Les différences interindividuelles en mémoire de travail (MDT) ont un lien stable et largement documenté avec la performance dans les tâches de cognition de haut niveau. Dans la mesure où l'utilisation de stratégies efficaces joue un rôle aussi bien dans les tâches de MDT que de cognition de haut niveau, on peut faire l'hypothèse que les stratégies médiatisent le lien entre ces deux construits. De fait, certaines données suggèrent que le comportement stratégique au sein de tâches de cognition de haut niveau pourrait être en lien avec la capacité de MDT. L'objectif de ce travail de thèse était d'évaluer ce lien de façon plus poussée. Cette approche nous a conduit à deux résultats particulièrement significatifs. Le premier concerne le développement et la formalisation du paradigme de Hard Fall Effect (HFE), défini comme étant la chute de performance plus importante en situation de double tâche pour les participants avec une forte capacité de MDT. L'hypothèse sous-jacente à cet effet est que ces participants utilisent des stratégies afin d'améliorer leurs performances en situation de simple tâche, et que la situation de double tâche perturbe l'utilisation de ces stratégies. Au cours de ce travail, le HFE a notamment été mis en évidence dans une tâche de mémoire visuospatiale, et a pu être attribué à l'utilisation de stratégies d'encodage plus efficaces par les participants avec une forte capacité de MDT au sein de tâches de mémoire complexes. Notre second résultat significatif correspond au test direct de l'hypothèse de médiation du lien entre MDT et cognition de haut niveau par l'utilisation de stratégies efficaces en cognition de haut niveau. Nous avons montré que lorsqu'on contrôle la variance associée à l'utilisation de stratégies efficaces dans la tâche des Matrices Avancées de Raven, la relation entre capacité de MDT et intelligence fluide diminue. Dans l'ensemble, ces deux résultats permettent de renforcer l'idée selon laquelle le comportement stratégique impliqué dans les tâches de cognition de haut niveau intervient dans la relation entre MDT et cognition de haut niveau. / The relationship between individual differences in working memory capacity (WMC) and high-level cognition has been extensively documented. Since efficient strategy use plays an important role in the performance of both working memory and high-level cognitive tasks, it could be the case that strategies mediate the WM-high-level cognition relationship. Importantly, it has been observed that the use of efficient strategies in high-level cognitive tasks is related to individual differences in WMC. The goal of this research work was to investigate this association between WMC and the use of efficient strategies in more detail. Firstly, we formalized a paradigm termed the Hard Fall Effect (HFE), defined as a larger decrease of performance in dual task conditions for high WMC individuals. The underlying interpretation of this effect is that these individuals use efficient strategies under simple task conditions to improve their performance, and these strategies are disrupted by dual tasking. The present work evidenced the HFE in a visuospatial memory task, and attributed the effect to the higher tendency of high WMC individuals to use efficient encoding strategies in complex memory tasks. Secondly, we provided evidence that efficient strategy use in high-level cognitive tasks partly mediates the WMC-high-level cognition relationship. More precisely, when statistically controlling the use of efficient strategies in Raven's Advanced Progressive Matrices, the WMC-fluid intelligence relationship was significantly reduced. Overall, these two results provide evidence that the use of efficient strategies in high-level cognitive tasks is involved in the WMC-high-level cognition relationship.

La mise en évidence de la variabilité pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique permet l’optimisation de l’utilisation des cytotoxiques. L’association des thérapies ciblées à la chimiothérapie conventionnelle peut apporter des avantages supplémentaires en termes de bénéfice thérapeutique, mais aussi peut provoquer des interactions médicamenteuses et augmenter les variabilités interindividuelles. Les interactions médicamenteuses sont maintenant connues pour avoir un impact significatif sur l'élimination des médicaments.Le premier volet de ces travaux consiste à mesurer les concentrations sanguines de deux molécules (le lapatinib et la vinorelbine) chez les patientes et à les utiliser pour la modélisation pharmacocinétique. Cette modélisation a clairement montré l’influence du poids et du nombre des plaquettes sur la pharmacocinétique de la vinorelbine permettant ainsi de diminuer les variabilités pharmacocinétiques. Elle a également mis en évidence l’influence du lapatinib sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. Cependant, compte tenu de l’absence de groupe témoin, nous n’avons pas réussi à obtenir une significativité statistique pour ces résultats. En parallèle, aucune influence de la vinorelbine sur le comportement pharmacocinétique du lapatinib n’a été mise en évidence.Le second volet concerne la modélisation de la réponse et de la tolérance des patientes pour cette association médicamenteuse (modélisation pharmacodynamique). La neutropénie est la toxicité dose-limitante et comme le lapatinib n’est pas connu pour être myélotoxique, nous avons modélisé cette toxicité par rapport au comportement pharmacocinétique de la vinorelbine. Là encore, nous avons observé une très forte tendance quant à l’influence du lapatinib sur la myélotoxicité de la vinorelbine. Concernant l’efficacité de cette association, la modélisation de l’évolution de la croissance tumorale a mis en évidence une synergie d’action entre ces deux molécules. A notre connaissance c’est la première fois qu’une telle modélisation tant du point de vue de la tolérance que de celui de la réponse, est réalisée lors d’une association de chimiothérapie classique et d’une thérapeutique ciblée.La modélisation PK-PD de population des médicaments anticancéreux peut apporter une aide précieuse aux cliniciens dans ce domaine. Elle peut également être essentielle dans la prise de décision clinique précoce. / The identification of sources of pharmacokinetic and / or pharmacodynamic variabilities, optimizes the use of cytotoxic agents. The combination of targeted therapies with conventional drugs may provide additional benefits in terms of therapeutic benefit, but also can cause drug interactions and increased variability. Drug interactions are known to have a significant impact on drug disposition.The first part of this work is to measure blood concentrations of two molecules (lapatinib and vinorelbine) in patients and to perform pharmacokinetic modeling. This modeling clearly showed the influence of weight and the platelet number on the pharmacokinetics of vinorelbine reducing thereby the pharmacokinetic variabilities. It also highlighted the influence of lapatinib on the pharmacokinetics of vinorelbine. However, due to the lack of control group, we failed to obtain statistical significance for these results. In parallel, no effect of vinorelbine on the pharmacokinetics of lapatinib has been detected.The second part concerns the modeling of the response and tolerance of patients for this drug combination (pharmacodynamic modeling). Neutropenia was detected as the dose-limiting toxicity of the combination and the fact that lapatinib is not known to be myelotoxic, we performed toxicity modeling based on the pharmacokinetics of vinorelbine. Again, we observed a strong tendency on the influence of lapatinib on the myelotoxicity of vinorelbine. Regarding the efficacy of this combination, tumor growth modeling showed a synergistic action between the two molecules. To our knowledge this is the first time that such a model, both in terms of tolerance and response, is implemented in a combination of conventional chemotherapy and targeted therapy.Population PK-PD modeling of cancer drugs can provide valuable assistance to clinicians in this field. It can also be essential in the early clinical decision making.

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Si de nombreux travaux ont été consacrés aux représentations spatiales chez le jeune adulte, la nature des modèles spatiaux, les processus qui président à leur construction et la façon dont ils se développent sont encore loin d'être compris. L'originalité de cette thèse tient au fait d'étudier conjointement les composantes cognitives et langagières dans l'acquisition des représentations d'itinéraires virtuels par des enfants (de 5 à 11 ans) et des adultes, ainsi que les différences individuelles liées à des capacités générales variées. Dans une première partie, la thèse présente les principaux concepts de la cognition spatiale issus des travaux menés chez l'adulte ainsi que l'état des connaissances théoriques et empiriques actuelles sur le développement des représentations spatiales chez l'enfant. Un chapitre s'intéresse ensuite au rôle du langage dans la construction des représentations spatiales et un autre à celui de la mémoire de travail. Afin de mieux comprendre le type de représentation qu'un enfant élabore au cours de son développement, une deuxième partie de la thèse présente trois expériences étudiant le développement des connaissances sur les repères et la route. Les deux premières études ont permis d'observer une augmentation qualitative et quantitative de la connaissance des repères, c'est-à-dire des entités spécifiques qui jalonnent un itinéraire, mais également de la connaissance de la succession de ces repères et des directions empruntées. Le rôle particulier des repères situés à un changement de direction est attesté chez l'adulte comme chez l'enfant. L'augmentation de ces connaissances avec l'âge est observée avec des tâches de production et de reconnaissance, aussi bien verbales que non-verbales. Ces résultats suggèrent l'existence d'une seule représentation commune ou de deux formats de représentations fortement reliés. Le lien important entre les informations verbales et non-verbales dans les représentations est attesté par l'observation d'un biais de type sémantique dans la reconnaissance visuelle de repères. Cependant, l'analyse des différences interindividuelles a mis en évidence le rôle de capacités visuo-spatiales telles que la perception des directions, mais pas d'influence des capacités langagières sur la capacité de représentation d'itinéraire. Une troisième étude explore le rôle des composantes verbales et visuo-spatiales de la mémoire de travail dans le développement des représentations spatiales au moyen d'un paradigme de double tâche lors de la mémorisation d'itinéraires. L'implication, notamment de la composante spatiale de la mémoire de travail au cours de la mémorisation d'itinéraire, est mise en évidence chez l'enfant. Ce résultat renforce l'idée de la dominance d'une forme de codage visuo-spatial dans le développement de la représentation qui évoluerait au profit de codages plus verbaux ou mixtes. En conclusion, cette thèse montre le développement de la capacité à se représenter un itinéraire au cours de l'enfance, attesté par des tâches de nature et de format variés. Si cette représentation semble impliquer à la fois des composantes verbales et non-verbales, ces dernières semblent être plus importantes chez l'enfant. La dernière partie de la thèse propose une discussion des implications de ces résultats pour le développement de la cognition spatiale chez l'enfant, ainsi que des perspectives pour les recherches futures. / Although many studies have investigated spatial representation in young adults, little is still known about the processes underlying how they construct spatial models, the nature of these models, and how they develop in children. The originality of this thesis is two-fold: it studies both cognitive and linguistic processes involved in how children (5 to 11 years) and adults construct representation of virtual routes; it also examines individual differences in these processes. The first part of this thesis begins with a chapter that presents the main concepts underlying spatial cognition, as well as some experimental evidence concerning adults' spatial knowledge and the development of this knowledge during childhood. A second chapter then focuses on the role of language and a third one on the role of working memory in the construction of spatial representations. In order to understand how children construct spatial representation during development, a second part of the thesis presents three experiments investigating the development of landmark and route knowledge. The first two studies show developments in the quality and quantity of knowledge concerning both landmarks (i.e. specific entities encountered along the route) and the route (i.e. the sequential order of actions and landmarks). They also provide evidence supporting the specific role of landmarks associated with changes of direction ("decisional" landmarks) in children and adults. Developmental changes in spatial knowledge were assessed by both verbal and non-verbal measures, suggesting the existence of a unique representation or of two representations that are strongly related. The relation between verbal and non-verbal information in participants' representations is evidenced by their bias toward choosing a related landmark of the same semantic category, regardless of its visual characteristics. Nevertheless, analyses show that visuo-spatial abilities such as the perception of directions, but not verbal abilities, play a main role in accounting for individual differences. The third study, investigates verbal and visuo-spatial components of working memory, using a dual task paradigm in which participants performed a verbal or spatial interference task while memorizing routes. The results support the idea that representing itineraries mostly involves a spatial mode of encoding in children and a more verbal or mixed encoding in adults. To conclude, this thesis shows a development in children's capacity to build spatial representations of virtual routes. Although their representation seems to integrate both verbal and non-verbal components, non-verbal abilities appear to be most essential for children. The last part of the thesis discusses the implications of our results for our understanding of the development of spatial cognition in children, as well as future perspectives and conclusions.

Il y a de plus en plus de preuves que les animaux diffèrent de façon constante dans leur tendance à se servir de l’information sociale et de l’information personnelle, et ces différences interindividuelles sont corrélées avec des traits de personnalité tels que l’hardiesse et l’exploration. Le lien entre la personnalité et l’utilisation d’information sociale serait attribué au fait que les performances cognitives des individus affectent non seulement leur personnalité, mais aussi leur habileté à acquérir de l’information personnelle fiable. La présente étude cherchait à déterminer si les femelles diamant mandarin qui ont tendance à se fier à l’information sociale dans des contextes de choix de partenaire et d’alimentation démontrent également un niveau de contrôle de soi plus faible, une mesure que nous avons utilisée pour évaluer leur capacité à discriminer entre deux alternatives. Nous avons observé que les femelles plus impulsives ont une plus grande tendance à se servir de l’information sociale que celles qui démontrent un degré de contrôle de soi plus élevé. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement que les différences individuelles dans les capacités cognitives auraient contribué à l'émergence et au maintien des personnalités animales. / There is increasing evidence that animals differ consistently in their tendency to weight social and personal information and these inter-individual differences have been found to correlate with personality traits, such as boldness or exploratory tendency. One reason that could explain the relationship between personality and social information use is that cognitive capacities of individuals affect both their personality and their ability to acquire reliable personal information. Our study aimed to determine if female zebra finches that relied on social information in a mating and a foraging context also demonstrated a low level of self-control, used as a measure of their ability to discriminate accurately among alternatives. Supporting our expectations, we found that the most impulsive females consistently relied on social information to a greater extent than those that demonstrated higher levels of self control. Thus, our findings strongly suggest that individual differences in cognitive abilities have contributed to the emergence and maintenance of animal personalities.

Il y a de plus en plus de preuves que les animaux diffèrent de façon constante dans leur tendance à se servir de l’information sociale et de l’information personnelle, et ces différences interindividuelles sont corrélées avec des traits de personnalité tels que l’hardiesse et l’exploration. Le lien entre la personnalité et l’utilisation d’information sociale serait attribué au fait que les performances cognitives des individus affectent non seulement leur personnalité, mais aussi leur habileté à acquérir de l’information personnelle fiable. La présente étude cherchait à déterminer si les femelles diamant mandarin qui ont tendance à se fier à l’information sociale dans des contextes de choix de partenaire et d’alimentation démontrent également un niveau de contrôle de soi plus faible, une mesure que nous avons utilisée pour évaluer leur capacité à discriminer entre deux alternatives. Nous avons observé que les femelles plus impulsives ont une plus grande tendance à se servir de l’information sociale que celles qui démontrent un degré de contrôle de soi plus élevé. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement que les différences individuelles dans les capacités cognitives auraient contribué à l'émergence et au maintien des personnalités animales. / There is increasing evidence that animals differ consistently in their tendency to weight social and personal information and these inter-individual differences have been found to correlate with personality traits, such as boldness or exploratory tendency. One reason that could explain the relationship between personality and social information use is that cognitive capacities of individuals affect both their personality and their ability to acquire reliable personal information. Our study aimed to determine if female zebra finches that relied on social information in a mating and a foraging context also demonstrated a low level of self-control, used as a measure of their ability to discriminate accurately among alternatives. Supporting our expectations, we found that the most impulsive females consistently relied on social information to a greater extent than those that demonstrated higher levels of self control. Thus, our findings strongly suggest that individual differences in cognitive abilities have contributed to the emergence and maintenance of animal personalities.

Si de nombreux travaux ont été consacrés aux représentations spatiales chez le jeune adulte, la nature des modèles spatiaux, les processus qui président à leur construction et la façon dont ils se développent sont encore loin d'être compris. L'originalité de cette thèse tient au fait d'étudier conjointement les composantes cognitives et langagières dans l'acquisition des représentations d'itinéraires virtuels par des enfants (de 5 à 11 ans) et des adultes, ainsi que les différences individuelles liées à des capacités générales variées. Dans une première partie, la thèse présente les principaux concepts de la cognition spatiale issus des travaux menés chez l'adulte ainsi que l'état des connaissances théoriques et empiriques actuelles sur le développement des représentations spatiales chez l'enfant. Un chapitre s'intéresse ensuite au rôle du langage dans la construction des représentations spatiales et un autre à celui de la mémoire de travail. Afin de mieux comprendre le type de représentation qu'un enfant élabore au cours de son développement, une deuxième partie de la thèse présente trois expériences étudiant le développement des connaissances sur les repères et la route. Les deux premières études ont permis d'observer une augmentation qualitative et quantitative de la connaissance des repères, c'est-à-dire des entités spécifiques qui jalonnent un itinéraire, mais également de la connaissance de la succession de ces repères et des directions empruntées. Le rôle particulier des repères situés à un changement de direction est attesté chez l'adulte comme chez l'enfant. L'augmentation de ces connaissances avec l'âge est observée avec des tâches de production et de reconnaissance, aussi bien verbales que non-verbales. Ces résultats suggèrent l'existence d'une seule représentation commune ou de deux formats de représentations fortement reliés. Le lien important entre les informations verbales et non-verbales dans les représentations est attesté par l'observation d'un biais de type sémantique dans la reconnaissance visuelle de repères. Cependant, l'analyse des différences interindividuelles a mis en évidence le rôle de capacités visuo-spatiales telles que la perception des directions, mais pas d'influence des capacités langagières sur la capacité de représentation d'itinéraire. Une troisième étude explore le rôle des composantes verbales et visuo-spatiales de la mémoire de travail dans le développement des représentations spatiales au moyen d'un paradigme de double tâche lors de la mémorisation d'itinéraires. L'implication, notamment de la composante spatiale de la mémoire de travail au cours de la mémorisation d'itinéraire, est mise en évidence chez l'enfant. Ce résultat renforce l'idée de la dominance d'une forme de codage visuo-spatial dans le développement de la représentation qui évoluerait au profit de codages plus verbaux ou mixtes. En conclusion, cette thèse montre le développement de la capacité à se représenter un itinéraire au cours de l'enfance, attesté par des tâches de nature et de format variés. Si cette représentation semble impliquer à la fois des composantes verbales et non-verbales, ces dernières semblent être plus importantes chez l'enfant. La dernière partie de la thèse propose une discussion des implications de ces résultats pour le développement de la cognition spatiale chez l'enfant, ainsi que des perspectives pour les recherches futures. / Although many studies have investigated spatial representation in young adults, little is still known about the processes underlying how they construct spatial models, the nature of these models, and how they develop in children. The originality of this thesis is two-fold: it studies both cognitive and linguistic processes involved in how children (5 to 11 years) and adults construct representation of virtual routes; it also examines individual differences in these processes. The first part of this thesis begins with a chapter that presents the main concepts underlying spatial cognition, as well as some experimental evidence concerning adults' spatial knowledge and the development of this knowledge during childhood. A second chapter then focuses on the role of language and a third one on the role of working memory in the construction of spatial representations. In order to understand how children construct spatial representation during development, a second part of the thesis presents three experiments investigating the development of landmark and route knowledge. The first two studies show developments in the quality and quantity of knowledge concerning both landmarks (i.e. specific entities encountered along the route) and the route (i.e. the sequential order of actions and landmarks). They also provide evidence supporting the specific role of landmarks associated with changes of direction ("decisional" landmarks) in children and adults. Developmental changes in spatial knowledge were assessed by both verbal and non-verbal measures, suggesting the existence of a unique representation or of two representations that are strongly related. The relation between verbal and non-verbal information in participants' representations is evidenced by their bias toward choosing a related landmark of the same semantic category, regardless of its visual characteristics. Nevertheless, analyses show that visuo-spatial abilities such as the perception of directions, but not verbal abilities, play a main role in accounting for individual differences. The third study, investigates verbal and visuo-spatial components of working memory, using a dual task paradigm in which participants performed a verbal or spatial interference task while memorizing routes. The results support the idea that representing itineraries mostly involves a spatial mode of encoding in children and a more verbal or mixed encoding in adults. To conclude, this thesis shows a development in children's capacity to build spatial representations of virtual routes. Although their representation seems to integrate both verbal and non-verbal components, non-verbal abilities appear to be most essential for children. The last part of the thesis discusses the implications of our results for our understanding of the development of spatial cognition in children, as well as future perspectives and conclusions.

Si de nombreux travaux ont été consacrés aux représentations spatiales chez le jeune adulte, la nature des modèles spatiaux, les processus qui président à leur construction et la façon dont ils se développent sont encore loin d'être compris. L'originalité de cette thèse tient au fait d'étudier conjointement les composantes cognitives et langagières dans l'acquisition des représentations d'itinéraires virtuels par des enfants (de 5 à 11 ans) et des adultes, ainsi que les différences individuelles liées à des capacités générales variées. Dans une première partie, la thèse présente les principaux concepts de la cognition spatiale issus des travaux menés chez l'adulte ainsi que l'état des connaissances théoriques et empiriques actuelles sur le développement des représentations spatiales chez l'enfant. Un chapitre s'intéresse ensuite au rôle du langage dans la construction des représentations spatiales et un autre à celui de la mémoire de travail. Afin de mieux comprendre le type de représentation qu'un enfant élabore au cours de son développement, une deuxième partie de la thèse présente trois expériences étudiant le développement des connaissances sur les repères et la route. Les deux premières études ont permis d'observer une augmentation qualitative et quantitative de la connaissance des repères, c'est-à-dire des entités spécifiques qui jalonnent un itinéraire, mais également de la connaissance de la succession de ces repères et des directions empruntées. Le rôle particulier des repères situés à un changement de direction est attesté chez l'adulte comme chez l'enfant. L'augmentation de ces connaissances avec l'âge est observée avec des tâches de production et de reconnaissance, aussi bien verbales que non-verbales. Ces résultats suggèrent l'existence d'une seule représentation commune ou de deux formats de représentations fortement reliés. Le lien important entre les informations verbales et non-verbales dans les représentations est attesté par l'observation d'un biais de type sémantique dans la reconnaissance visuelle de repères. Cependant, l'analyse des différences interindividuelles a mis en évidence le rôle de capacités visuo-spatiales telles que la perception des directions, mais pas d'influence des capacités langagières sur la capacité de représentation d'itinéraire. Une troisième étude explore le rôle des composantes verbales et visuo-spatiales de la mémoire de travail dans le développement des représentations spatiales au moyen d'un paradigme de double tâche lors de la mémorisation d'itinéraires. L'implication, notamment de la composante spatiale de la mémoire de travail au cours de la mémorisation d'itinéraire, est mise en évidence chez l'enfant. Ce résultat renforce l'idée de la dominance d'une forme de codage visuo-spatial dans le développement de la représentation qui évoluerait au profit de codages plus verbaux ou mixtes. En conclusion, cette thèse montre le développement de la capacité à se représenter un itinéraire au cours de l'enfance, attesté par des tâches de nature et de format variés. Si cette représentation semble impliquer à la fois des composantes verbales et non-verbales, ces dernières semblent être plus importantes chez l'enfant. La dernière partie de la thèse propose une discussion des implications de ces résultats pour le développement de la cognition spatiale chez l'enfant, ainsi que des perspectives pour les recherches futures. / Although many studies have investigated spatial representation in young adults, little is still known about the processes underlying how they construct spatial models, the nature of these models, and how they develop in children. The originality of this thesis is two-fold: it studies both cognitive and linguistic processes involved in how children (5 to 11 years) and adults construct representation of virtual routes; it also examines individual differences in these processes. The first part of this thesis begins with a chapter that presents the main concepts underlying spatial cognition, as well as some experimental evidence concerning adults' spatial knowledge and the development of this knowledge during childhood. A second chapter then focuses on the role of language and a third one on the role of working memory in the construction of spatial representations. In order to understand how children construct spatial representation during development, a second part of the thesis presents three experiments investigating the development of landmark and route knowledge. The first two studies show developments in the quality and quantity of knowledge concerning both landmarks (i.e. specific entities encountered along the route) and the route (i.e. the sequential order of actions and landmarks). They also provide evidence supporting the specific role of landmarks associated with changes of direction ("decisional" landmarks) in children and adults. Developmental changes in spatial knowledge were assessed by both verbal and non-verbal measures, suggesting the existence of a unique representation or of two representations that are strongly related. The relation between verbal and non-verbal information in participants' representations is evidenced by their bias toward choosing a related landmark of the same semantic category, regardless of its visual characteristics. Nevertheless, analyses show that visuo-spatial abilities such as the perception of directions, but not verbal abilities, play a main role in accounting for individual differences. The third study, investigates verbal and visuo-spatial components of working memory, using a dual task paradigm in which participants performed a verbal or spatial interference task while memorizing routes. The results support the idea that representing itineraries mostly involves a spatial mode of encoding in children and a more verbal or mixed encoding in adults. To conclude, this thesis shows a development in children's capacity to build spatial representations of virtual routes. Although their representation seems to integrate both verbal and non-verbal components, non-verbal abilities appear to be most essential for children. The last part of the thesis discusses the implications of our results for our understanding of the development of spatial cognition in children, as well as future perspectives and conclusions.

Contexte - La variation interindividuelle de la réponse aux corticostéroïdes (CS) est un problème important chez les patients atteints de maladies inflammatoires d’intestin. Ce problème est bien plus accentué chez les enfants avec la prévalence de la corticodépendance extrêmement (~40 %) élevée. La maladie réfractaire au CS a des répercussions sur le développement et le bien-être physique et psychologique des patients et impose des coûts médicaux élevés, particulièrement avec la maladie active comparativement à la maladie en rémission, le coût étant 2-3 fois plus élevé en ambulatoire et 20 fois plus élevé en hôpital. Il est ainsi primordial de déterminer les marqueurs prédictifs de la réponse aux CS. Les efforts précédents de découvrir les marqueurs cliniques et démographiques ont été équivoques, ce qui souligne davantage le besoin de marqueurs moléculaires. L'action des CS se base sur des processus complexes déterminés génétiquement. Deux gènes, le ABCB1, appartenant à la famille des transporteurs transmembraneaux, et le NR3C1, encodant le récepteur glucocorticoïde, sont des éléments importants des voies métaboliques. Nous avons postulé que les variations dans ces gènes ont un rôle dans la variabilité observée de la réponse aux CS et pourraient servir en tant que les marqueurs prédictifs. Objectifs - Nous avons visé à: (1) examiner le fardeau de la maladie réfractaire aux CS chez les enfants avec la maladie de Crohn (MC) et le rôle des caractéristiques cliniques et démographiques potentiellement liés à la réponse; (2) étudier l'association entre les variantes d'ADN de gène ABCB1 et la réponse aux CS; (3) étudier les associations entre les variantes d'ADN de gène NR3C1 et la réponse aux CS. Méthodes - Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons mené une étude de cohorte des patients recrutés dans deux cliniques pédiatriques tertiaires de gastroentérologie à l’Ottawa (CHEO) et à Montréal (HSJ). Les patients avec la MC ont été diagnostiqués avant l'âge de 18 ans selon les critères standard radiologiques, endoscopiques et histopathologiques. La corticorésistance et la corticodépendance ont été définies en adaptant les critères reconnus. L’ADN, acquise soit du sang ou de la salive, était génotypée pour des variations à travers de gènes ABCB1 et NR3C1 sélectionnées à l’aide de la méthodologie de tag-SNP. La fréquence de la corticorésistance et la corticodépendance a été estimée assumant une distribution binomiale. Les associations entre les variables cliniques/démographiques et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique en ajustant pour des variables potentielles de confusion. Les associations entre variantes génétiques de ABCB1 et NR3C1 et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique assumant différents modèles de la transmission. Les associations multimarqueurs ont été examinées en utilisant l'analyse de haplotypes. Les variantes nongénotypées ont été imputées en utilisant les données de HAPMAP et les associations avec SNPs imputés ont été examinées en utilisant des méthodes standard. Résultats - Parmi 645 patients avec la MC, 364 (56.2%) ont reçu CS. La majorité de patients étaient des hommes (54.9 %); présentaient la maladie de l’iléocôlon (51.7%) ou la maladie inflammatoire (84.6%) au diagnostic et étaient les Caucasiens (95.6 %). Huit pourcents de patients étaient corticorésistants et 40.9% - corticodépendants. Le plus bas âge au diagnostic (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), la maladie cœxistante de la région digestive supérieure (OR=1.35, 95% CI: 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) et l’usage simultané des immunomodulateurs (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) ont été associés avec la corticodépendance. Un total de 27 marqueurs génotypés à travers de ABCB1 (n=14) et NR3C1 (n=13) ont été en l'Équilibre de Hardy-Weinberg, à l’exception d’un dans le gène NR3C1 (rs258751, exclu). Dans ABCB1, l'allèle rare de rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) et génotype hétérozygote (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95 p=0.035) ont été négativement associes avec la dépendance de CS. Un haplotype à 3 marqueurs, comprenant le SNP fonctionnel rs1045642 a été associé avec la dépendance de CS (p empirique=0.004). 24 SNPs imputés introniques et six haplotypes ont été significativement associés avec la dépendance de CS. Aucune de ces associations n'a cependant maintenu la signification après des corrections pour des comparaisons multiples. Dans NR3C1, trois SNPs: rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), et rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), ont été associés sous un modèle additif, tandis que rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) et rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) - sous un modèle récessif. Deux haplotypes incluant ces 5 SNPs (AAACA et GGGCG) ont été significativement (p=0.006 et 0.01 empiriques) associés avec la corticodépendance. 19 SNPs imputés ont été associés avec la dépendance de CS. Deux haplotypes multimarqueurs (p=0.001), incluant les SNPs génotypés et imputés, ont été associés avec la dépendance de CS. Conclusion - Nos études suggèrent que le fardeau de la corticodépendance est élevé parmi les enfants avec le CD. Les enfants plus jeunes au diagnostic et ceux avec la maladie coexistante de la région supérieure ainsi que ceux avec des variations dans les gènes ABCB1 et NR3C1 étaient plus susceptibles de devenir corticodépendants. / Background - Inter-individual variation in response to treatment by corticosteroids (CS) is an important problem in the management of inflammatory bowel disease (IBD) patient’s. This problem is even more prominent in children, the prevalence of steroid dependence (~40%) in whom is extremely high. Steroid refractoriness has a considerable impact on the physical and psychological development of these children, also imposing high medical costs related to treatment. Active disease, as opposed to quiescent, increases medical costs 2-3 times in ambulatory patients and 20 times in hospitalized cases. Identifying markers that could predict steroid response is therefore a high clinical priority. Previous attempts to investigate potential clinical and demographic markers have been equivocal, highlighting the need for further investigations of other predictive markers. It is well known that the action of CS entails complex processes controlled by genetic factors. Two genes, the ABCB1 gene, which belongs to the family of trans-membrane transporters, and the NR3C1 gene, coding for the glucocorticoid receptor, are major elements of the pathway. We postulated that inter-individual variations in these genes may play a role in the observed variability of the response to CS and could serve as potential predictors. Objectives - We aimed to: (1) examine the burden of steroid refractoriness in children diagnosed with CD and explore the potential clinical/demographic factors related to CS response; (2) study the association between DNA variants in the ABCB1 gene and CS response; (3) investigate the associations between DNA variants in the NR3C1 gene and CS response. Methods - We investigated these objectives in a cohort of CD patients recruited from two tertiary paediatric gastroenterology clinics from Ottawa (CHEO) and Montreal (HSJ). CD patients diagnosed prior to age 18 using standard clinical, radiological, endoscopic and histopathological criteria were included. Published criteria were adapted to define CS-resistance and dependence. DNA acquired from blood and/or saliva was genotyped for variations across the ABCB1 and NR3C1 genes selected using the tag-SNP methodology. The frequencies of steroid resistance and dependence were estimated assuming a binomial distribution. Associations between clinical/demographic variables and steroid responses were examined using logistic regression modeling after accounting for potential confounding variables. Associations between ABCB1 and NR3C1 genes’ variants and steroid responses were examined using logistic regression assuming different models of inheritance. Multi-marker associations were examined via haplotype analysis. Un-genotyped variants in the genes were imputed using HAPMAP data as the reference panel and associations with imputed SNPs examined using standard methods. Results - Among 645 CD patients diagnosed at the study centers, 364 (56.2%) received corticosteroids during the first year since diagnosis. The majority of patients were male (54.9%), had inflammatory (84.6%), ileo-colonic (51.7%) disease phenotypes at diagnosis and were Caucasians (95.6%). Eight percent of patients developed CS-resistance and 40.9% became CS-dependent. Younger age at diagnosis (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), coexisting upper digestive tract involvement (OR=1.35, 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) and concomitant immunomodulators use (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) were significantly associated with CS-dependency in multivariate analysis. From among the 27 markers genotyped across the ABCB1 (n=14) and NR3C1 genes (n=13), all except one in NR3C1 gene (rs258751, excluded) were in Hardy-Weinberg Equilibrium. For ABCB1, the rare allele of rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) and heterozygous genotype (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95, p=0.035) conferred protection from CS dependency. A 3-marker haplotype including the functional SNP rs1045642 was associated with CS-dependence (empiric p-value=0.004). On imputation 24 intronic SNPs and six haplotypes were statistically significantly associated with CS dependence. None of these associations however maintained significance after corrections for multiple comparisons. For the NR3C1 gene 3 SNPs, rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), and rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), showed associations under an additive model whereas rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) and rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) showed associations under a recessive model. Two haplotypes encompassing these 5 SNPs (AAACA and GGGCG) were significantly (empirical p=0.006 and 0.01 respectively) were associated with CS-dependence. On imputation 19 SNPs were associated with CS-dependence. Two multi-marker haplotypes (p-values=0.001 each) including genotyped and imputed SNPs conferred susceptibility for CS-dependency. Conclusions - Our studies suggest that the burden of steroid dependence is high among children with CD. Children diagnosed at a younger age, those with co-existent upper tract disease and with variations in the ABCB1 and NR3C1 genes were more likely to become CS dependent.

Le benzo-a-pyrène (BaP) est un hydrocarbure aromatique polycyclique (HAP) cancérogène pour l’homme, qui contamine toutes les sphères de notre environnement. Son métabolite, le BaP-7,8-diol-9,10-époxyde (BPDE) est considéré comme son cancérogène ultime. Le BPDE se lie à l’ADN, formant des adduits qui doivent être réparés et qui seraient responsables des dommages à l’ADN et de la cancérogenèse induite par le BaP. Les adduits BPDE-ADN et les dommages à l’ADN (bris simple-brin [BSB] à l’ADN, aberrations chromosomiques [AC], échanges entre chromatides-sœurs [ÉCS] et micronoyaux [MN]) ont été mesurés dans les lymphocytes humains exposés à de faibles concentrations de BaP, provenant de jeunes volontaires non-fumeurs et en santé. Suite à l’exposition au BaP, le niveau d’adduits BPDE-ADN et la fréquence des AC et des MN augmentent significativement, puis diminuent aux concentrations les plus élevées de BaP testées, suggérant une induction du métabolisme de phase II du BaP. Lors de la mesure des ÉCS, nous obtenons une courbe dose-réponse linéaire, indiquant la production d’un autre type de lésions devant être réparées par le système de réparation par recombinaison homologue. Ces lésions pourraient être des bris à l’ADN ou des bases oxydées (8-OH-dG), ce qui est suggéré par l’analyse des corrélations existant entre nos biomarqueurs. Par ailleurs, la comparaison de la courbe dose-réponse des hommes et des femmes montre que des différences existent entre les sexes. Ainsi, les ÉCS, les AC et les MN sont significativement augmentés chez les hommes à la plus faible concentration de BaP, alors que chez les femmes cette augmentation, quoique présente, est non significative. Des différences interindividuelles sont également observées et sont plus importantes pour les adduits BPDE-ADN, les MN et les AC, alors que pour les ÉCS elles sont minimes. Les analyses statistiques effectuées ont permis d’établir que quatre facteurs (niveau d’exposition au BaP, adduits BPDE-ADN, fréquence des AC et nombre de MN par cellule micronucléée) expliquent jusqu’à 59 % de la variabilité observée dans le test des ÉCS, alors qu’aucun facteur significatif n’a pu être identifié dans le test des AC et des MN. L’analyse du mécanisme de formation de nos biomarqueurs précoces permet de suggérer que les bris à l’ADN et les bases oxydées devraient être classées comme biomarqueurs de dose biologique efficace, au sein des biomarqueurs d’exposition, dans le continuum exposition-maladie du BaP, étant donné qu’ils causent la formation des biomarqueurs de génotoxicité (ÉCS, AC et MN). Par ailleurs, le test des AC et des MN ont permis de confirmer l’action clastogénique du BaP en plus de mettre en évidence des effets aneugènes affectant surtout la ségrégation des chromosomes lors de la division cellulaire. Ces effets aneugènes, reliés à l’étape de progression dans la cancérogenèse, pourraient être particulièrement importants puisque l’exposition au BaP et aux HAP est chronique et dure plusieurs années, voire des décennies. La compréhension des mécanismes régissant la formation des biomarqueurs étudiés dans cette étude, ainsi que des relations existant entre eux, peut être appliquée à de nombreux contaminants connus et émergents de notre environnement et contribuer à en évaluer le mode d’action. / Benzo-a-pyrene (BaP) is a polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH) classified as carcinogenic to human, and is present throughout our environment. Metabolic activation of BaP leads to production of BaP-7,8-diol-9,10-epoxide (BPDE), considered as its ultimate carcinogenic metabolite. BPDE can bind to DNA, forming BPDE-DNA adducts at the origin of BaP-induced DNA damage and carcinogenesis. BPDE-DNA adducts and DNA damages (DNA single-strand breaks [SSBs], chromosomal aberrations [CAs], sister chromatid exchanges [SCEs] and micronuclei [MNs]) are measured in human lymphocytes exposed to low BaP concentrations, taken from non-smoking healthy young subjects. Following BaP exposure, BPDE-DNA adduct levels, as well as CA and MN frequencies raise significantly, and then decrease to the higher BaP concentrations tested, suggesting metabolic enzyme saturation or induction of BaP phase II metabolism. As for SCEs test, a linear dose response curve is obtained, suggesting that production of additional DNA lesions requiring homologous recombination repair may occur. These lesions could be DNA breaks or oxidized DNA bases (8-OH-dG), as indicated by correlation analysis performed between our biomarkers. Additionally, when comparing the dose-response curves for men and women separately, some differences show up. Indeed, SCEs, CAs, and MNs are significantly increased in men at the lowest BaP concentration tested, while in women, this increase is present but not significant. Interindividual differences are also present and are more considerable for BPDE-DNA adducts, MNs and CAs, whereas they are very low for SCEs. Statistical analysis showed that four factors (BaP exposure level, BPDE-DNA adducts, CA frequency and number of MN per micronucleated cell) significantly explained up to 59 % of observed variability in SCE test, while no such factors could explain the observed variability in CA and MN test. Following analysis of mechanisms underlying the formation of early biomarkers, we suggest a modification of the Exposure-Disease Continuum of BaP. We propose that DNA breaks and oxidized DNA bases should be classified as biomarkers of biologically effective dose (part of the exposure biomarkers), as their presence are at origin of early biomarkers of genotoxicity (SCEs, CAs and MNs). On the other hand, CA and MN tests confirmed clastogenic properties of BaP, and highlighted aneugenic effects influencing mostly chromosome segregation during cell division. These aneugenic effects, linked to the progression step of carcinogenesis, could be of particular importance given that exposure to BaP and other PAHs (smoking, occupational exposure) are chronic and may last for decades. Understanding the mechanisms playing a role in early biomarkers formation, as well as the relations existing between them, can be largely applied in our environment to many known and emerging contaminants, thus contributing to characterize their mode of action.