La Fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose observée pour la première fois au Kenya en 1930 qui s'est peu à peu propagée à la plupart des pays d'Afrique. La FVR est une maladie à transmission vectorielle dont le virus appartient au genre Phlebovirus de la famille des Bunyaviridæ. En Afrique de l'Est, l'émergence de foyers est prédite par des modèles statistiques, ce qui n'est pas le cas en Afrique de l'Ouest où les facteurs et les mécanismes en jeu sont encore mal définis. L'objectif de cette thèse est d'identifier les facteurs et les processus épidémiologiques expliquant l'émergence de foyers de FVR au Sénégal, en mettant en œuvre une approche éco-épidémiologique centrée sur les principaux moustiques vecteurs du virus. Par l'étude de variables environnementales et climatiques et par leur exploitation dans des modèles mathématiques, nous avons tenté de répondre à deux questions épidémiologiques majeures : (1) quelles sont les zones potentiellement à risque, et (2) quelles sont les périodes favorables à l'apparition de foyers. L'étude a été menée à l'échelle locale, dans une zone d'environ 10 km2 autour du village de Barkedji situé dans la région sylvo-pastorale du Ferlo.Pour localiser les zones à risque de transmission du virus, nous utilisons la télédétection et l'analyse paysagère afin de caractériser l'environnement favorable aux deux principaux candidats vecteurs du virus, Aedes vexans et Culex poicilipes. Pour identifier les périodes à risque, nous avons développé un modèle d'abondance de populations de moustique des deux espèces vectrices prenant en compte la dynamique des gîtes larvaires (les mares), et dont les simulations ont été validées avec des données de terrain de capture de moustiques. Pour se faire, nous avons dû préalablement développé un modèle dynamique de hauteur d'eau des mares temporaires, modèle calibré et validé à partir de données de terrain et de données d'observation de la Terre.Les résultats de l'analyse paysagère ont confirmé que les milieux favorables aux vecteurs de la maladie pouvaient être caractérisés par télédétection. Ils ont aussi mis en évidence l'importance des mares et de la densité de végétation environnante, et ont abouti à une cartographie de l'hétérogénéité spatiale du risque de circulation de la FVR. Les résultats de l'analyse temporelle ont montré que les années de circulation active du virus coïncidaient avec les années pour lesquelles les deux espèces de moustiques étaient présentes en forte quantité. On observe ainsi deux années à très forte densité des deux moustiques vecteurs, en 1987 et en 2003, correspondant aux années d'épidémie/épizootie les plus importantes dans la région. / The Rift Valley fever (RVF) is an arboviral zoonosis, first identified in Kenya in 1930, which has spread over many African countries. The RVF virus (RVFV) is a mosquito-borne virus member of the family Bunyaviridae, genus Phlebovirus. Statistical models that are used for predicting RVF outbreaks in East Africa do not work in West Africa where the factors and processes involved are still not well described. The aim of this thesis is to identify the factors and epidemiological processes that explain the emergence of RFV outbreaks in Senegal. To achieve that, we have chosen an eco-epidemiological approach targeted on the main candidate mosquito vectors of the RFV virus. By using the environmental and climatic variables and by their exploitation in mathematical models, we tried to answer two major epidemiological questions: (1) where are the potential zones at risk? And, (2) when are the periods favourable to RFV outbreaks?The study has been carried out at a local scale, in an area of about 10 km2 centred on the village of Barkedji in the pastoral Ferlo region in northern Senegal.When identifying risk areas for virus transmission, we used remote sensing and landscape analysis to characterize favourable environments fot the two main candidate vectors, Aedes vexans and Culex poicilipes (Diptera: Culicidae). For predicting risk of RVF outbreaks, we developed a mosquito population model for the two vector species taking into account the dynamics of the ponds as breeding sites. The results of the simulation have been validated with captured mosquito field data. This required the prior development of a temporary pond dynamics model that was calibrated and validated with field and remote sensing data.The results of the landscape analysis confirmed that favourable environments for the mosquito vectors of the RVF could be characterised by remote sensing. The importance of the ponds and the surrounding vegetation density was also highlighted, allowing to map the spatial heterogeneity of RVF circulation risk. The results of the mosquito model simulations showed that years of active virus circulation matched the years when both vector species were densely present. Indeed, the simulations showed high mosquito densities in 1987 and 2003, which correspond to the most important epidemic and epizootic events in that region.

Cette thèse a démontré que les athlètes élites vivent en moyenne 7 ans de plus que la population générale, notamment en raison d’une réduction de 35 à 45% de la mortalité par maladies cardiovasculaires et par cancers. Ces résultats s’appuient sur l’analyse de l’ensemble des sportifs français (n= 3.600) ayant participé aux Jeux Olympiques depuis 1912 et au Tour de France depuis 1947. Des nouvelles méthodes en analyse de survie ont été mises au point pour investiguer ces cohortes qui ont la particularité de survivre mieux que leurs référents. A ces démonstrations s’ajoute le ralentissement de la progression de la longévité maximale humaine. Ce constat résulte de la comparaison des tendances de durée de vie de tous les olympiens depuis 1896 (n= 19.012) et des doyens de l’humanité (n= 1.205). Ces travaux répondent au besoin de mieux comprendre la relation dose-réponse de l’activité physique, médicament du 21ème siècle, en raison de son impact majeur sur la longévité des populations, ainsi qu’à l’intérêt d’explorer les marges d’augmentation possibles de cette longévité. / Background and objectives: along their careers, elite athletes are subjected to specific constraints that distinguish them from the general population. Such constraints, related to the high intensity of their physical activity, their overexposure to injuries or particular lifestyle, may have long-term consequences on the athletes' health, and ultimately on their longevity. Thus, the main goals of the present study are the following: 1) to describe and analyze elite athletes’ longevity and specific causes of mortality in comparison with the general population and according to the type of effort they performed; and 2) to investigate their lifespan trends in comparison with the longest-lived humans in order to apprehend the current scenario of human longevity trends. Methods: we collected data on the biography and the athletic performances of all the French athletes who participated in the Olympic Games (OG) from 1912 to 2012 (n = 4708), and all the French cyclists who participated in the Tour de France (TDF) from 1947 to 2012 (n=786). Then, we verified their vital statuses through the National Registry of Identification of Physical Persons (RNIPP). For the deceased athletes, we obtained the causes of their deaths through the Centre for epidemiology on medical causes of death (CépiDc). We compared the athletes’ overall and specific mortality (according to the main chapters of the International Classification of Disease) with the French civilian life tables using Standardized Mortality Ratio (SMR) and the Kaplan-Meier methods. We adapted and applied the life years-lost method under the competing risk model to quantify differences on longevity due to major causes of death according to the athletes’ type of effort. Furthermore, we collected data on worldwide deceased Olympians participating in the OG from 1896 to 2012 (n=19 012) and on worldwide supercentenarians (>110 years) deceased between 1900 and 2013 (n= 1 205) in order to analyze their lifespan trends using a density analysis tool (total number of life durations per birth date). Findings and conclusion: French elite athletes show consistently lower mortality (≈40-50% lower) in comparison with their compatriots, whether female or male Olympians, or professional cyclists, mostly related with a lower cardiovascular (≈ 40-60% lower) and cancer mortality (≈ 45% lower). No excess mortality was observed in elite athletes for any of the specific causes of death we studied. French Olympians’ lower mortality results in an average of seven years of life saved in relation to the general population. This gain partitioned according to specific causes of deaths shows that cardiovascular longevity benefit is associated with the type of sports practiced during the Olympic career, favoring combined type of effort over very short- or very long-duration effort. In relation to cancer mortality, all types of effort studied were associated with better longevity. Despite their survival advantage, no Olympian in the world, up to date, has ever reached the status of a supercentenarian, as the longest-lived was 106 years old. The common lifespan trends between Olympians and supercentenarians indicate similar mortality pressures over both populations that increase with age, a scenario that is better explained by a biological “barrier” limiting further progression. The supercentenarians’ density trends show a current stagnation of the human longevity.

Les troubles du comportement alimentaire (TCA) touchent une part importante de la population et constitue un réel problème de santé publique, il est indispensable d’approfondir nos connaissances sur la physiopathologie des TCA afin d’identifier des perspectives thérapeutiques. L’écriture d’une revue systématique a permis d’évaluer la prévalence des TCA selon le sexe, l’origine géographique ou l’âge de la population étudiée et confirme son augmentation au cours des 15 dernières années. L’analyse des données épidémiologiques des patients avec un TCA de la cohorte Eating Disorder and Longitudinal Survey (EDILS) a souligné le stress et le régime alimentaire comme facteurs de survenue et des similarités entre les comorbidités des 3 catégories larges de TCA (Restrictive, boulimique et compulsive). Ces comorbidités étaient fortement associées entre elles et, selon un cercle vicieux pourrait contribuer au maintien de la physiopathologie des TCA. La littérature suggère l’implication d’une dérégulation peptidergique de la prise alimentaire au cours des TCA qui pourrait inclure un mécanisme immunitaire. Les analyses des échantillons plasmatiques de la cohorte ont permis de mieux définir les profils biologiques de peptides et immunoglobulines associés aux 3 catégories larges de TCA et d’évaluer leur utilité pour le phénotypage des patients. La collecte de selles dans la cohorte offre également la possibilité de préciser les profils de microbiote au cours des différents types de TCA. Cette thèse a donc permis de mieux définir les caractéristiques cliniques des TCA et les perturbations de l’axe microbiote-intestin-cerveau associées, en particulier les dérèglements biologiques. / Eating disorders (ED) affect a large population and are a serious public health issue. It is thus essential to deepen our knowledge of ED pathophysiology in order to open new therapeutic perspectives. The prevalence of ED according to sex, geographical origin or age of the study population and its increase over the last 15 years has been highlighted in a systematic review. The analysis of patients with ED from the Eating Disorder and Longitudinal Survey (EDILS) cohort underlined stress and / or diet as triggering factors and noted similarities between the comorbidities of the 3 broad categories of ED (Restrictive, bulimic and compulsive). These comorbidities were strongly associated with each other, and contributed in a vicious circle to the perpetuation of ED. The literature suggests during ED a dysregulation of neuropeptide signaling of food intake that may include some immunological mechanisms. Analyzes of plasma samples from the EDILS cohort allowed a better definition of the peptides and immunoglobulins profiles associated with the 3 broad categories of ED and to evaluate their utility for phenotyping patients. The collection of feces in the cohort offers the possibility of refining the specificity of the microbiota according to different type of ED. This thesis allows to better define the clinical characteristics of 3 broad categories of ED and disturbances of the microbiota-intestine-brain axis, particularly the associated biological dysregulations of neuropeptide signaling.

Nos travaux ont cherché à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la virulence de Staphylococcus lugdunensis, espèce au pouvoir pathogène proche de celui de Staphylococcus aureus. Nous avons procédé à la première caractérisation fonctionnelle chez cette espèce d’un système à deux composants, LytSR. Ce système s’est révélé impliqué dans le contrôle de processus métaboliques majeurs et dans la virulence. Il est en effet impliqué dans la formation de biofilm, probablement en lien avec le contrôle exercé sur la mort cellulaire. LytSR est de plus impliqué dans la pathogenèse des infections à S. lugdunensis, comme démontré dans le modèle d’infection du nématode Caenorhabditis elegans. Pour mieux caractériser et suivre la diffusion de clones prédominants chez cette espèce, nous avons dans un deuxième volet développé trois nouvelles méthodes de typage (MLVA, TRST et fbl-typing), reposant sur le polymorphisme de séquences répétées en tandem. Ces méthodes se sont révélées très discriminantes, permettant la définition de nouveaux génotypes chez cette espèce clonale. Ces outils sont à ce titre très prometteurs pour des études micro- comme macro-épidémiologiques chez S. lugdunensis, le fbl-typing apparaissant à bien des égards comme l’outil utilisable en première ligne (http://fbl-typing.univ-rouen.fr/). Enfin, nous avons montré que la variabilité de la liaison de S. lugdunensis au fibrinogène in vitro peut être en partie expliquée par des variations génétiques de fbl. / Our work has sought to better understand mechanisms involved in Staphylococcus lugdunensis virulence, a species whose pathogenicity is close to that of Staphylococcus aureus. We performed the first functional characterization of a two-component regulatory system, LytSR, in this species. This system has been shown to be involved in the control of major metabolic processes and in virulence. It is indeed involved in biofilm formation, probably in connection with the control of cell death. LytSR is furthermore implicated in the pathogenesis of S. lugdunensis infections, as demonstrated in the infection model of the nematode Caenorhabditis elegans. To better characterize and monitor the diffusion of predominant clones in this species, we have in a second part developed three new typing methods (MLVA, TRST and fbl-typing), based on the polymorphism of variable number of tandem repeats. These methods were highly discriminant, allowing the definition of new genotypes in this clonal species. These tools are very promising for micro- and macro-epidemiological studies in S. lugdunensis, fbl-typing appearing in many ways as the frontline tool (http://fbl-typing.univ-rouen.fr/). Finally, we have shown that the variability of the binding of S. lugdunensis to fibrinogen in vitro can be partly explained by some fbl genetic variations.

Le mélanome cutané est un cancer des cellules de la peau (mélanocytes) qui se situe, en France, au 11e rang des cancers les plus fréquents. Sa mortalité reste élevée lorsqu’il est diagnostiqué à un stade tardif. Ce cancer résulte de nombreux facteurs génétiques, environnementaux et des interactions entre ces facteurs. La susceptibilité génétique à ce cancer recouvre un large spectre de variabilité génétique, depuis des mutations rares conférant un risque élevé jusqu’à des variants fréquents conférant un risque modeste. C’est dans le cadre de l’identification de variants fréquents liés à l’apparition du mélanome et à son pronostic que se situe mon travail de thèse. À ce jour, les études d’associations pangénomiques du mélanome ont identifié des variants fréquents à effets relativement modestes qui expliquent seulement une part de la composante génétique. Les variants fonctionnels au sein des régions identifiées sont le plus souvent inconnus. Les études pangénomiques ont eu principalement recours à des analyses simple-marqueur qui peuvent manquer de puissance pour détecter des variants ayant un effet individuel faible ou interagissant avec d’autres variants. L’objectif principal de ce travail de thèse a été de proposer des stratégies d’analyse multi-marqueurs pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans le mélanome et pour caractériser des variants potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome associées au mélanome.Pour identifier de nouveaux gènes associés au risque de mélanome et à un facteur pronostique de ce cancer (l’indice de Breslow), nous avons proposé une stratégie d’analyse multi-marqueurs qui intègre une analyse de pathways biologiques basée sur la méthode GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) et une analyse d’interactions entre gènes au sein des pathways associés au mélanome. Ces analyses ont été menées dans deux études : l’étude française MELARISK et l’étude américaine du MD Anderson Cancer Center (MDACC), totalisant 2 980 cas et 3 823 témoins. Nous avons identifié une interaction entre les gènes, TERF1 et AFAP1L2, pour le risque de mélanome et une interaction entre les gènes, CDC42 et SCIN, pour l’indice de Breslow. Ces gènes sont particulièrement pertinents sur le plan biologique du fait de leur rôle dans la biologie des télomères pour la première paire de gènes et dans la dynamique des filaments d’actine pour la seconde paire. Afin d’identifier les variants potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome mises en évidence par études pangénomiques, nous avons proposé une stratégie de cartographie fine qui repose principalement sur une méthode de régression pénalisée (méthode HyperLasso) appliquée à tous les variants de la région étudiée. Par l’analyse de la région 16q24 qui contient le gène MC1R dont les variants fonctionnels sont connus, nous avons montré que cette stratégie était capable d’identifier ces variants parmi de nombreux variants associés au mélanome dans cette région. Nous avons contribué à identifier cinq nouvelles régions du génome associées au mélanome par méta-analyse d’études pangénomiques réalisées au niveau mondial (43 000 sujets) puis mené une étude de cartographie fine de toutes les régions associées au mélanome, en se basant sur la stratégie proposée et validée dans la région 16q24. Les stratégies d’analyses multi-marqueurs proposées dans le cadre de ce travail de thèse ont permis d’identifier de nouveaux gènes associés au risque de mélanome et à un facteur pronostique de ce cancer et de caractériser les variants génétiques potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome identifiées par études pangénomiques. / Cutaneous melanoma is a skin cancer developed from melanocytes. It is the 11th most common cancers in France. Mortality due to melanoma remains high when diagnosed at a late stage. This cancer results from many genetic, environmental factors and interactions between these factors. The genetic susceptibility to melanoma covers a broad spectrum of genetic variation, from rare mutations conferring high risk to common variants conferring low risk. My thesis was conducted in the framework of low-risk variants associated with melanoma occurrence and prognosis. To date, genome-wide association studies (GWAS) of melanoma have identified common variants with relatively modest effects which only explain a part of the genetic component of this cancer. Functional variants at the identified loci are mostly unknown. GWASs have been mainly conducted using single-marker analysis which may be underpowered to detect variants with small effect or interacting with each other. The main objective of this thesis was to propose multi-marker analysis strategies to identify novel genes involved in melanoma and to characterize potentially functional variants in chromosomal regions found associated with melanoma. To identify new genes associated with melanoma risk and a prognostic factor for this cancer (Breslow thickness), we proposed a multi-marker analysis strategy which integrates pathway analysis based on the GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) method and gene-gene interaction analysis within melanoma-associated pathways. These analyses were conducted in two studies: the French MELARISK study and the North-American MD Anderson Cancer Center (MDACC) study, with a total of 2,980 cases and 3,823 controls. We identified gene-gene interactions between TERF1 and AFAP1L2 genes for melanoma risk and between CDC42 and SCIN genes for Breslow thickness. These genes are biologically relevant because of their role in telomere biology for the former gene pair and in actin dynamics for the latter pair. To identify potentially functional variants at loci identified by GWAS, we proposed a fine mapping strategy which is mainly based on a penalized regression approach (HyperLasso method) that can be applied to all variants of the region under study. By studying the 16q24 region which harbors the MC1R gene whose functional variants are known, we showed this strategy was able to identify those variants among many variants associated with melanoma in this region. We contributed to the identification of five novel regions associated with melanoma through a worldwide meta-analysis of melanoma GWASs (43,000 subjects) and conducted fine mapping of all melanoma-associated loci using the strategy we proposed and validated in the 16q24 region. The multi-marker strategies proposed in this work have allowed identifying new biologically relevant genes associated with risk of melanoma and a major melanoma prognostic factor and characterizing potentially functional genetic variants within regions identified by GWAS.

La tuberculose MDR/XDR (multi et ultrarésistante aux antituberculeux) causée par Mycobacterium tuberculosis constitue un problème de santé publique mondial. L’étude et l’identification des mutations responsables de la résistance sont des facteurs clés pour le contrôle et la surveillance de la tuberculose MDR/XDR. L’expansion de lignée L2/Beijing, une famille de souches originaire du Sud-Est de la Chine (Guangxi) potentiellement plus virulente, complique la maitrise de cette maladie. Dans ce contexte, nous avons développé le TB-EFI et le TB IS-NTF/RINT, deux méthodes moléculaires rapides, multiplexées et haut débit (développées sur le système Luminex xMap), prêtes à utilisation. Nous avons initié le développement d’une méthode moléculaire par la sélection de marqueurs moléculaires pertinents en vue de la discrimination des souches Beijing par la technique MLPA-Beijing. Le TB-EFI est un test qui permet d’identifier les mutations fréquentes (polymorphismes de nucléotides simples) dans les gènes associés à la résistance des souches de Mycobacterium tuberculosis aux antituberculeux de deuxième ligne dont la Fluoroquinolone, les Injectables, et à l’antituberculeux de première ligne, l’Ethambutol. Le TB-EFI pourrait être un test utilisable dans les études rétrospectives en vue du suivi de la résistance d’une population. Le test IS-NTF/RINT est un test spécifique aux souches Beijing qui type la séquence d’insertion IS6110 au sein du locus NTF (Ancien/moderne) et détecte les mutations responsables de la résistance de ces souches à la Rifampicine et l’Isoniazide (les deux antibiotiques principaux de première ligne). Ce test est d’une importance capitale pour l’identification et le contrôle des souches épidémiques, mais aussi pour une vision sur l’évolution du phénomène de résistance dans le temps et l’espace. Il est peu discriminant pour la différenciation des souches Beijing. En vue d’une discrimination complète et précise des souches Beijing, nous avons proposé un lot de SNP qui serviront pour la technique MLPA-Beijing. Par ailleurs, ces méthodes ainsi que le spoligotypage sur microbille, nous ont permis d’effectuer des études d’épidémiologie moléculaire de la tuberculose au Kazakhstan, en Nouvelle Guinée Papouasie, en Italie, au Mozambique, au Pérou. Les techniques développées dans cette thèse pourraient contribuer de manière significative au contrôle de la tuberculose XDR dans les zones « hot-spot », et à la surveillance mondiale de l’évolution des souches Beijing spécialement des souches MDR épidémiques. / MDR / XDR (multidrug and extensively resistant to tuberculosis) TB caused by Mycobacterium tuberculosis is still a global public health problem. The study and identification of mutations responsible for resistance are important factors for the control and surveillance of MDR / XDR TB. The expansion of the L2 / Beijing lineage, a family of strains originating from South-East of China (Guangxi) and potentially more virulent, complicates the control of this disease. In this context, we have developed TB-EFI and TB IS-NTF / RINT, two high-speed, multiplexed and high-throughput molecular methods ready to use (developed on the Luminex xMap system). We initiated the development of a molecular method by the selection of relevant molecular markers for the discrimination of Beijing strains by the MLPA technique. TB-EFI is a test that identifies frequent mutations (single nucleotide polymorphisms) in the genes associated with the resistance of Mycobacterium tuberculosis strains to second-line anti-TB drugs including Fluoroquinolone, Injectable, and first-line antituberculosis drug, Ethambutol. TB-EFI may be used in retrospective studies to monitor resistance in a population. The IS-NTF / RINT test is a test specific to Beijing strains that types the IS6110 insertion sequence within the NTF locus (Ancient / Modern) and detects the mutations responsible for the resistance of these strains to Rifampicin and Isoniazid (the two leading primary antibiotics). This test is of paramount importance for the identification and control of epidemic strains, but also for a vision on the evolution of the phenomenon of resistance in time and space. It is not very discriminating among Beijing strains. In view of complete and precise discrimination of the Beijing strains, we have proposed a set of SNPs that will be used for a technique that will be called MLPA-Beijing. In addition, these methods as well as spoligotyping on microbeads allowed us to carry out molecular epidemiological studies of tuberculosis in Kazakhstan, Papua New Guinea, Italy, Mozambique and Peru. The techniques developed in this thesis could contribute significantly to the control of XDR tuberculosis in hot-spot areas, and to the global monitoring of the evolution of Beijing strains especially epidemic MDR strains.

Le paludisme grave de l’enfant est une maladie potentiellement mortelle dans de nombreuses zones tropicales et subtropicales. Sa prise en charge nécessite des moyens coûteux et pèse lourdement sur l’économie des ménages. En République Démocratique du Congo, les ménages sont obligés de débourser directement les frais de prise en charge, faute de la quasi-inexistence de la sécurité sociale. En dépit de la conférence d’Abidjan 2001, demandant aux chefs d’Etats africains de consacrer 15% des budgets nationaux à la santé, le budget alloué à la santé en RDC reste faible. La charge financière s’est transférée graduellement sur les ménages qui sont paupérisés à l’extrême. La subvention de l’Etat seule ne suffit plus à subvenir aux besoins de la population. <p>Objectifs et hypothèses.<p>Les hypothèses suivantes ont été posées:<p>-\ / Doctorat en Sciences de la santé publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La recherche de facteurs génétiques de susceptibilité aux infections virale dans des populations générales exhaustives endémiques est une approche originale en épidémiologie génétique. Nos travaux de thèse nous ont permis d’établir, dans une population endémique pour deux virus oncogènes MCPyV et HHV-8 au Cameroun et dans une population endémique pour le VHC en Egypte, plusieurs arguments forts en faveur d’une susceptibilité génétique aux infections par les virus oncogènes humains définies par la séropositivité/ séronégativité vis-à-vis du virus impliqué. Concernant l’infection par le MCPyV, dont les modes de transmission sont peu connus, nous avons mis en évidence l’existence de fortes corrélations familiales mère-enfant et entre enfants pour la séropositivité au virus, en faveur d’une transmission virale par contacts proches. Ces résultats sont similaires à ceux observés pour l’HHV-8, dans la même population, virus pour lequel la transmission par voie salivaire est l’hypothèse la plus forte. Concernant l’infection par l’HHV-8, nous avons identifié un locus majeur de prédisposition à l’infection par une analyse de ségrégation mettant un gène majeur mendélien autosomique récessif prédisposant à l’infection, suivie d’une analyse de liaison paramétrique utilisant le modèle de l’analyse de ségrégation. Concernant l’infection par le VHC, nous avons identifié par une analyse de liaison génétique un locus majeur de prédisposition à l’infection. Nous avons ensuite identifié, par une analyse d’association en génome entier sur une grande cohorte de plus de 6500 individus, trois signaux associés avec l’infection par le VHC. Par ailleurs, nous avons également réalisé une étude fine des variants du locus du gène IL28B, associés à la clairance du VHC, cohérente avec les résultats publiés au cours de nos travaux. L’identification de facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité aux infections virales oncogènes et aux cancers associés permettra de mieux comprendre la physiopathologie de la réponse à ces infections et les mécanismes intervenant depuis l’exposition virale jusqu’au développement de cancers. / The identification of genetic variants predisposing to viral infection in highly endemic general populations is an original approach in genetic epidemiology. Our work suggests a genetic control of the susceptibility to human oncogenic viruses infection, in a population in Cameroon in which MCPyV and HHV-8 are highly endemic and in an Egyptian population in which HCV is endemic. MCPyV is thought to be the etiological agent of Merkel cell carcinoma, but little is known about its distribution and modes of transmission. We provided evidence for familial aggregation of MCPyV infection status suggesting that MCPyV infection is acquired through close contact, possibly involving saliva and/or the skin, especially between young siblings and between mothers and their children. Infection with HHV-8 has been shown to display strong familial aggregation, in countries in which HHV-8 infection is endemic. Our segregation analysis provided strong evidence for a recessive major gene conferring predisposition to HHV-8 infection. The following linkage analysis identified a single region on chromosome 3p22 significantly linked to HHV-8 infection. This study provides the first evidence that HHV-8 infection in children in endemic areas has a strong genetic basis. Concerning HCV infection, we performed a linkage analysis that mapped a major locus predisposing to HCV infection in an Egyptian cohort. We then performed a genome-wide association study in more than 6500 individuals, identifying three signals associated with HCV infection. Finally we investigated the role of several IL28B SNPs in HCV spontaneous clearance in an Egyptian population. The results confirm the major role of IL28B variants in the spontaneous clearance of HCV genotype 4 infection in an Egyptian population. The identification of genetic variants predisposing to viral infection should greatly improve our understanding of the molecular mechanisms involved in the response to these infections and may also unravel new pathways for investigation in viruses-associated diseases, such as cancer.

L'ulcère de Buruli (UB), infection à Mycobacterium ulcerans, troisième mycobactériose mondiale, connait une émergence rapide depuis 1980, essentiellement dans les pays d'Afrique subsaharienne. Jusqu’ici, les connaissances épidémiologiques sur l’UB étaient fondées sur des séries de cas cliniques non confirmés par laboratoire. Nous avons constitué la plus grande cohorte de cas confirmés à ce jour rassemblant plus de 1200 patients traités au CDTUB de Pobè au Bénin entre 2005 et 2011, afin de décrire l'épidémiologie clinique de la maladie et d'explorer l’architecture génétique de la susceptibilité à cette maladie. Les patients atteints d’UB sont des enfants (âge médian au diagnostic de 12 ans), présentant une lésion unique (96%), large (plus de 15 cm, 36%), ulcérative (66%) du membre inférieur (60%). Nous rapportons une présentation clinique atypique de l’UB, dans laquelle les patients présentent exclusivement une ostéomyélite à M. ulcerans. Le sex-ratio varie avec l’âge : les garçons sont majoritaires parmi les enfants (57% de patients masculins chez les moins de 15 ans), et les femmes parmi les adultes (33% de patients masculins). La présentation clinique dépend de l’âge et du sexe. 9% des patients masculins ont présenté une ostéomyélite contre 4% des patients féminins. Un an après la fin du traitement, 22% des patients présentent des séquelles fonctionnelles fixées. Une présentation clinique comportant une lésion oedémateuse, osseuse, de grande taille ou plusieurs lésions est significativement associée avec le développement de séquelles fonctionnelles (OR 7.64, IC95% [5.29-11.31]). Les patients coinfectés par le VIH ont un risque significativement plus élevé de développer un UB sévère (OR 2.77, IC95% [1.32-6.33]). Nous avons exploré l’architecture génétique de la susceptibilité à l’UB dans une perspective mendélienne et une perspective complexe. Le cas le plus sévère de la maladie observé dans ce centre appartient à une famille consanguine dans laquelle la ségrégation du phénotype suggère un défaut génétique mendélien récessif. Une analyse de liaison génétique par cartographie d'homozygotie suggère l’implication du locus des béta-défensines sur le chromosome 8 dans la pathogénèse de l'UB, et mène à l’identification d’une délétion homozygote ségrégeant parfaitement avec la maladie. Dans une perspective complexe, une étude d’association pangénomique a été réalisée après génotypage d’une cohorte de 400 cas et 400 témoins exposés sur plus de 2 millions de SNPs par la puce Illumina Omni2.5 et a permis l’identification de nombreux signaux d’intérêt. L’étude de réplication est en cours. La compréhension de la physiopathologie de l'infection à M. ulcerans est cruciale pour générer de nouvelles pistes thérapeutiques et vaccinales. La dissection du contrôle génétique de l'infection par l'hôte est en ce sens indispensable. / Buruli ulcer (BU), caused by Mycobacterium ulcerans, is the third most frequent mycobacteriosis worldwide. It has been rapidly emerging in sub-Saharan African countries since 1980. Until now, knowledge of BU epidemiology relied on series of non laboratory-confirmed clinical cases. From 2005-2011, we recruited the current largest cohort of laboratory-confirmed cases (more than 1,200 patients) at the Pobe CDTUB, Benin, to describe the clinical epidemiology of the disease and to explore the genetic architecture of human susceptibility to BU. Typically, patients with BU were children (median age at diagnosis 12 years) presenting with a unique (96%) large (≥15 cm, 36%) ulcerative (66%) lesion of the lower limb (60%). Atypical clinical presentation of BU included osteomyelitis with no identifiable present or past BU skin lesions. The sex ratio of BU widely varied with age, with male patients accounting for 57% of patients aged 15 years and younger, but only 33% of those older than 15 years. Clinical presentation of BU was significantly dependent on age and sex. 9% male patients had BU osteomyelitis, whereas only 4% of female patients did. 1 year after treatment, 22% of patients with follow-up information presented with permanent functional sequelae. Presentation with oedema, osteomyelitis, or large (≥15 cm in diameter), or multifocal lesions was significantly associated with occurrence of permanent functional sequelae (OR 7•64, 95% CI 5•29–11•31) and operationally defines severe BU. When coinfected with HIV, patients had a significantly higher risk to develop severe BU (OR 2.77, IC95% [1.32-6.33]). We explored the genetic architecture of susceptibility to BU in both mendelian and complex genetic frameworks. The most severe case of the disease to have been treated at the Pobe CDTUB belonged to a consanguineous family in which the segregation of the phenotype was indicative of a recessive mendelian genetic defect. Genetic linkage analysis by homozygosity mapping suggested the implication of the beta-defensin locus on chromosome 8 in BU pathogenesis and lead to the identification of a homozygous deletion, which co-segregated perfectly with the disease in the family. In a complex genetics approach, we undertook a genome-wide association study, which involved the genotyping of more than 2 million SNPs (Illumina Omni2.5) in a cohort of 400 cases and 400 exposed controls. We identified many signals of interest. The replication study is ongoing. Understanding BU physiopathology is crucial to the development of efficient vaccines and drugs. Dissection of the genetic control of the infection by M. ulcerans by its human host therefore constitutes an indispensable step.

Ce travail présente un dispositif de surveillance épidémiologique novateur en santé environnementale fondée sur des évènements de santé déclarée, au plus près de la nature des plaintes exprimées par les populations : des symptômes et une dégradation de la qualité de vie. Ce dispositif est proposé à partir d’une réflexion conceptuelle reposant sur une revue de la littérature sur les théories psychométriques et le modèle transactionnel du stress et d’une application de terrain portant sur la population (n=1 495) riveraine du site industriel chimique de Salindres (Gard). Ces travaux permettent de vérifier les principales propriétés métriques d’indicateurs de santé déclarée mesurés, par les instruments MOS SF-36 et SCL-90-R, dans le cadre d’une population exposée à une pollution environnementale. Ils vérifient également l’adéquation et la sensibilité de ces indicateurs pour étudier les facteurs de risque environnementaux qui se réfèrent aux représentations cognitives des risques, comme la perception sensoriels des stimuli émis par les sites industriels. Ils montrent, en outre, que la disponibilité de références nationales portant sur la mesure de ces indicateurs leur confère un critère de qualité essentiel d’interprétation des résultats. Ces travaux apportent enfin des éléments d’appréciation de l’acceptabilité de la mesure des indicateurs de santé déclarée dans la population, des recommandations sur la communication pour la mise en œuvre d’un tel dispositif et des pistes de réflexion pour la gestion. / This work presents an innovative epidemiological surveillance system in environmental health based on self-reported health indicators, closer to the complaints of the local population leaving around a source of environmental pollution: symptoms and loss of the quality of life. This approach is built up from a conceptual framework based on the psychometric theory and the transactional model of stress. A field application of this approach was carried out the population neighboring (n=1 495) the chemical industrial area of Salindres, Gard. This study verifies that self-reported health indicators measured with MOS SF-36 and SCL-90-R can be used to study populations exposed to multifactorial environmental risks. This study confirms that these indicators are relevant and sensitive when applied to environmental risk factors referring to the cognitive representations of risks, such as the sensorial perception of stimuli emitted by the industries. This work shows, besides, that the availability of national references for these indicators confers interpretability to these indicators, an essential quality criterion. This work discusses qualitatively the acceptability of measuring indicators of self-reported health in the population, proposes recommendations on communication for the setting of that kind of approach, and opens up avenues on management orientations.