM1) is a chronic disease characterized by the immune destruction of pancreatic beta cells and by the consequent inability of its bearer to produce insulin. For the last decades, several aspects of the pathophysiology of DM1 were described and an increase on its worldwide incidence has been identified.Nevertheless, there are gaps in the literature related to aspects of its etiology and immunopathology to be filled.In the present work, the impact of two endogenous immunoregulatory molecules, Human Leukocyte Antigen-G (HLA-G) and Galectin-1 (GAL-1), was analyzed on human and experimental DM1.To do so, the recombinant forms of HLA-G (-G5 and - G6) and its respective antibodies were produced and/or biochemically characterized. A comparative analysis involving the expression profile of HLA-G and GAL-1 and the identification of microRNAs (miRNAs) associated with these two molecules was made from samples of patients diagnosed with DM1, or control subjects. Mice deficient or not for the GAL-1 gene were treated with streptozotocin (STZ) for the induction of experimental DM1.Both recombinant forms of HLA-G were produced, but only HLA-G6 was characterized as a polydisperse solution containing a major component (99.2%), with molecular mass of 23,603,766 Da, hydrodynamic radius of 6.0 ± 2.0 nm, and immunoreactivity for different commercial or lab produced anti-HLA-G antibodies HLA-G and GAL-1. The transcriptional and protein levels were not different between the groups of subjects studied. High induction of the negative modulator miRNA expression of HLA-G (hsa-miR-16-5p) in the controls compared to the patients was the only robust association found with the pathogenesis of DM1.Interestingly, wild type animals presented more susceptibility to the induction of DM1 by STZ, once the indicators of this disease such as the degree of insulin, the migration rate of CD4 T and CD8 T lymphocytes to pancreatic lymph nodes, the level of insulin reduction in the pancreas and the glycemic rate were increased in wild type mice (Lgals-1+/+) when compared to GAL-1-knock out mice (Lgals-1-/-). Finally, this set of results suggests that a positive regulation of the expression of HLA-G transcripts may occur in patients with DM1 and that the presence of endogenous GAL-1 may favor the experimental DM1. These data open new perspectives for a better understanding of the immunopathology of DM-1