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Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al grado de Magíster en Bioquímica área de especialización Bioquímica Ambiental y Memoria para optar al Título de Bioquímico / Las abejas llevan a cabo el mayor porcentaje de polinizaciones, tanto de plantas silvestres como domésticas, lo que les otorga una función invaluable para el medio ambiente y los productores que se benefician de ellas. En los últimos años se ha visto disminuido notoriamente su número, representado por la cantidad de colonias perdidas después de la temporada de invierno. Las colonias están sufriendo un síndrome denominado Desorden de Colapso de Colmena (DCC) que consiste en el abandono repentino de la colmena por la mayoría de las abejas obreras. Hasta ahora no se ha podido describir ningún agente que por sí solo desencadene el síndrome, sin embargo, se ha atribuido relevancia a distintos factores que podrían tener influencia en este fenómeno. Algunos de estos factores son patógenos, parásitos y pesticidas. Nosema ceranae es un microsporidio que inicialmente se encontraba en la abeja melífera asiática (Apis cerana) y que en los últimos años ha infectado a la abeja melífera occidental (Apis mellifera). Estudios han relacionado la presencia de N. ceranae con colmenas afectadas por DCC, postulándolo como un factor importante en el desarrollo del síndrome. Individualmente, N. ceranae induce estrés metabólico e inmunosupresión en abejas melíferas, lo que finalmente podría afectar a la colmena comprometiendo así su inmunidad social. La inmunidad social corresponde al conjunto de respuestas que los organismos sociales presentan frente a un patógeno o amenaza, que comprende principalmente cambios en el comportamiento y secreciones en el alimento que producen (jalea real y miel). La miel, además de ser el alimento para las abejas de la colmena, posee actividad antimicrobiana debido a la presencia de peróxido de hidrógeno, generado por la enzima glucosa oxidasa (GOX), metilglioxal (en el caso de la miel de Manuka) y defensina-1, lo que contribuye a la inmunidad social de la colmena. Defensina-1 es un péptido con actividad antimicrobiana producido por distintos tejidos en la abeja melífera, incluyendo las glándulas hipofaríngeas y mandibulares, desde donde se secreta hacia la miel y la jalea real. En este estudio se propone que N. ceranae produce una inmunosupresión en abejas melíferas, lo que se traduciría en una menor generación de peróxido de hidrógeno y presencia de defensina-1 en la miel, indicando un compromiso de su inmunidad social. Dado lo anterior, la hipótesis propuesta es “La miel producida por abejas de la especie Apis mellifera infectadas con el microsporidio Nosema ceranae contiene menor cantidad del péptido antimicrobiano defensina-1 y una actividad de glucosa oxidasa disminuida en relación a la producida por abejas no infectadas.” Los objetivos generales de la tesis fueron: A) Relacionar la presencia del péptido antimicrobiano defensina-1 y la actividad de glucosa oxidasa en miel con la infección por Nosema ceranae en abejas y; B) Contar con métodos de análisis simples para establecer la presencia de defensina-1 en miel basados en espectroscopía molecular. Para ello se obtuvo la fracción comprendida entre 3 y 10 kDa de muestras de miel obtenidas desde el valle central de la región de O’Higgins. Esta fracción se caracterizó mediante fluorescencia y resolución multivariada de curva (MCR), lo que permitió evidenciar la presencia de la defensina por detección del triptófano presente en el péptido. Además, en esta fracción se determinó la presencia de enlaces disúlfuro, asociados a la estructura de la defensina, cuya concentración estuvo correlacionada con la concentración relativa de triptófano en la misma. En la miel no fraccionada se determinaron la actividad de GOX y la actividad antibacteriana, las que estuvieron relacionadas con el contenido relativo de defensina-1. Por otra parte, se expresó y purificó defensina-1 recombinante desde E. coli la que fue sometida a la misma caracterización y/o análisis de la miel fraccionada, permitiendo así tener un patrón de comparación. Paralelamente se determinó la presencia de N. ceranae en las abejas de las colmenas muestreadas mediante recuento de esporas en el microscopio y amplificación de su material genético a través de PCR en tiempo real. Al evaluar el conjunto de resultados se observó que la miel producida por abejas infectadas o que habían sufrido una reciente infección con Nosema spp contenía mayor cantidad de defensina-1 y mayor acumulación de peróxido de hidrógeno en relación a la producida por abejas no infectadas, lo que demuestra que la infección habría inducido una mayor producción del péptido y GOX siendo reflejado en la miel. Esto último se contrapone a la hipótesis planteada inicialmente. Sin embargo, las mieles que presentaron esta relación tienen además un origen geográfico y floral común; lo que igualmente podría ser la causa de la relación observada o que la defensina-1 y GOX se expresen constitutivamente en mayor cantidad en estas colonias, presentando así una ventaja genética sobre otras ante posibles infecciones / Honey bees are responsible of the highest percentage of pollination, including wild and domesticated plants, which gives them a priceless function for environment and producers who benefit from them. In recent years their number has been reduced, represented in the loss of colonies after winter season. Colonies are suffering a syndrome called Colony Collapse Disorder (CCD) which consists in the sudden abandonment of the colony by most of the worker bees. Until now there is no agent described that can trigger the syndrome by itself, however, several factors have been attributed to influence in this phenomenon. Some of these factors are pathogens, parasites and pesticides. Nosema ceranae is a microsporidian which was founded at first in the Asiatic honeybee (Apis cerana) and in the last years has infected the European honeybee (Apis mellifera). Studies have related de N. ceranae presence in bee hive affected by CCD, postulating it as an important factor in the development of this syndrome. Individually, N. ceranae induce metabolic stress and immunosuppression in honeybees, compromising the social immunity. Social immunity is the group of responses that social organisms have developed against a pathogen or threat, includes mainly behavior changes and secretions to the food produced (royal jelly and honey). The honey is the food for hive’s bee and has antimicrobial activity due to the presence of hydrogen peroxide, generated by glucose oxidase enzyme (GOX), methylglyoxal (in manuka honey) and defensin-1, which contributes to the social immunity of the hive. Defensin-1 is a peptide with antimicrobial activity produced by several cell types in the honey bee, including hypopharyngeal and mandibular glands, from where it is secreted towards honey and royal jelly. In this study, it is proposed that N. ceranae produces an immunosuppression in honey bees, which would result in a lower generation of hydrogen peroxide and the presence of defensin-1 in honey, indicating a compromise of their social immunity. Given the last, the proposed hypothesis is "The honey produced by bees (Apis mellifera) infected with Nosema ceranae contains less antimicrobial peptide defensin-1 and decreased glucose oxidase activity in relation to that produced by non-infected bees." The general objectives of the project are: A) To relate the presence of the antimicrobial peptide defensin-1 and the activity of glucose oxidase in honey with the infection by Nosema ceranae in bees and; B) Have simple analysis methods to establish the presence of defensin-1 in honey based on molecular spectroscopy. For this, the fraction comprised between 3 and 10 kDa of honey samples from the central valley of the O'Higgins region was obtained. This fraction was characterized by fluorescence and multivariate curve resolution (MCR), which allowed to demonstrate the presence of the defensin by detection of tryptophan present in the peptide. In addition, in this fraction the presence of disulfide bridges, associated with the structure of the defensin, whose concentration was correlated with the relative concentration of tryptophan in it, was determined. In the unfractionated honey, GOX activity and antibacterial activity were determined, which were related to the relative content of defensin-1. On the other hand, recombinant defensin-1 was expressed and purified from E. coli which was subjected to the same characterization and/or analysis of the fractionated honey, thus allowing to have a comparison pattern. In parallel, the presence of N. ceranae in the bees of the sampled hives was determined by counting the spores in the microscope and amplifying their genetic material through real-time PCR. When evaluating the set of results, it was observed that the honey produced by bees infected or that had suffered a recent infection with Nosema spp contained a greater amount of defensin-1 and a greater accumulation of hydrogen peroxide in relation to that produced by non-infected bees. Results show that the infection would have induced a higher production of the peptide and GOX being reflected in the honey. These results are the opposite of the proposed hypothesis. However, the honeys that presented this relationship also have a common geographical and floral origin; what could equally be the cause of the observed relationship or that defensin-1 and GOX are constitutively expressed in greater quantity in these colonies, thus presenting a genetic advantage over others in the face of possible infections / Fondecyt

Antecedentes y objetivos: Varios estudios han reportado el efecto de las dietas vegetarianas en el síndrome metabólico (SM) y/o sus componentes; Sin embargo, los resultados de estos estudios no son consistentes. El objetivo del presente estudio fue realizar una revisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) y estudios observacionales que evaluaran la asociación entre dietas vegetarianas y SM y/o sus componentes (presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, glucosa en ayunas, triglicéridos, circunferencia de cintura, y HDL-colesterol en adultos. Métodos: Se realize la búsqueda en PubMed, Web of Science, EMBASE, Scopus y Cochrane Library. Se utilizaron metanálisis de efectos aleatorios estratificados según el diseño de estudio. Resultados: Un total de 64 estudios (n = 45 345) cumplieron los criterios de inclusión (5 ECAs, 2 cohortes, 57 transversales). Las dietas vegetarianas no se asociaron con SM en comparación con la dieta omnívora (OR 0,96, IC del 95%: 0,50 a 1,85, p = 0,9). Del mismo modo, el metanálisis de los ECAs y los estudios de cohorte indicaron que el consumo de dietas vegetarianas no está asociado a los componentes del SM. Sin embargo, el metanálisis de estudios transversales mostró que las dietas vegetarianas se asociaron con niveles significativamente más bajos de presión arterial sistólica (DM -4,40 mmHg, IC del 95%: -6,16 a -2,63, p <0,00001), presión arterial diastólica (DM -2.99 mmHg, 95 % CI -5,00 a -0,98, p = 0,004), glucosa en ayunas (DM -0,31 mmol / l, IC del 95% -0,43 a -0,20, p <0,00001), y HDL-colesterol (CM -0,05 mmol / l, 95 % CI - 0,08 a -0,03, p = 0,0001) en comparación con la dieta omnívora. La heterogeneidad entre los estudios transversales fue alta y se mantuvo en el análisis por subgrupos realizado. Además, la mitad de los estudios incluidos tienen un alto riesgo de sesgo. Conclusiones: Las dietas vegetarianas están asociadas a un menor riesgo de SM en comparación con las dietas omnívoras. La asociación entre las dietas vegetarianas y los niveles más bajos de presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, HDL-colesterol y glucosa en ayunas no es clara, debido a que existe una elevada heterogeneidad y severas limitaciones metodológicas en los estudios transversales. Se necesitan estudios prospectivos y controlados para evaluar la asociación entre las dietas vegetarianas y SM y sus componentes. / Background and aims: Several studies have reported the effect of vegetarian diets on metabolic syndrome (MetS) or its components; however, results are not consistent. The aim of this study was to carry out a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCT’s) and observational studies that evaluate the association between vegetarian diets and MetS or its components (systolic blood pressure [SBP], diastolic blood pressure [DBP], fasting glucose, triglycerides, waist circumference [WC], HDL-cholesterol (HDL-C) in adults. Methods: PubMed, Web of Science, EMBASE, Scopus and the Cochrane Library were searched. Random effects meta-analyses stratified by study design were used. Results: A total of 64 studies (n=45 345) met the inclusion criteria (5 RCTs, 2 cohorts, 57 cross- sectional). Vegetarian diets were not associated with MetS when compared with omnivore diet (OR 0.96, 95%CI 0.50 to 1.85, p=0.9). Likewise, meta-analysis of RCTs and cohort studies indicated that consumption of vegetarian diets were not associated with MetS components. However, meta-analysis of cross-sectional studies showed that vegetarian diets were associated with significantly lower levels of SBP (MD -4.40 mmHg, 95%CI –6.16 to -2.63, p<0.00001), DBP (MD -2.99 mmHg, 95%CI –5.00 to -0.98, p=0.004), fasting glucose (MD -0.31 mmol/l, 95%CI –0.43 to -0.20, p<0.00001), and HDL-C (MD -0.05 mmol/l, 95%CI –0.08 to -0.03, p=0.0001) in comparison to omnivore diet. Heterogeneity of effects among cross-sectionals studies was high, and was maintained in most of the subgroup analysis performed. Furthermore, half of the included studies have high risk of bias. Conclusions: Vegetarian diets were not associated with lower risk of MetS in comparison to omnivore diets. The association between vegetarian diets and lower levels of SBP, DBP, HDL-C, and fasting glucose is unclear due to high heterogeneity and severe methodological limitations found in cross-sectional studies. Future prospective and controlled studies are needed to evaluate the association between vegetarian diets and MetS and its components. / Tesis

La presente Tesis Doctoral tiene como objetivo principal el desarrollo y funcionalización de diversos materiales carbonosos para su posterior aplicación como elemento transductor en sensores y biosensores electroquímicos. En este trabajo se ha evaluado el efecto de emplear diferentes materiales carbonosos como elementos transductores en sensores voltamétricos y cronoamperométricos para la cuantificación de ácido ascórbico y ácido úrico en fluidos fisiológicos humanos (e.g., orina, sudor, suero y sangre). Se han empleado materiales carbonosos basados en grafito, grafeno, óxido de grafeno y nanotubos de carbono con estructura de espina de pescado (herringbone), siendo los tres primeros funcionalizados con nanopartículas metálicas (platino y oro), mientras que los nanotubos de carbono herringbone han sido sometidos a una funcionalización electroquímica covalente con ácido 4-aminobenzoico. Dispersiones acuosas de los materiales carbonos han sido empleadas para modificar, mediante la técnica drop-casting, unas redes de microelectrodos interdigitados de oro. Los electrodos preparados basados en grafeno y en nanotubos de carbono han sido empleados en el desarrollo de sensores voltamétricos para la detección de ácido ascórbico y ácido úrico, mostrando resultados prometedores. Por otra parte, los electrodos basados en óxido de grafeno y nanotubos de carbono herringbone, estando ambos materiales funcionalizados, han sido evaluados para cuantificar simultáneamente ácido ascórbico y ácido úrico mediante cronoamperometría. El electrodo basado en nanotubos de carbono proporciona mejores sensibilidades, lo que es indicativo de las excepcionales propiedades que presentan estos materiales. Ambos sensores han sido empleados para el análisis de muestras reales, resaltando nuevamente las extraordinarias propiedades que presenta el sensor basado en nanotubos de carbono ya que permite el análisis de matrices complejas como sangre, suero u orina, mediante la simple dilución de la muestra y haciendo uso de una calibración externa. Finalmente, se ha desarrollado un biosensor basado en grafito decorado con nanopartículas de platino y sobre el cual se ha inmovilizado la enzima glucosa oxidasa para la cuantificación de glucosa en muestras de sudor humano. Este biosensor ha sido preparado mediante la impresión manual de tintas flexibles sobre un sustrato que también presenta una elevada flexibilidad, de modo que puede ser fijado en la piel humana. La sensibilidad y límite de detección alcanzados con el dispositivo desarrollado ha permitido la cuantificación de glucosa en muestras reales de sudor humano.

La presente Tesis Doctoral se ha centrado en el uso de materiales lignocelulósicos como materia prima renovable para la generación de biocombustibles y productos químicos de alto valor añadido. Para ello, se ha investigado la conversión catalítica de biomasa en alcoholes C6 mediante hidrogenación hidrolítica empleando catalizadores novedosos, basados en materiales carbonosos y rutenio. Los objetivos propuestos en este estudio, incluyendo profundizar en la comprensión del proceso, analizar su rendimiento catalítico y estudiar algunos parámetros que influyen en la selectividad y la conversión con el fin de mejorarlos.

La supervivencia celular frente a los cambios ambientales requiere el mantenimiento de un equilibrio dinámico entre la síntesis y la degradación de proteínas. La degradación de proteínas, además de regular diferentes procesos celulares, tiene como función principal la eliminación de productos que no son útiles para la célula en determinadas situaciones o cuya acumulación puede ser tóxica. Los productos de esta degradación, es decir los aminoácidos, son reutilizados para la síntesis de nuevas moléculas o son metabolizados para la obtención de energía. La alteración de esta proteólisis intracelular puede llevar a la acumulación en el citoplasma de orgánulos defectuosos o de moléculas que se pueden agrupar en agregados insolubles y que pueden así desencadenar diferentes patologías. Aunque se ha avanzado bastante durante los últimos años en los conocimientos sobre la degradación intracelular de proteínas y de sus principales mecanismos, existen bastantes detalles moleculares todavía desconocidos. Por este motivo es necesario aportar nueva información sobre estos procesos que además podría ser relevante para identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar tratamientos más eficaces para las enfermedades derivadas de alteraciones en los mismos. La degradación de proteínas ocurre por diferentes mecanismos que pueden clasificarse generalmente en dependientes o no de unos orgánulos citoplásmicos, los lisosomas. La macroautofagia (a la que se denomina generalmente con el término más simple de autofagia) y el sistema ubicuitina-proteasomas son, respectivamente, los más importantes de esos dos grupos. Básicamente, el sistema ubicuitina-proteasomas consiste en la poliubicuitinación de proteínas que son después degradadas por los proteasomas. La autofagia en cambio se inicia con el secuestro de porciones del citoplasma en estructuras de doble membrana que se cierran formando los autofagosomas. Posteriormente, los autofagosomas se fusionan con endosomas y con lisosomas dando lugar a los autolisosomas, en los que por la acción de las proteasas o catepsinas lisosomales se degrada el material encerrado. La autofagia está regulada por una amplia variedad de vías de señalización que responden a multitud de factores ambientales. Entre estos últimos, la situación de ayuno de nutrientes es la inductora más potente de la autofagia. Durante la privación de nutrientes como los aminoácidos, la célula sufre un estrés energético que debe tratar de reducir produciendo ATP a partir de nuevas fuentes. Para ello activa la autofagia para degradar los componentes de la célula, como las proteínas, hasta producir sus unidades básicas que después son metabolizadas. Por el contrario, se ha demostrado que cuando se proporcionan aminoácidos a la célula la autofagia es inhibida. Aunque el efecto sobre la autofagia de los aminoácidos ha sido estudiado ampliamente en muchos laboratorios, no estaba tan claro ese efecto en el caso de otro nutriente, la glucosa, ya que cuando planteamos ese estudio los datos eran contradictorios. En este trabajo hemos podido establecer claramente que la glucosa tiene un papel inductor sobre la autofagia empleando técnicas muy variadas que incluyen: la cuantificación por ¿Western-blot¿ de los niveles del marcador de autofagia LC3-II en presencia o en ausencia de inhibidores lisosomales, la cuantificación de la proteína degradada, total y por la vía autofágica, mediante experimentos de pulso y caza, la cuantificación morfométrica de estructuras autofágicas (equivalentes a autofagosomas y autolisosomas) por microscopia electrónica y la cuantificación de la masa lisosomal por fluorescencia. Además, hemos comprobado que la glucosa también induce la ubicuitinación de proteínas y la degradación de estas por los proteasomas. Con estos y otros datos obtenidos durante el desarrollo de esta tesis doctoral, hemos podido concluir que la glucosa induce la autofagia en todos los tipos celulares estudiados y en todas las condiciones ensayadas. Este efecto disminuye o se enmascara cuando están presentes a la vez otros factores que son inhibidores de la autofagia, como los aminoácidos o el suero bovino fetal, lo que podría explicar algunos de los datos contradictorios en la literatura. La glucosa aporta la energía necesaria para el correcto funcionamiento de la autofagia a partir de unos niveles mínimos de ATP. Un descenso en la disponibilidad energética a través de la inhibición de la glucólisis reprime la autofagia inducida por la glucosa. Sin embargo, la estimulación de la autofagia por glucosa no parece depender únicamente de la disponibilidad de ATP, sino que hemos identificado una vía de señalización en la que no interviene AMPK a pesar de responder al descenso de los niveles de ATP y al aumento de los niveles de calcio durante la incubación en un medio carente de glucosa. Esta vía tampoco implica a mTORC1 y en ella sí interviene en cambio la MAPK p38¿, como hemos comprobado con diferentes inhibidores de esta quinasa, con el uso de siRNAs o empleando MEFs p38-/-. Consideramos que estos resultados contribuyen a clarificar más la regulación de la autofagia por nutrientes y, más concretamente, por uno tan relevante como es la glucosa. / Moruno Manchón, JF. (2013). Regulación de la degradación intracelular de proteínas por glucosa [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/34775

[EN] Abstract Pepino (Solanum muricatum Ait.) is a native plant of the Andean region, where it was an important crop before the arrival of the conquistadors. It is grown for its fruits, which are edible, juicy and with an attractive appearance. Although until now commercially it has been almost exclusively grown in its area of origin, currently there is an increasing interest in its cultivation beyond these areas of traditional cultivation. In Spain, and particularly in Valencia, different studies have been conducted with the aim of introducing this crop in local horticulture, as one of the potential crops to diversify the Valencian horticulture. In previous studies, several clones behaved properly from the point of view of production, stating that there were significant differences in the taste of the fruit, therefore it would be advisable to explore in depth the evolution of carbohydrates with the growth, maturation and post-harvest stage of the fruits. With this purpose the herein presented thesis discusses three studies using plant material previously obtained by the research team, in which this thesis is developed: i) Evolution of morphological, physico-chemical and biochemical parameters of the fruits during their growth and maturation. ii) Influence of post-harvest preservation, stored in cold condititons, on the morphological, physico-chemical and biochemical parameters of the fruits. iii) Study of respiration and ethylene production of the fruit, by gas chromatography, in response to the treatment with ethephon. It has been determined the curves representing the evolution of the weight, size and shape of the fruits, and the relationships between them. The values of the colour features Chroma, Hue and colour index of fruits have been determined in three different maturity stages: "pale green", "pre-ripe" and "mature". It has been determined the soluble solids content, acidity, fruit firmness and maturity index in the three stages mentioned above. The evolution of the contents of fructose, glucose and sucrose have been determined, noting that in the last phase of maturation the sucrose content increases, and the relationship between monosaccharides and disaccharides sugars. Being determined the correlation coefficients between the analysed parameters, the colour features stand out for their high values, among themselves and with the sucrose content. All indicated parameters were obtained for two years with clone CH-VIII, for four years with the clones 806-PV and 821-PV, and for one year with the M1, M2 and M3 accessions. Although all studied accessions and clones have adequate agronomic value, clone 821-PV and M3 accession are worth highlighting because of the properties of their fruits given. Postharvest study shows that fresh pepino fruits can be stored at 10 ° C keeping all its properties, due to the low evolution of their sugars. Treatment of the fruits with ethephon in post-harvest increased respiratory rate and ethylene production, but the absence of peaks in these developments indicates that the fruits of pepino do not have a climacteric behaviour. / [ES] Resumen El pepino dulce (Solanum muricatum Ait.) es una planta originaria de la región andina, donde ya era un cultivo importante antes de la llegada de los conquistadores. Se cultiva por su fruto, comestible y jugoso, de aspecto atractivo. Aunque hasta ahora comercialmente se cultivaba de forma casi exclusiva en su área de origen, en la actualidad se ha incrementado el interés por su cultivo fuera de las zonas de cultivo tradicional. En España, y particularmente en Valencia, se han realizado distintos estudios con el objetivo de introducir este cultivo en la horticultura local, como una de las posibilidades de diversificación de la horticultura valenciana. En estudios anteriores se obtuvieron varios clones que se comportaron adecuadamente desde el punto de vista productivo, constatándose que existían diferencias importantes en el sabor de los frutos, y que cabría profundizar en el conocimiento de la evolución de los carbohidratos en los procesos de crecimiento, maduración y post-cosecha de los frutos. Con esta finalidad la presente tesis doctoral aborda tres estudios, utilizando material vegetal previamente obtenido por el equipo de investigación en el que se realiza la misma: i) Evolución de los parámetros morfológicos, físico-químicos y bioquímicos de los frutos durante su crecimiento y maduración. ii) Influencia de la conservación post-cosecha, en cámara frigorífica, sobre los parámetros morfológicos, físico-químicos y bioquímicos de los frutos. iii) Estudio de la respiración y producción de etileno de los frutos, mediante cromatografía de gases, en respuesta al tratamiento con etefón. Se han determinado las curvas que representan las evoluciones del peso, tamaño y forma de los frutos, así como las relaciones entre los mismos. Se han determinado los valores de las funciones de color Croma, Hue e Índice de color de los frutos en los estado de madurez "Verde pálido", "Premaduro" y "Maduro". Se ha determinado el contenido en sólidos solubles, la acidez, la firmeza de los frutos y el índice de madurez, en los tres estados anteriormente citados. Se ha analizado la evolución de los contenidos en fructosa, glucosa y sacarosa, observándose que en la última fase de la maduración aumenta el contenido en sacarosa y la relación entre azúcares monosacáridos y disacáridos. Se han determinado los coeficientes de correlación entre los valores de los parámetros analizados, entre los que destacan por su elevado valor, los correspondientes a las funciones de color, entre ellas y con el contenido en sacarosa. Todos los parámetros indicados se han obtenido durante dos años con el clon CH-VIII, durante cuatro años con los clones 806-PV y 821-PV, y durante un año con las accesiones M1, M2 y M3. Aunque todos los clones y accesiones estudiados tienen un adecuado valor agronómico, por las características de sus frutos merecen ser destacados el clon 821-PV y la accesión M3. Del estudio post-cosecha se deduce que los frutos de pepino dulce pueden conservarse a 10ºC manteniendo todas sus propiedades, como consecuencia de la reducida evolución que presentan los azúcares. El tratamiento de los frutos con etefón en post-cosecha aumentó ligeramente la tasa respiratoria y la producción de etileno, pero la ausencia de picos en las citadas evoluciones indican que los frutos de pepino dulce presentan un comportamiento no climatérico. / [CA] Resum El "pepino" dolç (Solanum muricatum Ait.) és una planta originària de la regió andina, on era ja un cultiu important abans de l'arribada dels conqueridors. Es cultiva pel seu fruit, comestible i sucós, d'aspecte atractiu. Encara que fins ara comercialment es cultiva de forma quasi exclusiva a la seua àrea d'origen, a l'actualitat s'ha incrementat l'interès pel seu cultiu fora de les zones de cultiu tradicional. A Espanya, i particularment a Valencia, s'han realitzat distints estudis amb l'objectiu d'introduir aquest cultiu a l'horticultura local, com a una de les possibilitats de diversificació de l'horticultura valenciana. A estudis anteriors s'obtingueren diversos clons que es comportaren adequadament des del punt de vista productiu, constatant-se que existien diferències importants al sabor dels fruits, i que s'hauria de aprofundir al coneixement de l'evolució dels carbohidrats als processos de creixement, maduració i post-collita dels fruits. Amb aquesta finalitat la present tesi doctoral aborda tres estudis, utilitzant material vegetal prèviament obstés per l'equip d'investigació al qual es realitza aquesta tesi: i) Evolució dels paràmetres morfològics, físico-químics i bioquímics dels fruits durant el seu creixement i maduració. ii) Influència de la conservació post-collita a càmera frigorífica, sobre els paràmetres morfològics, físico-químics i bioquímics dels fruits. iii) Estudi de la respiració i producció d'etilé dels fruits, mitjançant cromatografia de gasos, com a resposta al tractament amb etefó. S'han determinat les corbes que representen les evolucions del pes, dimensions i forma dels fruits, així como les relacions entre ells. S'han determinat els valors de les funcions de color Croma, Hue i Índex de color dels fruits als estats de maduresa "Verd pàl·lid", "Premadur" i "Madur". S'ha determinat el contingut en sòlids solubles, l' acidesa, la fermesa dels fruits i l'índex de maduresa, als tres estats anteriorment citats. S'ha analitzat l'evolució dels continguts en fructosa, glucosa i sacarosa, observant-se que a la última fase de la maduració augmenta el contingut en sacarosa i la relació entre sucres monosacàrids i disacàrids. S'han determinat els coeficients de correlació entre els valors dels paràmetres analitzats, entre els que destaquen pel seu elevat valor, els corresponents a les funcions de color, entre elles i amb el contingut en sacarosa. Tots els paràmetres indicats s'han obtingut durant dos anys amb el clon CH-VIII, durant quatre anys amb els clons 806-PV i 821-PV, i durant un any amb les accessions M1, M2 i M3. Encara que tots els clons i accessions estudiats tenen un adequat valor agronòmic, per les característiques dels seus fruits mereixen ser destacats el clon 821-PV i l'accessió M3. De l'estudi post-collita es dedueix que els fruits del "pepino" dolç poden conservar-se a 10ºC mantenint totes les seues propietats, com a conseqüència de la reduïda evolució que presenten els sucres. El tractament dels fruits amb etefó en post-collita augmentà lleugerament la taxa respiratòria i la producció d'etilé, però l'absència de pics a les citades evolucions indiquen que els fruits de "pepino" dolç presenten un comportament no climatèric. / Solís Mateos, MG. (2016). Evolución de los parámetros de calidad en frutos de pepino dulce (Solanum muricatum Ait.) durante las fases de crecimiento, maduración y post-cosecha [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/61479

Objetivo: Determinar potenciales factores de riesgo para diabetes mellitus gestacional (DMG). Métodos: Estudio de casos y controles realizado en el Hospital Alberto Sabogal mediante recolección de historias clínicas del 2009 a 2014. Se define como caso las gestantes con diagnóstico de DMG mediante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), previa glucosa en ayunas anormal y control a la gestante sin valores indicativos de DMG. Las variables de interés fueron paridad, antecedente de cesáreas, abortos y recién nacido con mayor peso. Modelos de regresión logística fueron calculados para estimar odd ratios (OR) e intervalos de confianza al 95% (IC95%). Resultados: Se incluyeron 84 casos y 336 controles. En el modelo multivariado, la multiparidad incrementó el riesgo de DMG (OR= 3,54; IC95% 1,55 – 8,14). También, antecedente de abortos, a partir del segundo aborto (OR= 3,40, IC95% 1,55 – 7,44) y cesáreas previas (1 cesárea OR= 3,5 IC95% 1,89 – 6,47 y 2+ cesáreas OR=8,35 IC95% 3,50 – 19,95). La multiparidad, dos o más abortos y mayor número de cesáreas son factores de riesgo para DMG. / Objectives: To identify risk factors for gestational diabetes mellitus (GDM). Methods: A case-control study was performed in Alberto Sabogal Hospital, collecting medical records from 2009 to 2014. A case was defined as a pregnant women diagnosed with GDM by an oral glucose tolerance test (OGTT) after an abnormal fasting glucose and control was defined as a pregnant women without GDM indicative values. The study outcome was GDM. The variables of interest were multiparity, previous cesarean section, abortions, newborn with the greatest weight. Logistic regression were used to calculate the odds ratio (OR) and a confidence interval of 95% (IC95%). Results: 84 cases and 336 controls were included. In the multivariate model, multiparity increased risk of GDM (OR= 3.54, 95% CI 1.55 to 8.14). As well history of abortions, from the second abortion (OR= 3.40, 95% CI 1.55 to 7.44) and previous cesarean section are also related (cesarean section 1 OR= 3.5 95% CI 1.89 to 6.47 and 2+ cesarean OR= 8.35 95% CI 3.50 to 19.95). Multiparity, two or more abortions, a biggest number of cesarean sections are GDM risk factors.

[ES] La diabetes es un importante problema de salud mundial, siendo una de las enfermedades no transmisibles más graves después de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y las enfermedades respiratorias crónicas. La prevalencia de la diabetes ha aumentado constantemente en las últimas décadas, especialmente en países de ingresos bajos y medios. Se estima que 425 millones de personas en todo el mundo tenían diabetes en 2017, y para 2045 este número puede aumentar a 629 millones. Alrededor del 10% de las personas con diabetes padecen diabetes tipo 1, caracterizada por una destrucción autoinmune de las células beta en el páncreas, responsables de la secreción de la hormona insulina. Sin insulina, la glucosa plasmática aumenta a niveles nocivos, provocando complicaciones vasculares a largo plazo. Hasta que se encuentre una cura, el manejo de la diabetes depende de los avances tecnológicos para terapias de reemplazo de insulina. Con la llegada de los monitores continuos de glucosa, la tecnología ha evolucionado hacia sistemas automatizados. Acuñados como "páncreas artificial", los dispositivos de control de glucosa en lazo cerrado suponen hoy en día un cambio de juego en el manejo de la diabetes. La investigación en las últimas décadas ha sido intensa, dando lugar al primer sistema comercial a fines de 2017, y muchos más están siendo desarrollados por las principales industrias de dispositivos médicos. Sin embargo, como dispositivo de primera generación, muchos problemas aún permanecen abiertos y nuevos avances tecnológicos conducirán a mejoras del sistema para obtener mejores resultados de control glucémico y reducir la carga del paciente, mejorando significativamente la calidad de vida de las personas con diabetes tipo 1. En el centro de cualquier sistema de páncreas artificial se encuentra la predicción de glucosa, tema abordado en esta tesis. La capacidad de predecir la glucosa a lo largo de un horizonte de predicción dado, y la estimación de las tendencias futuras de glucosa, es la característica más importante de cualquier sistema de páncreas artificial, para poder tomar medidas preventivas que eviten por completo el riesgo para el paciente. La predicción de glucosa puede aparecer como parte del algoritmo de control en sí, como en sistemas basados en técnicas de control predictivo basado en modelo (MPC), o como parte de un sistema de supervisión para evitar episodios de hipoglucemia. Sin embargo, predecir la glucosa es un problema muy desafiante debido a la gran variabilidad inter e intra-sujeto que sufren los pacientes, cuyas fuentes solo se entienden parcialmente. Esto limita las prestaciones predictivas de los modelos, imponiendo horizontes de predicción relativamente cortos, independientemente de la técnica de modelado utilizada (modelos fisiológicos, basados en datos o híbridos). La hipótesis de partida de esta tesis es que la complejidad de la dinámica de la glucosa requiere la capacidad de caracterizar grupos de comportamientos en los datos históricos del paciente que llevan naturalmente al concepto de modelado local. Además, la similitud de las respuestas en un grupo puede aprovecharse aún más para introducir el concepto clásico de estacionalidad en la predicción de glucosa. Como resultado, los modelos locales estacionales están en el centro de esta tesis. Se utilizan varias bases de datos clínicas que incluyen comidas mixtas y ejercicio para demostrar la viabilidad y superioridad de las prestaciones de este enfoque. / [CA] La diabetisés un important problema de salut mundial, sent una de les malalties no transmissibles més greus després de les malalties cardiovasculars, el càncer i les malalties respiratòries cròniques. La prevalença de la diabetis ha augmentat constantment en les últimes dècades, especialment en països d'ingressos baixos i mitjans. S'estima que 425 milions de persones a tot el món tenien diabetis en 2017, i per 2045 aquest nombre pot augmentar a 629 milions. Al voltant del 10% de les persones amb diabetis pateixen diabetis tipus 1, caracteritzada per una destrucció autoimmune de les cèl·lules beta en el pàncrees, responsables de la secreció de l'hormona insulina. Sense insulina, la glucosa plasmàtica augmenta a nivells nocius, provocant complicacions vasculars a llarg termini. Fins que es trobi una cura, el maneig de la diabetis depén dels avenços tecnològics per a teràpies de reemplaçament d'insulina. Amb l'arribada dels monitors continus de glucosa, la tecnologia ha evolucionat cap a sistemes automatitzats. Encunyats com "pàncrees artificial", els dispositius de control de glucosa en llaç tancat suposen avui dia un canvi de joc en el maneig de la diabetis. La investigació en les últimes dècades ha estat intensa, donant lloc al primer sistema comercial a finals de 2017, i molts més estan sent desenvolupats per les principals indústries de dispositius mèdics. No obstant això, com a dispositiu de primera generació, molts problemes encara romanen oberts i nous avenços tecnològics conduiran a millores del sistema per obtenir millors resultats de control glucèmic i reduir la càrrega del pacient, millorant significativament la qualitat de vida de les persones amb diabetis tipus 1. Al centre de qualsevol sistema de pàncrees artificial es troba la predicció de glucosa, tema abordat en aquesta tesi. La capacitat de predir la glucosa al llarg d'un horitzó de predicció donat, i l'estimació de les tendències futures de glucosa, és la característica més important de qualsevol sistema de pàncrees artificial, per poder prendre mesures preventives que evitin completament el risc per el pacient. La predicció de glucosa pot aparèixer com a part de l'algoritme de control en si, com en sistemes basats en técniques de control predictiu basat en model (MPC), o com a part d'un sistema de supervisió per evitar episodis d'hipoglucèmia. No obstant això, predir la glucosa és un problema molt desafiant degut a la gran variabilitat inter i intra-subjecte que pateixen els pacients, les fonts només s'entenen parcialment. Això limita les prestacions predictives dels models, imposant horitzons de predicció relativament curts, independentment de la tècnica de modelatge utilitzada (models fisiològics, basats en dades o híbrids). La hipòtesi de partida d'aquesta tesi és que la complexitat de la dinàmica de la glucosa requereix la capacitat de caracteritzar grups de comportaments en les dades històriques del pacient que porten naturalment al concepte de modelatge local. A més, la similitud de les respostes en un grup pot aprofitar-se encara més per introduir el concepte clàssic d'estacionalitat en la predicció de glucosa. Com a resultat, els models locals estacionals estan al centre d'aquesta tesi. S'utilitzen diverses bases de dades clíniques que inclouen menjars mixtes i exercici per demostrar la viabilitat i superioritat de les prestacions d'aquest enfocament. / [EN] Diabetes is a significant global health problem, one of the most serious noncommunicable diseases after cardiovascular diseases, cancer and chronic respiratory diseases. Diabetes prevalence has been steadily increasing over the past decades, especially in low- and middle-income countries. It is estimated that 425 million people worldwide had diabetes in 2017, and by 2045 this number may rise to 629 million. About 10% of people with diabetes suffer from type 1 diabetes, characterized by autoimmune destruction of the beta-cells in the pancreas, responsible for the secretion of the hormone insulin. Without insulin, plasma glucose rises to deleterious levels, provoking long-term vascular complications. Until a cure is found, the management of diabetes relies on technological developments for insulin replacement therapies. With the advent of continuous glucose monitors, technology has been evolving towards automated systems. Coined as "artificial pancreas", closed-loop glucose control devices are nowadays a game-changer in diabetes management. Research in the last decades has been intense, yielding a first commercial system in late 2017 and many more are in the pipeline of the main medical devices industry. However, as a first-generation device, many issues still remain open and new technological advancements will lead to system improvements for better glycemic control outputs and reduced patient's burden, improving significantly the quality of life of people with type 1 diabetes. At the core of any artificial pancreas system is glucose prediction, the topic addressed in this thesis. The ability to predict glucose along a given prediction horizon, and estimation of future glucose trends, is the most important feature of any artificial pancreas system, in order to be able to take preventive actions to entirely avoid risk to the patient. Glucose prediction can appear as part of the control algorithm itself, such as in systems based on model predictive control (MPC) techniques, or as part of a monitoring system to avoid hypoglycemic episodes. However, predicting glucose is a very challenging problem due to the large inter- and intra-subject variability that patients suffer, whose sources are only partially understood. These limits models forecasting performance, imposing relatively short prediction horizons, despite the modeling technique used (physiological, data-driven or hybrid approaches). The starting hypothesis of this thesis is that the complexity of glucose dynamics requires the ability to characterize clusters of behaviors in the patient's historical data naturally yielding to the concept of local modeling. Besides, the similarity of responses in a cluster can be further exploited to introduce the classical concept of seasonality into glucose prediction. As a result, seasonal local models are at the core of this thesis. Several clinical databases including mixed meals and exercise are used to demonstrate the feasibility and superiority of the performance of this approach. / This work has been supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO) under the FPI grant BES-2014-069253 and projects DPI2013-46982-C2-1-R and DPI2016-78831-C2-1-R. Moreover, with relation to this grant, a short stay was done at the end of 2017 at the Illinois Institute of Technology, Chicago, United States of America, under the supervision of Prof. Ali Cinar, for four months from 01/09/2017 to 29/12/2017. / Montaser Roushdi Ali, E. (2020). STOCHASTIC SEASONAL MODELS FOR GLUCOSE PREDICTION IN TYPE 1 DIABETES [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/136574

Objetivo: Sintetizar el efecto de la suplementación con ácidos grasos omega-3 sobre los componentes del Síndrome Metabólico (SM) en adultos con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA). Métodos: Llevamos a cabo una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Definimos el SM según los criterios del ATP III basado en cinco componentes: triglicéridos, HDL, glucosa, circunferencia abdominal y presión arterial. Nuestra búsqueda primaria fue realizada en PubMed-MEDLINE, EMBASE, SCOPUS, Web of Science, CENTRAL, LILACS, SciELO hasta diciembre del 2019. Evaluamos el riesgo de sesgo con la herramienta Cochrane para ensayos clínicos. Estimamos el efecto conjunto mediante metaanálisis de efectos fijos y aleatorios en función a la heterogeneidad estadística. Calculamos diferencias de medias no estandarizadas (ΔMNE) y diferencia de medias estandarizadas (ΔME) con el estadístico d de Cohen (d-Cohen) para estimar el tamaño de efecto. Registramos el estudio en PROSPERO (CRD42019115749). Resultados: Encontramos un total de 13125 registros, a partir de los cuales incluimos 15 artículos en nuestro análisis: triglicéridos (15), HDL (5), glucosa (4), circunferencia abdominal (2) y presión arterial (1). Ocho artículos tuvieron alto riesgo de sesgo. Realizamos metaanálisis con nueve estudios para triglicéridos, observamos reducción significativa de los niveles [ΔMNE: -77,50 mg/dL (IC95% -117,72 a -37,28; I2: 27,2%)] con un efecto pequeño [Cohen-d: -0,43 (IC95% -0,62 a -0,25; I2:0,0%)]. Este efecto se acentúa cuando se acompaña de dieta y ejercicio [Cohen-d: -0,62 (IC95% -1,17 a -0,06; I2:0,0%)] o cuando se utiliza dosis mayores a 4 gr al día [Cohen-d: -0,58 (IC95% -0,93 a -0,23; I2:0,0%)]. No encontramos variación de acuerdo con los niveles basales de triglicéridos [Cohen-d: -0,43 (IC95% -0,62 a -0,25; I2:0,0%)]. Asimismo, efectuamos metaanálisis con cinco estudios para HDL, notamos que no hubo incremento significativo [ΔMNE:1,01 mg/dL (IC95% -1,35 a 3,37; I2: 0,0%)] con Cohen-d: 0,11 (IC95% -0,11 a 0,32; I2:0,0%). Al evaluar los otros componentes del SM detectamos alta heterogeneidad clínica y metodológica, por lo que no realizamos metaanálisis; no obstante, la totalidad de los estudios reportaron que no había efecto significativo de la suplementación sobre los niveles de glucosa sérica, circunferencia abdominal y presión arterial. Del mismo modo, no realizamos síntesis cuantitativa de los eventos adversos por la heterogeneidad y falta de reporte en los artículos individuales; sin embargo, la mayoría de los estudios informaron baja frecuencia de eventos adversos y sin diferencias con los producidos en los grupos de control. Conclusiones: En pacientes con infección por el VIH en TARGA la suplementación con ácidos grasos omega-3 reduce los niveles séricos de triglicéridos. No se observa efecto sobre los niveles séricos de HDL. La evidencia referente a los otros componentes del SM es escasa y apunta a que no habría efecto. Hubo baja frecuencia de eventos adversos fundamentalmente leves. / Objective: To synthesize the efficacy of omega-3 fatty acid supplementation on Metabolic Syndrome (MS) in adult with Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection receiving Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). Methods: We carried out a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. We used ATP III criteria to define MS based on five components: triglycerides, HDL, glucose, waist circumference and blood pressure. We performed a literature search in PubMed-Medline, Scopus, Web of Science, CENTRAL, LILACS, SciELO and EMBASE until December 2019. We assessed the risk of bias using the Cochrane tool for clinical trials. We calculated combined effect using random and fixed effects meta-analysis according the statistical heterogeneity. We calculated non-standardized means (ΔNSM) and standardized means (ΔSM) with Cohen’s d (Cohen-d) to estimate effect size. We registered this study in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) (ID: CRD42019115749). Results: From 13,125 records, we included 15 in our analysis: triglycerides (15), HDL (5), glucose (4), waist circumference (2) and blood pressure (1). Eight studies had high risk of bias. We performed a quantitative synthesis with nine studies for triglycerides. We observed a significant reduction in serum levels [ΔNSM: 77,50 mg/dL (CI95% -117,72 to -37,28; I2: 27,2%)] with a small effect [Cohen-d: -0,43 (CI95% -0,62 to -0,25; I2:0,0%)]. This effect was higher when omega-3 supplementation included diet and exercise [Cohen-d: -0,62 (CI95% -1,17 to -0,06; I2:0,0%)] or when the doses was greater than 4 g per day [Cohen-d: -0,58 (CI95% -0,93 to -0,23; I2:0,0%)]. We did not find variation according to basal triglyceride levels [Cohen-d: -0,43 (CI95% -0,62 to -0,25; I2:0,0%)]. For HDL, we made a meta-analysis with five studies. No significant effect was found [ΔNSM: 1,01 mg/dL (CI95% -1,35 to 3,37; I2: 0,0%)] with Cohen-d: 0,11 (CI95% -0,11 to 0,32; I2:0,0%). We found high clinical and methodological heterogeneity when evaluating the other components of MS and therefore no meta-analysis was made. Nonetheless, all the studies indicated that there was no significant effect of supplementation on serum glucose, waist circumference and blood pressure levels. Likewise, we did not perform a quantitative synthesis of adverse events by heterogeneity and lack of reporting of these on individual articles. Nevertheless, most studies reported mild adverse events in some patients compared to the placebo control group. Conclusions: The supplementation of omega-3 fatty acid in adult patients with HIV in HAART reduces the serum triglyceride levels. Furthermore, the serum levels of HDL are not affected. The evidence regarding to the other components of MS is insufficient and suggests that there would be no effect. The adverse events found were mild. / Tesis