Made available in DSpace on 2015-04-14T13:36:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 392352.pdf: 3991245 bytes, checksum: 80c639419f3fca7909e35fe3f4fbdad6 (MD5) Previous issue date: 2007-01-30 / Introdu??o: a esquizofrenia ? um transtorno psiqui?trico grave, de etiologia multifatorial, atingindo cerca de 1% da popula??o. Numerosos aspectos dos sintomas esquizofr?nicos, incluindo as altera??es cognitivas e o empobrecimento ocupacional e social, mostram grande similaridade com a hipofrontalidade decorrente de les?es do c?rtex frontal. Estudos de neuroimagem t?m revelado hipometabolismo no c?rtex pr?-frontal, no t?lamo e nos n?cleos da base e uma correla??o positiva com a gravidade do quadro clinico dos pacientes esquizofr?nicos. Entretanto, poucos estudos t?m analisado a associa??o entre metabolismo cerebral e preju?zo no funcionamento ocupacional e social destes pacientes. Objetivos: Correlacionar as altera??es metab?licas do c?rtex pr?-frontal dorsolateral (CFDL), t?lamo, e estriado (put?men e n?cleo caudado), bilateralmente, mensurados ? resson?ncia magn?tica espectrosc?pica prot?nica (?H-ERM) com o grau de altera??es e ocupacionais e sociais em pacientes com esquizofrenia e controles. Materiais e M?todos: Participaram do estudo 25 pacientes com crit?rios da DSM-IV para esquizofrenia e 12 controles de volunt?rios sadios sem diagn?stico psiqui?trico de doen?as graves, avaliados por ?H-ERM e por medidas de desfecho funcional (EAFSO, AGF, EAS) cognitivo (WCST) e sintomatol?gico (BPRS). Foram utilizados m?todos de determina??o de diferen?as entre 2 grupos de m?dias e medianas, por teste t de Student e Mann-withney, com confirma??o atrav?s de an?lise de covari?ncia (Ancova), nos modelos lineares(GLM), do software SPSS 10.0. Com medida de covari?ncia: idade, sexo, educa??o, in?cio, tempo e gravidade de doen?a. Resultados: Houve diferen?a significativa de metabolismo cerebral entre esquizofr?nicos e controles em rela??o a diferentes par?metros. Foi evidenciada redu??o de metabolismo no grupo de esquizofr?nicos, quando comparados com controles, em CFDL direito em rela??o ?s raz?es metab?licas NAA/Cr (p=0,009), NAA/Co(p=0,001), e NAA/(Cr+Co) (p=0,001), e em put?men esquerdo nas raz?es metab?licas NAA/Co (p= 0,020) e NAA/(Cr+Co) (p= 0,046), e aumento de metabolismo em t?lamo esquerdo, na raz?o Co/Cr (p=0,013). Dentro do grupo dos esquizofr?nicos, foi detectada associa??o positiva no CFDL direito, entre os n?veis de N-Acetilaspartato, em suas raz?es NAA/Co (p= 0,009) e NAA/Cr+Co (p= 0,026),e funcionamento ocupacional e social, medido pela escala EAFSO e na AGF em suas raz?es metab?licas NAA/Co (p= 0,005) e NAA/Cr+Co (p= 0,020) Uma associa??o negativa da raz?o NAA/Co (p= 0,026) e sintomatologia psiqui?trica, medida pelo BPRS e associa??o negativa da raz?o NAA/Cr (p=0,050) em t?lamo direito e uma associa??o positiva para a raz?o NAA/Co (p=0,050) em CFDL direito e o n?mero de categorias completadas no WCST. Conclus?o: O estudo fornece quatro evid?ncias adicionadas a estudos anteriores, e uma evid?ncia original. O apoio encontrado aos dados da literatura ? de (i) diminui??o significativa de metabolismo de NAA (medido pelas raz?es NAA/Cr e NAA/Co) em rela??o a controles normais, (ii) associa??o entre metabolismo de NAA e preju?zo funcional, medido pela EAFSO e a AGF, (iii) preju?zo cognitivo medido por WCST e (iv) associa??o negativa entre altera??es dos n?veis de NAA no CFDL e sintomas psiqui?tricos definidos pelo BPRS. A evid?ncia original (v) foi de que portadores de esquizofrenia possuem menor metabolismo no c?rtex pr?-frontal dorsolateral direito, sendo que maior preju?zo nesta ?rea est? associado a maior preju?zo de funcionamento ocupacional e social. Ao confirmar as diferen?as de metabolismo cerebral em circuitos fronto-tal?mo-estriatais nos pacientes com esquizofrenia comparados com controles, corroborando no maior entendimento da fisiopatogenia desta doen?a. Tomadas em conjunto, estas altera??es metab?licas e funcionais, indicam que existe uma possibilidade de que a esquizofrenia se apresente como resultado de uma disfun??o ou perda de neur?nios, que antecedem, provavelmente, ao in?cio da doen?a, causando nesses pacientes um maior preju?zo de adapta??o ?s demandas da vida cotidiana

Onze pacientes com diagnóstico de esquizofrenia pelo DSM-IV-TR e alucinações auditivas mesmo em uso de clozapina foram distribuídos aleatoriamente para receber estimulação magnética transcraniana de repetição (EMTr) ativa (n=6) ou inativa (n=5) no córtex têmporo-parietal esquerdo. Um total de 160 minutos de EMTr a 1 Hz foi administrada ao longo de 10 dias, 90% do limiar motor, com desenho paralelo, com pacientes e avaliadores cegos, em desenho controlado com grupo inativo. Houve um efeito de grupo significativo nos escores da escala de alucinações (realidade e influência: p=0,0360 e p=0,0493 respectivamente) e no subitem sintomas positivos da PANSS. A EMTr ativa em associação com clozapina pode ser administrada com segurança para tratar as alucinações auditivas. Embora a amostra consistia de pacientes extremamente refratários, estes resultados sugerem haver alguns efeitos da EMTr a 1 Hz no córtex têmporo-parietal esquerdo. / Eleven schizophrenics patients according to DSM-IV-TR criteria and experiencing auditory hallucinations in spite of treatment with clozapine were randomly allocated to receive repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n=6) or sham stimulation (n=5) over left temporo-parietal cortex. A total of 160 minutes of 1 Hz rTMS was administered over 10 days at 90% motor threshold, with patients and raters blind to treatment modality, using a sham-controlled, parallel design. There was a significant group effect for the Auditory Hallucinations Rating Scale scores (reality and attencional salience: p=0.0360 and p=0.0493 respectively) and the sub item positive symptoms of PANSS. Active rTMS in association with clozapine can be administered safely to treat auditory hallucinations. Although the sample consisted of extremely refractory patients, the results suggest some effects of 1 Hz rTMS over Left temporoparietal.

Diversos estudos têm demonstrado que indivíduos que apresentam sintomas psicóticos podem demorar meses ou anos para iniciar o tratamento. Este período em que o indivíduo apresenta sintomas psicóticos sem tratamento é descrito na literatura como \"período de psicose sem-tratamento\" (PPST). Estudos anteriores mostraram que o PPST em países ricos é geralmente inferior ao de países de renda baixa ou média. OBJETIVOS: estimar o PPST em indivíduos com psicoses funcionais (casos incidentes) na cidade de São Paulo, Brasil; investigar se o PPST está associado a características sociodemográficas e com as circunstâncias de moradia (morar com familiares ou não); verificar se existe associação entre o PPST com características clínicas (diagnóstico, funcionamento social, intensidade dos sintomas negativos, positivos e gerais e insight) e com o tipo de serviço de saúde onde foi realizado o primeiro contato para o tratamento do transtorno psicótico. MÉTODO: Os dados analisados fazem parte do estudo epidemiológico \"Estudo de casos incidentes (primeiro contato com serviços de saúde) de psicoses funcionais no Brasil\", que investigou a incidência das psicoses funcionais em diversas regiões da cidade de São Paulo. Os critérios de inclusão do estudo epidemiológico foram: ter entrado em contato, pela primeira vez, com serviços de saúde mental do setor público ou privado (internação, emergência, serviços intermediários ou atendimentos ambulatoriais), no período entre maio de 2003 e janeiro de 2005 por motivo de sintomas psicóticos; residir na área do estudo por pelo menos seis meses; idade entre 18 e 64 anos. O PPST foi definido como \"período entre o início dos sintomas psicóticos e o primeiro contato com serviço de saúde mental\". A mediana do PPST foi utilizada para dividir os participantes em dois grupos: curto PPST e longo PPST. Regressão logística foi utilizada nas análises de associação entre PPST e as variáveis sociodemográficas e clínicas e para investigar o possível efeito de variáveis confundidoras na associação entre PPST e circunstâncias de moradia. RESULTADOS: Duzentos indivíduos foram incluídos no presente estudo. Cento e cinco (52%) eram mulheres, a média de idade foi de 32,3 anos (desvio padrão=11,3), 165 (82,5%) moravam com familiares. Cento e quarenta e oito (74,0%) participantes haviam feito o primeiro contato em serviços de emergência, 122 (61,0%) apresentaram diagnóstico de psicose nãoafetiva e 78 (39%) de psicose afetiva, 106 (53,0%) apresentaram funcionamento social \"muito bom ou bom\", 133 (68,2%) apresentaram \"bom insight\". A média da pontuação dos sintomas psiquiátricos totais avaliados pela PANSS foi de 42,1 (desvio padrão=12,4). A mediana do PPST foi de 4,1 semanas para a amostra total, 3,1 semanas para os participantes com transtornos psicóticos afetivos e 5,5 semanas para os participantes com transtornos psicóticos não-afetivas. Indivíduos que não moravam com familiares tiveram uma chance aproximadamente três vezes maior de apresentarem longo PPST do que os que moravam com familiares, independentemente das características sociodemográficas e clínicas dos participantes (p=0,05 OR=2,53). CONCLUSÃO: Estudos anteriores sobre PPST, realizados principalmente em países ricos, apresentaram um PPST que variou entre 4 a 57 semanas, o que é bastante superior ao PPST encontrado em São Paulo. O curto PPST encontrado no presente estudo não confirmou a idéia de que o PPST em países ricos é menor do que o PPST em países de renda baixa ou média. Apesar da maioria dos participantes apresentarem características sociodemográficas e clínicas associadas a longo PPST, morar com familiares e a estrutura atual de atenção à pessoa em crise psicótica em São Paulo, particularmente os serviços de emergência psiquiátrica, parecem ter colaborado para o curto PPST nesta amostra e alterar o cenário esperado para o PPST em São Paulo. Características contextuais, juntamente com as características sociodemográficas e clínicas dos indivíduos, se apresentaram como importantes determinantes do PPST em São Paulo. / Several studies have shown that patients with psychotic disorders have experienced psychotic symptoms for long period before initiation of treatment. This period between onset of psychotic symptoms and first treatment has been described as \"duration of untreated psychosis\" (DUP). Previous studies have shown that DUP is lower between highincome countries when compared with low and middle-income countries. OBJECTIVES: to estimate the DUP in subjects with functional psychoses (incident cases) in the city of São Paulo, Brazil; to investigate the relationship between DUP and socio-demographic data and \"living circumstances\" (living with family or not); to investigate if DUP is associated with clinical characteristics (diagnosis, social functioning, severity of general, positive and negative symptoms, and level of insight) and the type of service use for the first psychotic disorder treatment. METHOD: the data is part of the epidemiological study \"The study of incident cases (first contact with health services) of functional psychoses in Brazil\". Inclusion criteria were: who had a first contact with any public or private mental health service (inpatient, emergence, day-hospitals or outpatient) due to psychotic symptoms, between May 2003 and January 2005, residence in a defined geographical area of São Paulo for at least six months, and age between 18 and 65 years. DUP was defined by \"the period from the onset of the first psychotic symptoms until the first contact with a mental health service\". The median DUP was calculated and used to divide the sample into two groups: short and long DUP. Logistic regression was used to analyze possible associations between socio-demographic and clinical variables with DUP, and to investigate possible effects caused by independent variables between living circumstances and DUP. RESULTS: A total of 200 individuals were included, 105 (52%) were women and the mean of age was 32.3 (SD 11.3) years old in the total sample, 165 (82.5%) were living with relatives. One hundred and eight (74.0%) participants had the first contact with emergence services, 122 (61.0%) diagnosis of non-affective psychosis, and 78 (39.0%) had a diagnosis of affective psychosis, 106 (53.0%) presented \"very good or good\" social functioning, 133 (68.2%) presented \"good insight\". The mean total \"Positive and Negative Syndrome Scale\" (PANSS) score was 42.1 (SD=12.4). The value found for the median DUP was 4.1 weeks for the total sample, 5.5 weeks for the psychotic non-affective disorders compared with those who received a diagnosis of psychotic affective disorder (3.1 weeks). Participants who were not living with relatives were three times more likely to present long DUP compared to participants who were living with relatives, independently of the clinical and socio-demographic characteristics (p=0.05, OR=2.53). CONCLUSION: Previous studies about DUP, especially from high-income countries, have presented a median value DUP between 4 and 57 weeks, which is much superior when compared the DUP found in São Paulo. The shorter median DUP found in the present study is not in accordance with the hypothesis that refers that DUP is higher in low-and-middle income countries. Despite a number of participants have presented socio-demographic and clinical characteristics associated to long DUP, living with relatives and the context related to mental health system for the people with acute psychotic symptoms in the city of São Paulo, especially emergence services, seem to have collaborated for the shorter DUP in this sample and changed the scenery expected about DUP in the present sample. Some contextual characteristics, with socio-demographic and clinical factors were very important determinants of DUP in São Paulo.

Este trabalho apresenta a continuidade da avaliação farmacológica das substâncias LASSBio-579, LASSBio-580 e LASSBio-581, através de ensaios in vitro e in vivo, em busca de um novo protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos antipsicóticos de segunda geração. LASSBio-581 se liga a receptores D2-like (Ki=0,95 μM), 5-HT1A (Ki=1,2 μM) e 5-HT2A (Ki=11 μM) com afinidades moderadas. Esta substância é capaz de reduzir a temperatura corporal de roedores, um efeito provavelmente mediado pela ativação de receptores 5-HT1A, e inibir o desenvolvimento de head-twiches e ear-scratches induzidos pela administração de um antagonista de receptores 5-HT2A. Estes efeitos demonstram a capacidade de LASSBio-581 em modular o sistema serotonérgico in vivo e in vitro. Porém, quanto avaliado em modelos animais preditivos de ação antipsicótica, LASSBio-581 foi inativo. LASSBio-580 também é capaz de se ligar a receptores D2-like (Ki=0,73 μM), 5-HT1A (Ki=0,48 μM) e 5-HT2A (Ki=5,7 μM) com afinidades moderadas. Esta substância não foi capaz de inibir o desenvolvimento do comportamento de escalada nem a redução da temperatura corporal de roedores induzidos por apomorfina, não apresentando potencial atividade antipsicótica nos ensaios realizados. Já LASSBio-579 é capaz de modular três diferentes sistemas neurotransmissores envolvidos na patofisiologia da esquizofrenia: a neurotransmissão dopaminérgica, serotonérgica e glutamatérgica. Esta substância se liga a receptores D2-like (Ki=0,11 μM), 5-HT1A (Ki=0,09 μM) e 5-HT2A (Ki=2,2 μM) com afinidades adequadas para uma molécula protótipo que se liga a múltiplos alvos. Apresenta ação antidopaminérgica in vivo, demonstrada em três modelos animais preditivos de atividade antipsicótica (sintomas positivos): inibição da estereotipia anfetamínica (NEVES et al., 2003), bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina e hipotermia apomorfínica. A ação agonista 5-HT1A de LASSBio-579 in vivo foi claramente demonstrada através de ensaios de aferição da temperatura corporal, onde o efeito hipotérmico induzido por esta substância é completamente bloqueado pela pré-administração de WAY 100635. Porém, a habilidade de LASSBio-579 em modular a atividade de receptores 5-HT2A in vivo permanece incerta. Ensaios eletrofisiológicos preliminares demonstraram um aumento da liberação de glutamato induzido por LASSBio-579 que parece ser mediado pela ativação de receptores 5-HT2A, porém comportamentos ou efeitos relacionados a ativação deste sub-tipo de receptor serotonérgico não foram identificados em roedores tratados com LASSBio-579. Além disso, a administração de LASSBio-579 não induziu efeitos catatônicos em camundongos em doses até 12 vezes superiores àquela ativa no modelo do bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina. Estes resultados demonstram que a estratégia de planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante empregada neste trabalho se mostrou bem sucedida. LASSBio-579 pode ser considerado um novo protótipo de fármaco antipsicótico de segunda geração, ativo em modelos animais de sintomas positivos da esquizofrenia e com baixo potencial de indução de efeitos motores. Porém, algumas limitações em seu perfil farmacológico pode ser identificadas. A afinidade desta substância por receptores dopaminérgicos e serotonérgicos é considerada moderada e inferior a de antipsicóticos atualmente no mercado. Ainda, LASSBio-579 induziu um prejuízo na coordenação motora em roedores e apresentou um perfil farmacocinético pouco adequado a utilização clinica (CONRADO et al., 2008). Estes dados encorajam a busca de substâncias com um perfil farmacológico superior ao de LASSBio-579. Neste sentido, uma triagem farmacológica de 18 derivados N-fenilpiperazínicos análogos a LASSBio-579 foi realizada. Os resultados obtidos nos ensaios de radioligação a receptores D2-like, 5-HT1A e 5-HT2A foram utilizados na proposição de relações qualitativas entre estrutura química das substâncias e a afinidade apresentada pelos diferentes receptores. A partir dos resultados obtidos in vitro, cinco outras substâncias foram selecionadas para avaliação da potencial atividade frente a sintomas positivos da esquizofrenia no modelo de bloqueio do comportamento de escalada induzido por apomorfina. Neste ensaio, apenas LASSBio-664 apresentou atividade, sem induzir catatonia nos animais. Porém, esta substância também induz um importante prejuízo motor nos animais. Ensaios adicionais são necessários a fim de diferenciar o perfil farmacológico de LASSBio-664 e LASSBio-579. Outro objetivo deste trabalho foi iniciar o desenvolvimento de um modelo animal de sintomas da esquizofrenia. Os resultados obtidos até o momento apontam para a possibilidade do desenvolvimento de um modelo relacionado a sintomas negativos/cognitivos da esquizofrenia baseados na esposição à natação forçada repetida. Foi demonstrado que apenas clozapina e não imipramina é capaz de reverter o aumento de imobilidade ao longo dos dias acarretado pela exposição repetida à natação forçada em roedores. Este dado demonstra uma potencial validade preditiva, o primeiro grau de validação necessário para um novo modelo animal. O efeito de LASSBio-579 também foi avaliado neste procolo experimental. / This study strengthened the pharmacological evaluation of the heterocyclic Nphenylpiperazine derivatives LASSBio-579, LASSBio-580 and LASSBio-581 by means of in vitro and in vivo pharmacological assays searching a new second generations antipsychotic lead compound. LASSBio-581 presented moderate affinitties for D2-like (Ki=0.95 μM), 5-HT1A (Ki=1.2 μM) e 5-HT2A (Ki=11 μM). This compound induced an hypothermic effect in rodents probably mediated by 5-HT1A receptor activation. LASSBio-581 administration inhibited the induction of head-twiches and ear-scratches by a 5-HT2A agonist. These results shown that LASSBio-581 modulates serotonergic neurotransmission in vivo and in vitro. However, it was inactive on animal models predictive of antipsychotic activity. LASSBio-580 presented moderate affinitties for D2-like (Ki=0.73 μM), 5-HT1A (Ki=0.48 μM) e 5-HT2A (Ki=5.7 μM). This compound did not inhibited apomophine-induced climbing nor apomorphine-induced hypothermia. Thus, among the three compounds initially evaluated, LASSBio-579 was the only one that exhibited promising results. This derivative was able to modulate three neurotransmitter systems involved in schizophrenia’s pathophysiology: dopaminergic, serotonergic and glutamateric ones. As a multi-target lead compound, LASSBio-579 presented adequated affinities for D2-like, 5-HT1A and 5-HT2A receptors (Ki D2-like = 0.11 μM, 5-HT1A = 0.093 μM and 5-HT2A = 2.2 μM). Its antidopaminergic in vivo effect was demonstrated in three animal models of positive symptons of schizophrenia: amphetamineinduced stereotypy (NEVES et al., 2003), apomorphine-induced climbing behavior and apomorphine-induced hypothermia. Regarding the serotonergic system, LASSBio-579 was considered a 5-HT1A receptor agonist, since the hypothermia induced by this compound was blocked by WAY 100,635 pre-administration. The ability of LASSBio-579 to modulate 5-HT2A receptors was not fully characterized. Electrophysiological assays demonstrated an increase on synaptic glutamate release induced by LASSBio-579 that may be related to 5-HT2A receptor activation, however this compound did not induce any behavior related to 5-HT2A activation in rodents. In addition, LASSBio-579 did not induce catalepsy in mice at doses 12 folds higher than those active at apomorphine-induced climbing test. Thus, LASSBio-579 represents a new antipsychotic lead compound active in animal models of positive symptoms of schizophrenia and with a mild propensity to induce motor side effects. However, some limitations on LASSBio-579’s pharmacological profile could be identified. The affinity of LASSBio-579 for dopamine and serotonin receptors is moderate and lower than those presented by second generation antipsychotics. Furthermore, this compound induced a mild decrease on locomotion and exploratory behavior, a meaningful motor coordination impairment and presents a limited oral bioavailability and a low brain penetration (CONRADO et al., 2008). Considering this, a pharmacologycal screening of 18 N-phenylpiperazine derivatives were done in order to achieve an optimized analogue of LASSBio-579. Structural features of this molecular scaffold were discussed regarding binding affinity and selectivity for D2-like, 5-HT1A and 5-HT2A receptors. Among the compounds prepared, LASSBio-664 exhibited an adequate binding profile and a potential for schizophrenia positive symptoms treatment without cataleptogenic effects. However, the motor coordination impairment remained. Additional pharmacological characterization of LASSBio-664 is still needed to find differences from LASSBio-579’s profile. Another aim of this study was to start the development of an animal model of schizophrenia symptons. It was shown that clozapine but not imipramine presented an anti-immobility effect in animals repeated exposed to forced swimming. This result points to the usefullness of repeated forced swimming protocol for developing new animal models predictive of antipsychotic action. The effect of LASSBio-579 in this protocol was also evaluated.

Apesar dos numerosos estudos enfocando a compreensão da esquizofrenia, sua etiologia permanece desconhecida. Atualmente, as medicações antipsicóticas disponíveis são baseadas principalmente na hipótese dopaminérgica, porém, apresentam eficácia parcial no tratamento dos sintomas. Diante disso, outros sistemas neurais têm sido investigados e, nesse contexto, a hipótese glutamatérgica conquistou grande importância. Essa hipótese postula a presença de uma hipoatividade do receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato na esquizofrenia e, consequentemente, de uma desregulação na neurotransmissão do óxido nítrico. Um ensaio clínico recente com a administração de nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, mostrou resultados significativos na melhora da sintomatologia de pacientes esquizofrênicos, entretanto, nenhum estudo de neuroimagem investigou quais são os efeitos dessa droga no sistema nervoso central. No crescente campo de estudo da neuroimagem funcional as redes neurais foram descobertas, sendo a default mode network uma das mais estudadas na esquizofrenia. Os recentes estudos de neuroimagem funcional têm evidenciado alterações do funcionamento dessa rede neural nos pacientes portadores da doença, evidenciando assim, a importância da default mode network na compreensão da esquizofrenia. Nesse caminho, o presente estudo investigou os efeitos agudos da administração de nitroprussiato de sódio na conectividade funcional da rede default mode network através da ressonância magnética funcional mediada pelo contraste BOLD (blood oxygen level dependent) em pacientes portadores de esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os pacientes portadores de esquizofrenia foram divididos em dois grupos de acordo com a medicação antipsicótica em uso: grupo sem clozapina (n=13) e grupo com clozapina (n=13). Os voluntários saudáveis também foram divididos em grupo controle (n=14) e grupo controle com tarefa de escuta passiva (n=5). Todos os pacientes portadores de esquizofrenia e o grupo controle foram submetidos a um protocolo de infusão de nitroprussiato de sódio com aquisição simultânea de imagens funcionais. Nossos resultados mostraram um aumento da conectividade funcional da default mode network com a infusão da medicação nos pacientes portadores de esquizofrenia, especialmente no hemisfério direito, enquanto esse mesmo padrão não foi encontrado nos controles saudáveis. Além disso, o aumento na conectividade se mostrou distinto entres os grupos de pacientes avaliados, sendo mais precoce e amplo no grupo de pacientes que não estava em uso do antipsicótico clozapina. Observamos também que o efeito modulatório da droga ocorreu sobre regiões da default mode network já estudadas e fortemente implicadas na fisiopatogenia da esquizofrenia. Assim, nossa investigação neurofuncional contribuiu para a compreensão dos efeitos terapêuticos do nitroprussiato de sódio na sintomatologia de pacientes portadores de esquizofrenia. Nossos achados também reforçam a importância do nitroprussiato de sódio como uma nova ferramenta farmacológica adjuvante no tratamento da esquizofrenia / Despite numerous studies focusing on the understanding of schizophrenia, its etiology remains unknown. Currently, available antipsychotic medications are mainly based on dopamine hypothesis, however, they exhibit partial efficacy in the treatment of the symptoms. Therefore, other neural systems have been investigated and, in this context, the glutamatergic hypothesis gained great importance. This hypothesis postulates the presence of a hypoactivity of the N-methyl-D-aspartate glutamate receptor in schizophrenia and, consequently, a deregulation of nitric oxide neurotransmission. A recent clinical trial with the administration of sodium nitroprusside, a nitric oxide donor, showed significant results in improving the symptoms of schizophrenic patients, however, no neuroimaging study investigated what are the effects of this drug on the central nervous system. The neural networks were discovered from the growing field of functional neuroimaging study and the default mode network is one of the most studied in schizophrenia. The recent functional neuroimaging studies have shown alterations in the functioning of this neural network in patients with the disease, highlighting the importance of the default mode network in the understanding of schizophrenia. In this way, the present study investigated the acute effects of sodium nitroprusside administration in the functional connectivity of the default mode network using blood oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging in patients with schizophrenia and healthy volunteers. Schizophrenic patients are divided into two groups according to antipsychotic medication used: group treated without clozapine (n = 13) and group treated with clozapine (n = 13). Healthy volunteers were also divided into control group (n = 14) and control group with passive listening task (n = 5). All schizophrenic patients and healthy volunteers were subjected to a sodium nitroprusside infusion protocol simultaneously to acquisition of functional images. Our results showed increased default mode network functional connectivity with the drug infusion in patients with schizophrenia, mainly in the right hemisphere, while this same pattern was not found in healthy controls. In addition, the increase in connectivity was distinct between groups of patients because it was earlier and more extensive in the group of patients that was not in use of clozapine antipsychotic. We also note that the drug modulatory effect occurred on default mode network regions already studied and strongly implicated in the schizophrenia pathogenesis. Thus, our neurofunctional research contributed to the understanding of the sodium nitroprusside therapeutic effects on the schizophrenia symptoms. Our findings also underline the importance of sodium nitroprusside as a new adjuvant pharmacological tool in the treatment of schizophrenia

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico incapacitante que afeta estimadamente 1% da população mundial. Delírios, alucinações, desorganização de pensamento e prejuízo cognitivo são as principais marcas da Esquizofrenia. Fisiologicamente, além de anormalidades funcionais e estruturais, alterações na atividade neuronal são reportadas. Como a atividade neuronal possui uma relação direta com o fluxo sanguíneo cerebral (CBF, Cerebral Blood Flow), a técnica de Imagens por Ressonância Magnética, denominada Marcação dos Spins Arteriais (ASL, Arterial Spin Labeling), que permite a obtenção de mapa quantitativo de CBF, é uma ferramenta útil na avaliação funcional cerebral. Além disso, a ASL pode ser usada na avaliação da conectividade funcional, que é eficiente na investigação de rupturas funcionais entre as regiões do cérebro. Comparando com um grupo de sujeitos saudáveis, os pacientes com esquizofrenia, recrutados no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCFMRP), apresentaram redução de CBF em regiões bilaterais do polo frontal e giro frontal superior, giro frontal medial direito, partes triangular e opercular do giro frontal inferior direito, divisão posterior do giro supramarginal esquerdo, divisão superior e inferior do córtex occipital lateral esquerdo e polo occipital. A conectividade funcional, avaliada por três diferentes métodos (baseado em semente, análise de componentes independentes e teoria dos grafos), se apresentou prejudicada em regiões envolvendo funções motoras, sensoriais e cognitivas dos pacientes. Portanto, utilizando uma técnica de imagem completamente não invasiva, foi possível observar déficits de CBF e alterações na organização funcional do cérebro de pacientes com esquizofrenia, relacionados com os sintomas e características da psicopatologia. / Schizophrenia is a disabling psychiatric disorder that affects around 1% of the population worldwide. Delusions, hallucinations, disorganized thought, and cognitive deficits are the main features of schizophrenia. Physiologically, in addition to functional and structural abnormalities, changes in neuronal activity are reported. Since the Cerebral Blood Flow (CBF) is directly related with neuronal activity, the Magnetic Resonance Imaging (MRI) technique called Arterial Spin Labeling (ASL), which allows the quantification of CBF, is a useful tool in brain functional evaluation. In addition, ASL can be used to assess functional connectivity, which is efficient in investigating functional impairment between regions of the brain. Patients with Schizophrenia, recruited at the Clinical Hospital (HCFMRP), presented a reduction of CBF in bilateral regions of the frontal pole and superior frontal gyrus, right medial frontal gyrus, triangular and opercular parts of the right inferior frontal gyrus, posterior division of left supramarginal gyrus, superior and inferior division of left lateral occipital cortex and occipital pole. Functional connectivity, assessed by three different methods (seed-based, independent component analysis and graph theory), was impaired in regions involving patients\' motor, sensory and cognitive functions. Therefore, using a noninvasive imaging technique, it was possible to observe CBF deficits and alterations in the functional organization of the brain of schizophrenia patients, related to the symptoms and characteristics of the psychopathology.

OBJETIVO: Avaliar a aplicação do Inventário de Habilidades Sociais de Del Prette (IHS) na mensuração das Habilidades Sociais e suas correlações com variáveis psicopatológicas e neuropsicológicas em pacientes com esquizofrenia, em comparação com controles normais. MÉTODOS: Este estudo é parte de um ensaio clinico que avaliou a eficácia do Treino de Habilidades Sociais em pacientes com esquizofrenia e onde foram utilizados vários instrumentos e, entre eles, o IHS para avaliação de Habilidades Sociais, a Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) para avaliação da Psicopatologia e a Wechsler Abbrevited Scale of Intelligence (WASI) como medida geral de avaliação da inteligência. O estudo foi realizado no ambulatório de dois centros especializados (Projesq do Instituto de Psiquiatria do HC FMUSP e Proesq da Universidade Federal de São Paulo) nos quais 91 pacientes com diagnostico de esquizofrenia pelo DSM IV TR, com diferentes níveis de gravidade ( 62 refratários e 29 não refratários), foram comparados com controles 108 controles normais. Para comparação entre variáveis foram utilizados teste t de Student, Análise de Variância e Covariância e para o estudo das correlações um modelo de Regressão Linear. .Resultados: Pacientes com esquizofrenia apresentaram comprometimento significativamente maior de suas habilidades sociais, avaliadas pelos cinco fatores do IHS, quando comparados com controles normais, exceto para o Fator F5 (auto-controle da agressividade). Não foram encontradas diferenças de habilidades sociais entre os subgrupos de pacientes divididos de acordo com sua gravidade. Os fatores do IHS não se correlacionaram significativamente com as subescalas da PANSS, com exceção do fator F3 (conversação e desenvoltura social), que se correlacionou inversamente com a gravidade da subescala de Psicopatologia Geral da PANSS. Não foram observadas correlações entre os fatores do IHS e as três dimensões do WASI (Verbal, Execução e Total). CONCLUSÕES: O Inventário de Habilidades Sociais mostrou ser um instrumento capaz de detectar o comprometimento das habilidades sociais em pacientes com esquizofrenia, quando comparados com controles normais. Não foram observadas diferenças entre os subgrupos de pacientes quanto à gravidade do quadro, bem como em relação à maioria das variáveis psicopatológicas ou neuropsicológicas mensuradas, fazendo supor que as habilidades sociais representem uma dimensão independente do funcionamento social na esquizofrenia / AIM: To evaluate the use of Del Prettes Social Skills Inventory ( IHS) in the measurement of Social Skills e their correlations with psychopathological and neuropsychological variables in patients with schizophrenia comparing with normal controls. METHODS: This study is part of a clinical trial which evaluated the efficacy of Social Skills Training in patients with schizophrenia and which utilized several instruments such as the IHS for the evaluations of Social Skills, the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for the evaluation of Psychopathology and the Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) as a measure of general intelligence. The study was developed in two specialized centers (Projesq of the Institute of Psychiatry of University of São Paulo General Hospital and Proesq of the Federal University of São Paulo) where 91 patients with a DSM IV_TR diagnostic of schizophrenia, with different levels of severity (62 refractory and 29 non refractory) were compared with 108 normal controls. Comparisons between variables were performed using t tests, Analysis of Variance and Covariance, and for correlations a Linear Regression Model. RESULTS: Patients with schizophrenia, when compared with normal controls, showed a significant impairment in their social skills, as measured by the 5 factors of the IHS, except for factor F5 (self control of aggression). Patients showed no differences in terms of social skills regarding severity. No significant correlations where found between the IHS factors the PANSS subscales, except the F3 factor (conversation and social performance) which inversely correlated with the General Psychopathology subscale. Additionally we found no correlations between IHS factors and the 3 WASI dimensions (Verbal, Executive and Total).CONCLUSIONS: The Social Skills Inventory was able to detect socials skills impairment in patients with schizophrenia, as compared to normal controls. No relationship were found between IHS and severity, psychopathology or cognitive measures and, therefore, we may hypothesize that Social Skills may represent and independent dimension of the social functioning in schizophrenia

Considerando a necessidade de antipsicóticos mais seguros e eficazes, uma série de derivados N-fenilpiperazínicos funcionalizados e N-benziltiazolidínicos foi planejada e sintetizada pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio-UFRJ) (LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1414, LASSBio-1415 e LASSBio-1422) e pelo Grupo de Pesquisa em Inovação Terapêutica (GPIT-UFPe) (FPY-1, FPY-2, FPY-3, FPY-5, FPY-6, FPT-1, FPT-2, FPT-4, FPW-1), respectivamente. Objetivos: selecionar os derivados com potencial atividade antipsicótica através do ensaio de climbing induzido por apomorfina, um modelo preditivo de sintomas positivos da esquizofrenia. Avaliar a ocorrência de efeitos motores e neurotoxicidade por catatonia e rota-rod. Avaliar possíveis efeitos adversos por locomoção e tempo de sono barbitúrico. Verificar o perfil de afinidade a receptores através de ensaios de binding. Métodos: para os ensaios de binding foram utilizados cérebros de ratos Wistar para os receptores D2-like, 5-HT1A e 5-HT2A e fígado de coelho e rato para os receptores α1A e α1B. Camundongos CF1 machos foram utilizados para os testes in vivo. As substâncias foram testadas no modelo de climbing induzido por apomorfina e apenas às substâncias capazes de inibir climbing foi dado continuidade ao estudo. Resultados: LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1422, FPT-2, FPT-4 e FPY-3 inibiram climbing, sem induzir sinais de catatonia, comprometimento motor, alteração do comportamento exploratório e efeito hipnótico-sedativo. Um estudo dose-resposta (0,5 - 30 mg/kg, v.o.) dessas substâncias indicou LASSBio-1412 como o composto mais potente in vivo. In vitro, observou-se que os derivados N-fenilpiperazínicos possuem uma moderada afinidade pelos receptores estudados, demonstrando um perfil de ligação multirreceptor; semelhante aos antipsicóticos atípicos. Por outro lado, os derivados N-benziltiazolidínicos possuem baixa afinidade por esses receptores, sugerindo um mecanismo de ação diferente. Conclusão: Essas moléculas podem representar protótipos promissores para o desenvolvimento de novos antipsicóticos. / Considering that more effective and safer drugs to treat schizophrenia are still needed a series of functionalized N-phenylpiperazines and N-benziltiazolidines derivatives were planned and synthesized by Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Group (LASSBio/UFRJ): (LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1414, LASSBio-1415 and LASSBio-1422), and Núcleo de Pesquisa em Inovação Terapêutica Group/UFPE: (FPY-1, FPY-2, FPY-3, FPY-5, FPY-6, FPT-1, FPT-2, FPT-4, FPW-1), respectively. The aim of this study was to search the derivatives with potential antipsychotic activity through apomorphine-induced climbing test and binding receptor assaying as well as to evaluate their potential extrapyramidal sideeffects and neurotoxicity by catatonia and rota-rod tests. Adverse effects were also evaluated by open-field test and barbiturate sleeping time. Methods: Binding assays to D2-like, 5-HT1A, and 5-HT2A receptors were performed in brain rat regions and binding to α1A and α1B receptors were performed in rabbit and rat liver, respectively. All compounds were initially tested by mice apomorphine-induced climbing and only those able to inhibit climbing were selected to further studies. Results: LASSBio- 1412, LASSBio-1413, LASSBio-1422, FPT-2, FPT-4 and FPY-3 inhibited climbing without inducing catatonic behavior, general motor impairment, exploratory behavior alterations or hypnotic-sedative effect. A dose-responde study pointed LASSBio- 1412 as the most potent compound in vivo. In vitro, the N-fenilpiperazines derivatives demonstrated a moderate affinity to the studied receptors, demonstrating a multireceptor profile characteristic of atypical antipsychotics. In a different way, the Nbenziltizolidines derivatives have a low affinity to these receptors, suggesting that these compounds could be acting through a different action mechanism. Conclusion: These compounds are promising molecules to antipsychotics development.

El resum presentat es basa en els resultats dels següents treballs: ­Relationship between clinical and neuropsychological characteristics in child and adolescent first degree relatives of subjects with schizophrenia. de la Serna E, Baeza I, Toro J, Andrés S, Puig O, Sánchez­Guistau V, Romero S, Bernardo M, Castro­Fornieles J. Schizophr Res. 2010 Feb;116(2­3):159­67. PMID:19783124 ­Comparison between young siblings and offspring of subjects with schizophrenia: Clinical and neuropsychological characteristics. de la Serna E, Baeza I, Andrés S, Puig O, Sánchez­Guistau V, Romero S, Bernardo M, Moreno D, Noguera A, Castro­Fornieles J. Schizophr Res. 2011 Jul 6. [Epub ahead of print] PMID: 21741217 INTRODUCCIÓ En els últims anys, han estat molts els estudis que han aportat proves de l'existència d'una base genètica per a l'esquizofrènia (Gottesman i cols., 1991). La heretabilitat del trastorn es situa entre el 60­80% (Gottesman i cols., 1991; Kendl i cols., 2002; Keshav i cols., 2005). Tenint en compte aquests percentatges, els familiars de pacients amb esquizofrènia tenen un risc significativament major de presentar el trastorn. Aquest risc s'eleva a mesura que augmenta la proximitat familiar o el nombre de familiars afectats (Gottesman et al. 2010; McGue et al. 1983; Risch 1990). Bona part dels estudis de l'última dècada parteixen de la hipòtesi del neurodesenvolupament que postula que l'esquizofrènia seria el resultat d'un neurodesenvolupament anòmal (Weinberger, 1995). Aquest model implica que les anomalies estan presents des del naixement i poden observar­se al llarg de tota la vida. Tenint en compte la base genètica del trastorn i la hipòtesi del neurodesenvolupament, es considera que una forma d'estudiar els marcadors de vulnerabilitat és estudiar als familiars de primer grau de pacients amb esquizofrènia. OBJECTIU Els objectius d'aquest estudi van ser dos: 1) L'estudi clínic i neuropsicològic d'una mostra de familiars de primer grau (fills i germans) de pacients diagnosticats d'esquizofrènia en comparació amb una mostra de controls sans. 2) Avaluar si hi ha diferències entre els fills i els germans dels pacients pel que fa a les seves característiques clíniques i neuropsicològiques versus un grup de controls sans. RESULTATS Al primer estudi, que compara una mostra de nens i adolescents (fills i germans de pacients) d'alt risc per esquizofrènia es van observar elevades taxes de simptomatologia prodròmica i psicopatologia. Concretament el 42,6% de la mostra tenia algun diagnòstic psiquiàtric, sent els més freqüents el trastorn per dèficit d'atenció (TDAH) amb un 34,6% i l'angoixa amb un 3,8%. A més, la mostra de nens d'alt risc tenia més dificultats cognitives, obtenint puntuacions més baixes que els controls en coeficient intel•lectual, memòria de treball i memòria lògica memòria que els controls. Tenint en compte les elevades taxes de psicopatologia es van repetir les anàlisis dividint el grup d'alt risc entre els que tenien TDAH i els que no. Els resultats van mostrar puntuacions més elevades en els nens d'alt risc amb TDAH en algunes escales clíniques com la de símptomes prodròmics, problemes de conducta i ajust premòrbid. No es van trobar diferències significatives entre els grups d'alt risc amb i sense TDAH en cap àrea cognitiva, encara que si que es van trobar entre els dos grups d'alt risc i els controls en l'índex de comprensió verbal, raonament perceptiu, memòria de treball i índex de capacitat global de les escales Wechsler. En el segon estudi, es comparen dos grups diferents de familiars de primer grau, els fills de pacients versus els germans de pacients i els controls. Els resultats van mostrar no hi havien diferències significatives entre els grups d'alt risc (fills i germans) en els diagnòstics DSM­IV. El diagnòstic més freqüent en ambdues mostres d'alt risc va tornar a ser el trastorn per dèficit d'atenció / hiperactivitat (TDAH), seguit del trastorn negativista desafiant i del trastorn d'ansietat generalitzada. Tots dos grups d'alt risc (fills i germans) van obtenir pitjors resultats que els controls en símptomes prodròmics, ajust premòrbid i en les escales de problemes de conducta. Pel que fa a l'àrea cognitiva, els fills dels pacients van obtenir pitjors puntuacions que els controls en la majoria d'índexs del WISC­IV, en memòria lògica, memòria visual i en organització perceptiva, mentre que els germans dels pacients només van mostrar més dificultats que els controls en els índexs del WISC­IV, memòria lògica i organització perceptiva. La majoria d'aquestes diferències es van mantenir estables després de controlar pel TDAH. La comparació entre els fills i els germans va mostrar diferències significatives en l'escala de símptomes prodròmics i memòria de treball fins i tot després de controlar per TDAH. CONCLUSIÓ Els nens i adolescents d'alt risc mostren elevades taxes de psicopatologia, sobretot TDAH i trastorns d'ansietat. S’observen també més dificultats cognitives als nens d’alt risc en comparació amb els controls sans. Del primer estudi es desprèn també que els nens d'alt risc amb TDAH semblen tenir un patró clínic més greu, però un perfil cognitiu similar als nens d’alt risc sense TDAH, el que suggereix que aquests dèficits són independents del diagnòstic clínic. Del segon estudi es conclou que fills i germans de pacients amb esquizofrènia tenen patrons similars clínics i neuropsicològics. No obstant això aquests perfils no són totalment idèntics observant-­se majors dificultats en el grup de fills de pacients en algunes àrees clíniques i neuropsicològiques. / INTRODUCTION Studies have shown higher rates of psychopathology and cognitive difficulties among relatives of schizophrenia patients than among the general population. The first study aimed to analyze the relationship between clinical and neuropsychological characteristics in children and adolescents at high genetic risk for schizophrenia. The second study aimed to examine clinical and neuropsychological characteristics in two different groups of first degree relatives of patients with schizophrenia — one of siblings (HRs), and one of offspring (HRo)— and compare them with healthy controls (HC). METHODS Participants were child and adolescent first-degree relatives of subjects diagnosed with schizophrenia (high-risk [HR] group) and controls whose parents and siblings did not meet DSM-IV criteria for any psychotic disorder. RESULTS Among HR children 42.3% were diagnosed with one or more DSM-IV axis I psychiatric disorders. The most common diagnoses were attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD and generalized anxiety disorder. There were significant differences between HR children and controls with respect to prodromal symptoms, behavioral problems and premorbid adjustment, as well as on the majority of intelligence subscales, working memory and logical memory. When differences between HR with ADD (HR-ADD), HR without ADD (HR-NADD) and controls were analyzed, significantly higher scores on clinical scales of prodromal symptoms, behavioral problems and premorbid adjustment were found in HR-ADD than in HR-NADD or controls. There were no significant differences in cognitive domains between HR-ADD and HR-NADD, but there were between HR-ADD and controls and between HR-NADD and controls on the Verbal Comprehension Index, Perceptual Reasoning Index, Working Memory Index and GAI. Regarding cognitive areas, HRo performed worse than HC on most WISC-IV index scores, logical memory, visual memory and perceptual organization, whereas HRs only performed worse in WISC-IV indexes, logical memory and perceptual organization. Most of these differences remained stable after controlling for ADHD. The comparison between HRo and HRs showed significant differences in prodromal symptoms and working mermory after controlling for ADHD. CONCLUSIONS Compared to controls, HR children showed more clinical symptoms and cognitive abnormalities. HR children with ADD had worse clinical symptoms than did HR without ADD, although there were no differences in terms of cognitive abnormalities. Both HR groups seem to have similar deficits in neuropsychological performance. Similar abnormalities in HRo and HRs were found in relation to clinical and neuropsychological variables. Subtle differences were found between HR groups with HRo showing difficulties in more clinical and neuropsychological areas than HRs and HC. This suggests that, the specific kind of family relationship should to be taken into account in future HR research.

The general construct of human cognition implies a series of mental processes by means of which human interpret and consequently act on the world that surrounds them (Sternberg y Mio, 2009). During the last decades, the recognition of human diversity and psychological variability among individuals has encouraged challenging questions addressing inter-individual differences that make each subject unique in terms of their cognitive performance (Baddeley, 2003; Botvinick, 2008). In particular, quantitative genetic studies show that both genetic variability and environmental factors are involved in the phenotypic expression of cognitive functions (Plomin, 2011). However, the mechanisms by which genes and exposure to environmental influences may contribute to the observed variability are not yet clear. The study of the origins of inter-individual differences in cognition is strongly associated with the ontogenic development of the human brain (Tau, 2010). As a consequence, cognitive alterations are considered a central trait in those mental disorders where neurodevelopmental alterations are assumed to exist, such as schizophrenia. This disease, which affects around 1% of the world’s population, is one of the main causes of years lost due to disability (WHO, 2004), while cognitive alterations in these patients explain about 20%-60% of the variance in measures of outcome (Green, 2004). The aetiological model of neurodevelopment in schizophrenia proposes that this disease might be the expression of neurobiological compromise that could begin early in the lifespan, even before the onset of the clinical symptoms (van Os, 2009). However, and despite the scientific efforts invested in the elucidation of its aetiological underpinnings, the heterogeneous presentation of the disease has prevented a deeper comprehension of these mechanisms. Are all cognitive domains heritable? Are there long-term consequences on cognition for the early exposure to environmental impact? What is the association between genetic variability and cognitive vulnerability? Can we identify specific neurobiological pathways in the expression of the cognitive alterations of patients with schizophrenia? These questions are explored in the present thesis through the analyses of twins- and family-based samples, which constitute powerful designs to study the effects of genetic and environmental variability on human cognition. In the six chapters of results that are the body of this thesis, complex models are proposed that aim at representing the mechanisms involved in the origin of cognitive variability at the population level. The findings included indicate that this variability could be the result of the relative contribution of genetic determination and environmental modelling, which could vary in different cognitive functions following ontogenic mechanisms of neurodevelopment. Specifically, results are reported on the influences of childhood maltreatment and socioeconomic status as environmental stressors, as well as Val158Met functional polymorphism of COMT gene as a genetic factor. The aetiological implications of the study of these processes are extended to the field of mental disorders, as the results may indicate that the cognitive variability present among patients with schizophrenia could support a model of developmental compromise in this disease. Accordingly, the effects of genetic and environmental influences on behaviour may underlie the heterogeneous expression of this highly disabling mental disorder. To sum up, the phenotypic diversity of schizophrenia and human cognition, far from representing an obstacle, lays the foundations for complex models of these traits that may feed an increasing understanding of their aetiology (Belsky, 2011). These findings highlight the putative role of neurobiological liability traits in crucial aspects of clinical practice. Risk factors might be identified that could be included as potential guidelines in the assessment and management of need-adapted treatments (Leiftker, 2009). Moreover, liability traits might operate as markers in preventive interventions for targeting individuals at risk of developing particular forms of the disease (Keshavan, 2011). / El constructo general de cognición humana involucra una serie de procesos mentales por medio de los cuales los individuos perciben, interpretan y, en consecuencia, actúan sobre la realidad que los rodea y sobre sus pares (Sternberg y Mio, 2009). En los últimos años, el reconocimiento de la diversidad humana y la variabilidad de los rasgos psicológicos entre los individuos ha promovido preguntas acerca de las diferencias inter-individuales que hacen a cada sujeto único en términos de cognición (Baddeley, 2003; Botvinick, 2008). En particular, los estudios de genética cuantitativa demuestran que tanto la variabilidad genética como los factores ambientales podrían estar involucrados en la expresión fenotípica de las funciones cognitivas (Plomin, 2011). Sin embargo, aún no son claros los mecanismos específicos por medio de los cuales los genes y el ambiente contribuyen a esta variabilidad. Las alteraciones cognitivas son un rasgo central en enfermedades mentales donde se presume que existen alteraciones del neurodesarrollo, como lo es la esquizofrenia. El modelo etiológico del neurodesarrollo de la esquizofrenia propone que esta enfermedad se expresaría como consecuencia de alteraciones neurobiológicas que iniciarían en una época temprana de la vida, incluso antes del desencadenamiento de los síntomas clínicos (van Os, 2009). No obstante, la presentación heterogénea de la enfermedad ha dificultado una comprensión más clara de los mecanismos involucrados en su manifestación. ¿Son todas las funciones cognitivas igualmente heredables? ¿Tienen los factores ambientales tempranos consecuencias a largo plazo sobre la cognición? ¿Cuál es la relación entre variabilidad genética y vulnerabilidad cognitiva? ¿Existen vías neurobiológicas específicas para la manifestación de las alteraciones cognitivas en pacientes con esquizofrenia? Estas preguntas se exploran en la presente tesis a partir de análisis basados en muestras de gemelos y en grupos familiares, que constituyen una manera metodológicamente potente de estudiar los efectos de la variabilidad genética y ambiental sobre la cognición humana. En este sentido, la diversidad fenotípica de la esquizofrenia y la cognición humana, lejos de representar un obstáculo para la investigación de su etiología, sienta las bases de modelos complejos que podrían fomentar una comprensión cada vez más completa de los mecanismos de vulnerabilidad y resiliencia posiblemente involucrados en su origen (Belsky, 2011).