Introducción: El Síndrome de Down (SD) es la anomalía cromosómica más frecuente en los seres humanos. La Leucemia Linfática Aguda (LLA) es la primera causa de cáncer en la población pediátrica. En los niños con SD el riesgo de desarrollar LLA está incrementado hasta en 40 veces en relación a la población pediátrica. En el Perú, los niños con LLA y SD son tratados empleando el protocolo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) estándar para pacientes sin SD; no se han identificado estudios que reporten resultados sobre el abordaje terapéutico ni la sobrevida en pacientes con SD y LLA . Objetivo: Describir la Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) y Sobrevida Global (SG) en pacientes pediátricos con LLA y SD diagnosticados y tratados en la Unidad de Hematología Pediátrica del Departamento de Hematología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) en el periodo de 1999-2016. Métodos: El diseño de estudio es de tipo cohorte retrospectiva, construida con los datos del sistema de registro de la Unidad de Hematología Pediátrica del HNERM, hospital de alta complejidad y de referencia nacional ubicado en Lima, Perú. Se estudiaron 57 pacientes en edad pediátrica con SD diagnosticados de LLA tratados empleando el protocolo BFM estándar desde el año 1999 al 2016, de acuerdo a la estratificación de riesgo asociado. Resultados: Se encontró que la Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) y Sobrevida Global (SG) a 5 años fue de 36,7% y 44,9% respectivamente. Se catalogaron como riesgo alto y muy alto al 61,4% y 28,1% de los casos respectivamente. El 100% de los pacientes logró remisión completa post-inducción. La tasa de recaída fue de 12,2 recaídas por 1000 personas/mes de seguimiento (IC 95%: 8,0 a 15,7). Si bien, la sobrevida global de los varones fue menor que la de las mujeres, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,142). No se halló asociación con otras variables. Conclusión: Los pacientes con SD y LLA en edad pediátrica tratados en un hospital de alta complejidad de Lima, Perú en el periodo de 1999 a 2016 empleando el protocolo BFM estándar, mostraron una índices de SLE y SG inferiores a los reportados internacionalmente. Se plantea la necesidad de realizar nuevas investigaciones con el fin de identificar variables que puedan estar asociadas a los indicadores evaluados. / Background: Down Syndrome (DS) is the most common chromosomal abnormality in humans. Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) is the leading cause of cancer in the pediatric population. In children with DS, the risk of developing ALL is increased up to 40 times fold compared to pediatric population. In Peru, children with DS and ALL are treated using the standard Berlin-Frankfurt-Münster protocol (BFM) for patients without DS. We did not identify any published investigation about the therapeutic approach or survival in patients with DS and ALL. Objective: To describe the Disease Free Survival (DFS) and Overall Survival (OS) rates in pediatric patients with DS and ALL diagnosed and treated at the Pediatric Hematology Unit of the Department of Hematology at the Edgardo Rebagliati Martins National Hospital (HNERM) between 1999 and 2016. Methods: The study design is a retrospective cohort type, constructed with data from the registry system of the Pediatric Hematology Unit of the HNERM, a high complexity hospital located in Lima, Peru. We studied 57 pediatric patients with DS and ALL treated using the standard BFM protocol from 1999 to 2016, according to the associated risk stratification. Results: Five-year survival was 36.7% and 44.9%, respectively, with disease-free survival (DFS) and overall survival (OS). High and very high risks were classified as 61.4% and 28.1% respectively. 100% of patients achieved complete post-induction remission. The relapse rate was 12.2 per 1000 person / month follow-up (95% CI: 8.0 to 15.7). Although the overall survival of males was lower than in females, this difference was not statistically significant (p = 0.142). No association with other variables was found. Conclusion: Patients with DS and ALL treated in a high complex hospital in Lima, Peru from 1999 to 2016 using the standard BFM protocol, showed lower index for DFS and OG than those reported internationally. Further research is needed in order to identify associated variables with the indicators evaluated.

Submitted by Luiza Maria Pereira de Oliveira (luiza.oliveira@ufpe.br) on 2017-07-20T16:29:24Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Rafaela Maria Seabra Silva.pdf: 1206163 bytes, checksum: 40c5b3e504a66706b66919d7543260cc (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-20T16:29:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Rafaela Maria Seabra Silva.pdf: 1206163 bytes, checksum: 40c5b3e504a66706b66919d7543260cc (MD5) Previous issue date: 2010-03-05 / Leucemia é a neoplasia hematológica mais comum na infância. Sua etiologia não está elucidada sendo provável uma interação gene-ambiente. O ácido fólico é uma vitamina do complexo B transportado para a célula pela proteína carreadora de folato reduzido. Enzimas importantes no metabolismo do ácido fólico são: A metilenotetrahidrofolato redutase, metionina sintase, e timidilato sintase. Este foi um estudo exploratório com caso-controle. A população amostral foi diferente para cada um dos polimorfismos estudados sendo constituída de amostras oriundas do CEONHPE/HUOC e INCa. A detecção dos genótipos foi realizada através PCR–RFLP para os polimorfismos MTHFR 677, MS 2756 e RFC1, seguida de digestão enzimática, por PCR para as repetições em tandem no gene TS e PCR alelo-específica para o polimorfismo MTHFR 1298. Não observamos diferença estatisticamente significante na freqüência genotípica dos polimorfismos A2756G MS e nas repetições em tandem 2R/3R no promotor do gene TS. O genótipo mutante RFC 80AA foi relacionado a diminuição do risco de desenvolvimento de leucemias agudas e LLA no CEONHPE, LMA no INCa e leucemias agudas e LMA, na análise CEONHPE e INCa. A presença do alelo 677T foi associada ao aumento do risco de leucemias agudas e LLA. Enquanto a presença do genótipo MTHFR 1298CC foi associado a uma significativa redução do risco. O resultado deste estudo sugere a associação dos polimorfismos RFC G80A, MTHFR A1298C e MTHFR C677T com a susceptibilidade a LA infantil. / Leukemia is the most common hematologic malignancy in childhood. Its etiology is not elucidated and is likely a gene-environment interaction. Folic acid is a vitamin B complex transported to the cell by binding protein of reduced folate. Important enzymes in the metabolism of folic acid are: The methylenetetrahydrofolate reductase, methionine synthase, and thymidylate synthase. This was an exploratory study with case-control. The sample population was different for each of the polymorphisms studied was made up of samples from CEONHPE / HUOC and Cancer Institute. Genotype detection was performed by PCR-RFLP for the polymorphisms MTHFR 677, MS 2756 and RFC1, followed by enzymatic digestion, by PCR for the tandem repeats in the TS gene and allele-specific PCR for the MTHFR 1298 polymorphism. No statistically significant difference in genotype frequency of polymorphisms A2756G MS and tandem repeats in the 2R/3R TS gene promoter. The mutant RFC 80AA genotype was related to decreased risk of developing acute leukemia and in CEONHPE ALL, AML and INCa in acute leukemias and AML, and the analysis CEONHPE Cancer Institute. The presence of 677T allele was associated with increased risk of acute leukemia and ALL. While the presence of the MTHFR 1298CC genotype was associated with a significant reduction in risk. The result of this study suggests the association of polymorphisms G80a RFC, MTHFR A1298C and MTHFR C677T with susceptibility to AL's.

Orientador: Aloisio Jose Bedone / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-19T11:03:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Monteiro_IlzaMariaUrbano_M.pdf: 1242502 bytes, checksum: e934401cc85df8610b3577611522168c (MD5) Previous issue date: 1994 / Resumo: Novos procedimentos no tratamento da Leucemia Linfóide Aguda (LLA) melhoraram a sobrevida e os índices de cura. Por causa disto, a observação de efeitos tardios decorrentes do tratamento pode ser avaliada. Estes efeitos são, principalmente, puberdade precoce ou tardia e deficiência no crescimento. Com o objetivo de avaliar as alterações no desenvolvimento puberal e no crescimento, foi realizado um estudo descritivo e retrospectivo com crianças tratadas de LLA, no Centro de Investigações Hematológicas "Dr. Domingos A. Boldrini ". As idades médias de telarca, pubarca e menarca foram comparadas com as de um grupo- controle. O grupo estudado foi dividido de acordo com a dose de radioterapia cranial utilizada (18- ou 24- Gy) 9 a idade de início do tratamento (menos de cinco ou cinco ou mais anos). A avaliação do crescimento foi realizada durante e anos depois do tratamento. Os resultados mostraram puberdade precoce no grupo estudado. O principal fator associado foi a idade no início do tratamento. Observou-se crescimento retardado durante e após o tratamento, com 18- ou 24- Gy; o grupo mais afetado foi o tratado com 24- Gy de irradiação cranial. Não houve influência da idade no início do tratamento sobre a deficiência no crescimento / Abstract: New procedures in the treatment of acute Iymphocytic leukemia (ALL) have improved the survival and cure rates. Because of that, observation of late effects can be evaluated. These effects are precocious or late puberty and impaired growth, mainly. In order to evaluate the changes in pubertal development and growth, a retrospective and descriptive study was done with children treated by ALL at the Childhood Hematological Investigations Center Dr. Domingos A. Boldrini. The average ages of thelarche, pubarche and menarche were Gompared to a control group. The study group was divided according to the used cranial irradiation dosis (18- or 24-Gy). and before or after five years old in the beginning of the treatment. The growth evaluation was performed during the treatment and some years after that. The. results have shown early puberty in the studied group. The main associated factor was the age in the beginning of the treatment. Impaired growth was observed during and after the treatment with 18- or 24-Gy cranial irradiation; the most affected group was the one treated with 24-Gy. There was no correlation between age at the beginning of the treatment and growth deficiency / Mestrado / Mestre em Medicina

Manifiesta que el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es un tratamiento empleado tanto en pacientes con tumores sólidos como en enfermedades onco-hematológicas, especialmente leucemias. Para asegurar la estabilidad del pacientes emplea marcadores predictivos de los primeros signos de arraigo y recuperación de TPH siendo principalmente el conteo absoluto de neutrófilos (CAN) y el conteo de plaquetas (PQ). En la última década, los analizadores hematológicos han introducido nuevos parámetros clínicos, como la Fracción de plaquetas inmaduras (% FPI), que determina las plaquetas reticuladas en sangre periférica. Nuestro estudio prospectivo pretende demostrar la utilidad y eficacia del % FPI como predictor de arraigo de injerto en comparación con CAN y PQ. Se realizó un estudio prospectivo analítico-observacional, obteniendo datos de los parámetros CAN, PQ, % FPI y % FRI de un analizador hematológico del laboratorio de Hematología del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas en el periodo de setiembre del 2018 a mayo 2019. Muestra: 56 pacientes con enfermedades onco-hematológicas sometidos a TPH autólogo atendidos en el Servicio de protección al paciente neutropénico- SEPIN/TAMO. La mediana en días de arraigo para CAN fue de 11 y de PQ fue 7. Para FPI ≥ 2 % fue 10 y para FPI ≥ 3.3 %, 14. FPI ≥ 2 % obtuvo arraigo antes que CAN. La mediana del día de arraigo para FRI ≥ 2.5 % fue 11 días y para FRI ≥ 5.5 % fue 12, resultando mayores en relación a los días de arraigo según CAN. Sin embargo, FRI ≥ 2.5 % obtuvo arraigo al mismo tiempo en días que CAN y éste solo fue mayor a FRI ≥ 5.5 % por un día. Se concluye que el parámetro % FPI y % FRI no fueron útiles para predecir la recuperación de respuesta medular, pues no aumentaron su valor antes que los parámetros CAN y PQ. Por lo tanto el uso de estos parámetros para predecir individualmente la recuperación hematopoyética no tiene significancia clínica. / Tesis

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Submitted by Pós Imunologia (ppgimicsufba@gmail.com) on 2017-02-14T15:49:11Z No. of bitstreams: 1 Tese MARCOS DA COSTA SILVA.pdf: 2300719 bytes, checksum: 16090000ed4ce64993380a1d56d78866 (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2017-06-29T14:00:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese MARCOS DA COSTA SILVA.pdf: 2300719 bytes, checksum: 16090000ed4ce64993380a1d56d78866 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-29T14:00:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese MARCOS DA COSTA SILVA.pdf: 2300719 bytes, checksum: 16090000ed4ce64993380a1d56d78866 (MD5) / CAPES / A Leucemia Linfóide Crônica (LLC) tem origem nos linfócitos B, derivada de uma única célula transformada devido a alterações genômicas, aumentando a resistência à apoptose. Essas células acumulam-se no sangue, medula óssea e órgãos linfoides secundários muitas vezes passando de 10.000 células/mm3 de sangue resultando em anormalidades imunológicas. Mais de 99% dessas células circulantes estão na fase G0 do ciclo celular. É uma doença de maior prevalência no idoso, com médias de idade entre 64-70 anos. Células LLC geralmente co-expressam antígenos de células T e B em sua superfície e esses marcadores são úteis para o diagnostico da LLC através da imunofenotipagem. É frequente, na prática clinico-laboratorial, resultados inconclusivos para LLC, chamadas de LLC atípicas isso ocorre, principalmente devido a resultados limítrofes na imunofenotipagem. Outra técnica utilizada no diagnóstico e prognóstico da LLC é a análise de alterações cromossômicas através da Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH). É uma alternativa para elucidação dos casos inconclusivos. Pacientes com aberrações têm sobrevida menor que aqueles com cariótipo normal. Devido a isso objetivou-se estudar a ocorrência da LLC no Estado da Bahia e as características dos indivíduos com laudo de LLC atípica, quanto ao perfil imunofenotípico , a presença de aberrações cromossômicas incluindo os genes da família NTRK, produção de citocinas e vitamina D. Entendimento que poderá auxiliar no desenvolvimento de políticas publicas para a terceira idade no Estado. Foi observado nas amostras analisadas no estudo a ocorrência de 22% de LLC, sendo que, 8% corresponde a LLC atípica. O gênero feminino foi o menos acometido, possivelmente associado aos hormônios sexuais. O trabalho mostrou a importância do uso do FISH, pois solucionou 87% dos casos atípicos sendo que a aberração mais freqüente foi a translocação 11:14 associada ao linfoma do manto. A IL-17 A mostrou-se um possível marcador de evolução clínica da doença. TNF e IFN- mostraram-se marcadores de pior prognóstico. Além disso, a diminuição dos níveis de vitamina D como um sinal de pior prognóstico. Foi observado no trabalho a presença de alterações cromossômicas nos genes da família NTRK, NTRK1 e NTRK3 correspondendo a 24%. O conjunto desses resultados amplia os conhecimentos sobre a LLC além de possibilitar para os pacientes, quando possível, mudanças na conduta terapêutica. / Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) originates from B lymphocytes, derived from a single cell transformed due to genomic changes, increasing resistance to apoptosis. These cells accumulate in the blood, bone marrow and secondary lymphoid organs often passing from 10,000 cells / mm3 of blood resulting in immunological abnormalities. More than 99% of these circulating cells are in the G0 phase of the cell cycle. It is a disease of higher prevalence in the elderly, with a mean age of 64-70 years. LLC cells generally co-express T-cell and B-cell antigens on their surface and such markers are useful for the diagnosis of CLL by immunophenotyping. In clinical-laboratory practice, inconclusive results for CLL, often called atypical CLLs, are common, mainly due to borderline immunophenotyping results. Another technique used in the diagnosis and prognosis of CLL is the analysis of chromosomal changes through Fluorescence In Situ Hybridization (FISH). It is an alternative for the elucidation of inconclusive cases. Patients with aberrations have a lower survival rate than those with normal karyotype. Due to this, we aimed to study the occurrence of CLL in the State of Bahia and the characteristics of individuals with atypical CLL, regarding the immunophenotypic profile, the presence of chromosomal aberrations including the NTRK family genes, cytokine and vitamin D production. Understanding that may assist in the development of public policies for the elderly in the State. The occurrence of 22% of CLL was observed in the samples analyzed in the study, and 8% corresponded to atypical CLL. The female gender was the least affected, possibly associated with sex hormones. The work showed the importance of using FISH, since it solved 87% of atypical cases and the most frequent aberration was the 11:14 translocation associated with mantle lymphoma. IL-17A was shown to be a possible marker of clinical evolution of the disease. TNF and IFN-γ were shown to be worse prognostic markers. In addition, the decrease in vitamin D levels as a sign of worse prognosis. The presence of chromosomal alterations in the NTRK, NTRK1 and NTRK3 family genes, corresponding to 24%, was observed in the study. Together, these findings broaden the understanding of CLL and make it possible for patients, when possible, to change their therapeutic behavior.

p. 1-235 / Submitted by Santiago Fabio (fabio.ssantiago@hotmail.com) on 2013-05-09T18:36:34Z No. of bitstreams: 1 6666666666666666666.pdf: 1393284 bytes, checksum: 9920be0c0359ee78f71b402df0fc137f (MD5) / Approved for entry into archive by Rodrigo Meirelles(rodrigomei@ufba.br) on 2013-05-11T15:14:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 6666666666666666666.pdf: 1393284 bytes, checksum: 9920be0c0359ee78f71b402df0fc137f (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-11T15:14:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6666666666666666666.pdf: 1393284 bytes, checksum: 9920be0c0359ee78f71b402df0fc137f (MD5) Previous issue date: 2010 / La leucemia se refiere a un grupo de canceres que afectan las células blancas de la sangre – leucocitos - que se producen excesivamente en la medula ósea, lo que disminuye la producción y funcionamiento de las células sanguíneas normales. Especialmente la Leucemia Mieloide Crónica - LMC - se caracteriza por la acumulación de células sanguíneas relativamente maduras, sin embargo, anormales. La única opción curativa para la LMC es el trasplante alógeno de medula ósea, pero infortunadamente, solo aproximadamente el 10% de las personas con el diagnostico tienen acceso a este. Debido a esto, el principal objetivo terapéutico de los pacientes con la enfermedad es la supervivencia global con cualidad de vida a través de tratamientos medicamentosos, algunos de ellos conocidos como terapias – objetivo, la gran mayoría de alto costo. Sumado a esto, para el control de la enfermedad es necesaria la realización de consultas médicas y exámenes periódicos, algunos de ellos de alta complejidad, así como del acompañamiento por parte de especialistas y la accesibilidad a los centros de referencia que ofrecen esa atención. La historia natural de la LMC, el monitoreo de las anormalidades cromosómicas, así como la condición etiologica desconocida de la enfermedad, colocan la problemática el enfrentamiento de la cronicidad, de las “imágenes del cáncer” y lo que esto implica en la vida cotidiana de las personas que conviven con la LMC. En esta investigación de carácter cualitativo, se analizan las experiencias de enfermedad de seis portadores de Leucemia Mieloide Crónica, usuarios del SUS y que reciben atención y control en la Unidad hematológica del Hospital Universitario Edgard Santos, en la ciudad de Salvador – BA, Brasil. Sustentado en la experiencia de enfermedad como categoría analítica, se analiza la forma como los individuos se sitúan o asumen la situación de la enfermedad, atribuyéndole significados y desarrollando rutinas de enfrentamiento en la vida cotidiana. Apuntando para la interpretación del “vivir con LMC”, los significados definidos en la interacción social y las percepciones de los problemas colocados por la enfermedad, incluyendo el acceso a la atención y los tratamientos, fue privilegiada la narrativa como herramienta para aprender esos significados de la acción frente a la enfermedad. El interés en esta comprensión a través de la narrativa, fue basado en los presupuestos de un nexo fundamental entre la experiencia y narración, desarrolladas a partir y alrededor del padecimiento, articulando circunstancias, acciones e interacciones, motivos, sentimientos y evaluaciones en una cierta sucesión temporal. En los resultados, se presentan las seis narrativas considerando cada caso subjetivamente, así como el análisis de las semejanzas y la intersubjetividad presente en la elaboración de los significados de la enfermedad. Teniendo como cuadro de fondo la cronicidad, el tratamiento permanente, el control a través de los exámenes, así como la carga significativa de la enfermedad y los tratamientos, se analiza la presencia de la enfermedad como una ruptura de la vida cotidiana, donde un “antes” y “después” se instala a partir del diagnostico, la percepción de esta como una amenaza a la vida, que enfrenta a la muerte, la incertidumbre, el aislamiento social y que lleva a desarrollar estrategias para evitar los prejuicios y experiencias estigmatizantes. Las imágenes tradicionales del cáncer se contrastan con la experiencia de tener LMC, donde nuevas expectativas de sobrevida son ofrecidas por los tratamientos, así como una percepcion de retorno a la vida “normal” con algunas reglas y ciertas restricciones. Al incluir las percepciones de acceso a la atención como ususarios del SUS y de la Unidad hematológica del Hospital Universitario Edgar Santos, se presenta también un análisis del contexto de atención, donde percepciones del acesso como un “privilegio” se contraponen a los presuspuestos de la salud como derecho. El interés y las motivaciones por esta temática, por parte de la investigadora, se enmarcan en el campo de los estudios socio-antropológicos que abordan la relación cultura y salud, por la relación entre esta enfermedad crónica y sus impactos en diferentes aspectos de la vida cotidiana; por los sistemas de cuidado en el proceso salud / atención y principalmente, por la focalización y valorización de las perspectivas de los enfermos. Metodológica y personalmente, supuso un reto interesante para la investigadora al enfrentar “lo familiar” por el hecho de ser portadora de la misma enfermedad, objetivo de este estudio. / Salvador

Orientadores: Fabiola Traina, Sara Teresinha Olalla Saad / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T21:51:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MachadoNeto_JoaoAgostinho_M.pdf: 23849071 bytes, checksum: df78354ffdd25c98c274422937e03f93 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A ocorrência da leucemia aguda resulta de uma combinação de mutações e alterações em funções protéicas que conferem a capacidade de proliferação, defeito na diferenciação e apoptose celular. Síndromes mielodisplásicas (SMD) são desordens hematopoéticas resultantes de alterações na célula pluripotente, caracterizadas por hematopoese ineficaz e alta taxa de evolução para leucemia mieloide aguda (LMA). Células leucêmicas expressam uma variedade de receptores de fatores de crescimento e citocinas, como o receptor do Insulin-like growth factor 1 (IGF-1R). A via de sinalização do IGF-1 inicia-se através da ativação de seu receptor e subsequente ativação de seus substratos, como os substratos do receptor de insulina (IRS). Algumas evidências indicam a participação das proteínas IRS em doenças hematológicas: (1) IRS1 foi descrito como constitutivamente fosforilado e associado ao BCR-ABL em células K562; (2) a expressão de IRS1 foi relacionada com pior prognóstico em leucemia linfóide aguda (LLA) BCR-ABL positiva; (3) IRS2 associa-se ao receptor de eritropoetina; (4) a expressão de IRS2 foi modulada durante estímulos com eritropoetina e IGF-1 e em processos de diferenciação em células hematopoéticas normais e leucêmicas. Neste estudo, foi observada a presença da expressão gênica e protéica de IRS1 e IRS2 em células hematopoéticas normais, mielodisplásicas e leucêmicas, entretanto, o padrão de expressão das duas proteínas foi diferente. Em linhagens celulares de leucemia aguda, IRS1 foi expresso em linhagens de leucemia aguda mieloide (P39, K562, NB4, KG-1, e HL60) e linfoide (MOLT4, Jurkat, Raji e Daudi), enquanto que IRS2 foi expresso preferencialmente em linhagens mieloides. Em células hematopoéticas primárias, não houve diferença na expressão de IRS1 entre células hematopoéticas de pacientes com SMD e LMA e controles normais, e a expressão gênica de IRS1 apresentou-se aumentada em amostras de medula óssea de pacientes com LLA em relação aos controles normais. A expressão de IRS2 foi menor nas amostras de medula óssea de pacientes com SMD, LMA e LLA em relação aos controles normais, e a expressão de IRS2 foi menor em pacientes com SMD de alto risco se comparados com SMD baixo risco, de acordo com a classificação FAB, WHO e com número de citopenias. A participação de IRS2 na diferenciação eritróide de células hematopoéticas normais e mielodisplásicas foi evidenciada através da avaliação da expressão de IRS2 durante a diferenciação eritroide de células progenitoras de medula óssea de doadores normais e de pacientes com SMD. O estudo evidenciou o aumento da expressão de IRS2 durante a diferenciação eritroide, sendo que nas células mielodisplásicas, IRS2 apresentou um menor aumento se comparado às células hematopoéticas normais. Em células BCR-ABL positivas, a inibição da expressão de IRS1 (realizada através do uso de shRNA mediado por lentivírus específico para IRS1) resultou em inibição da proliferação celular e crescimento clonal, acúmulo de células na fase G0/G1 e redução de células na fase S do ciclo celular. A inibição de IRS1 resultou na inibição da fosforilação das proteínas Akt, P70S6K e ERK. Entretanto, a inibição de IRS1 não modulou a apoptose e as proteínas BCL2, BAX e BAD, assim como não modulou a fosforilação de BCR-ABL e CRKL e não apresentou sinergismo quando associado ao inibidor de tirosina quinase do BCR-ABL (imatinib). Estes dados indicam que IRS1 participa dos processos celulares de proliferação celular e clonogenicidade em células BCR-ABL positivas, através da modulação de Akt, P70S6K e ERK. Os achados aqui descritos sugerem que IRS1 é expresso em células hematopoéticas normais, mielodisplásicas e leucêmicas, destacando-se sua elevada expressão em células de LLA e sua participação na via de sinalização BCR-ABL. Estes dados indicam que IRS1 pode ser um alvo terapêutico em LLA e leucemia mieloide crônica (LMC), especialmente nas leucemias BCR-ABL positivas e resistentes a inibidores da atividade tirosina quinase do BCR-ABL. Adicionalmente, IRS2 é expresso em células hematopoéticas, destacando-se a sua expressão reduzida em células mielodisplásicas e leucêmicas quando comparadas às células hematopoéticas normais. A reduzida expressão de IRS2 em células hematopoéticas de pacientes com SMD de alto risco quando comparados aos de baixo risco e o reduzido aumento da expressão de IRS2 na diferenciação eritroide de progenitores de pacientes com SMD sugerem que a expressão de IRS2 participa da fisiopatologia das SMD e pode ser um marcador prognóstico nesta doença / Abstract: Acute leukemia results from a combination of mutations and changes in protein functions that confer the ability of proliferation, and defect in differentiation and apoptosis. Myelodysplastic syndromes (MDS) are hematopoietic disorders caused by alterations in pluripotent cells, characterized by ineffective hematopoiesis and a high rate of progression towards acute myeloid leukemia (AML). Leukemia cells express a variety of receptors for growth factors and cytokines, such as Insulin-like growth factor 1 (IGF-1R). The signaling pathway is initiated by activating its receptor and subsequent activation of its substrates such as insulin receptor substrate (IRS). There is evidence that suggests an involvement of IRS proteins in hematopoeitic disease: (1) IRS1 was described as constitutively phosphorylated and associated with BCR-ABL in K562 cells, (2) the IRS1 expression was associated with a poorer prognosis in BCR-ABL positive acute lymphoblastic leukemia (ALL), (3) IRS2 bind to erythropoietin receptors, (4) IRS2 expression was modulated during stimulation with erythropoietin and IGF-1 during cell differentiation in normal and leukemia hematopoietic cells. In this study, we observed the presence of the gene and protein of IRS1 and IRS2 in normal hematopoietic, leukemia, and myelodysplastic cells, however, the expression pattern of these proteins was different. In acute leukemia cell lines, IRS1 was expressed in myeloid leukemia cells (P39, K562, NB4, KG-1 e HL60) and lymphoid leukemia cells (MOLT4, Junkat, Raji e Daudi), whereas IRS2 expression was more evident in myeloid cell lines. In primary hematopoietic cells, no difference was observed in IRS1 expression between normal, MDS and AML cells, and the IRS1 expression was increased in bone marrow samples from ALL patients compared to normal controls. IRS2 expression was lower in bone marrow samples from patients with MDS, AML and ALL compared to normal controls, and the IRS2 expression was lower in high risk compared with low risk MDS patients, according to FAB and WHO classification, and number of cytopenias. The participation of IRS2 in erythroid differentiation of normal and myelodysplastic hematopoietic cells was evidenced by evaluating IRS2 expression during erythroid differentiation of progenitor cells from the bone marrow of normal donors and patients with MDS. The study demonstrated an increase in IRS2 expression during erythroid differentiation, whereas in myelodysplastic cells, IRS2 showed a smaller increase compared to normal hematopoietic cells. In BCR-ABL positive cells, IRS1 inhibition (by lentivirus-mediated shrunk specific for IRS1) resulted in inhibition of cell proliferation and clonal growth, accumulation of the cells in G0/G1 phase and reduction of cells in S phase of cell cycle. The IRS1 silencing resulted in inhibition of Akt, P70S6K and ERK phosphorylation. However, IRS1 inhibition did not modulate apoptosis; and the proteins BCL2, BAX and BAD, did not modulate the phosphorylation of BCR-ABL and CRKL, nor did they show synergism when combined with tyrosine kinase inhibitor of BCR-ABL (Imatinib). These data indicate that IRS1 participates in the proliferation and clonogenic of BCRABL positive cells by modulation of Akt, P70S6K and ERK. The findings reported herein suggest that IRS1 is expressed in normal hematopoietic, leukemia and myelodysplastic cells, highlighting its high expression in ALL cells and involvement in the BCR-ABL pathway. These data indicate that IRS1 may be a therapeutic target in ALL and chronic myeloid leukemia (CML), especially in BCR-ABL positive leukemias resistant to inhibitors of tyrosine kinase activity of BCRABL. In addition, IRS2 is expressed in hematopoietic cells, highlighting its reduced expression in myelodysplastic and leukemia cells compared to normal hematopoietic cells. The reduced IRS2 expression in high risk when compared to low risk MDS and the lower increase in IRS2 expression during the erythroid differentiation of progenitor cells from MDS patients suggest that the expression of IRS2 participates in the pathophysiology of MDS and may be a prognostic marker in this disease / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Considerando o potencial de morbidade das complicações orais em pacientes com leucemia, procurou-se avaliar as alterações clinicas e microbiológicas da mucosa, em crianças com LLA. na faixa etária de O a 15 OOos, submetidas a quimioterapia antineoplásica e ao uso profilático do gluconato de clorexidina a 0,12%, durante dez dias, o qual era administrado em todas as fases do tratamento quimioterápico. A coleta para o estudo microbiológico foi obtida, preferencialmente, na fase de intensificação, ao término do tratamento profilático. A amostra foi constituida por 20 crianças, na qual evidenciou-se em nivel clinico, uma freqüência reduzida de mucosite, com 8 ocorrências (40%) apenas. No exame microbiológico, constatou-se a presença de reduzido número de microrganismos patogênicos, como Staphylococcus coagulase-negativo (40%), Klebsiella pneumoniae (5%), Escherichia coli-enteropatogênica (15%), Stenotrophomonas maltophilia (5%) e Candida albicans (35%). Diante dos resultados, sugeriu-se que o uso do referido antisséptico contribuiu para a reduzida ocorrência de mucosite, no entanto, não foi possivel estabelecer correlação entre os microrganimos isolados e o desenvolvimento da mucosite. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT: Regarding the morbidity potential of oral complications in patients with leukemia, it evaluated the clínical and microbiologic changes of oral mucosal in children with LLA, with age range of O to 15 years old, undergone the chemotherapy antineoplastic and for the use prophylactic of chlorhexidine gluconate 0,12% during ten days, that was utilized in each chemotherapy treatment stage. The collect for rnicrobiological study was obtained preferentiality in intensification stage at the end prophylatic treatment. The study grouup had 20 children, where it observed clinically decrease in frequency of mucositis, with 8 cases (40%) only. In microbiological examination observed one reduced incidence of pathogenic microorganisms with Staphylococcus coagulase- negative (40%), Klebsiella pneumoniae (5%), Escherichia coZi enteropathogenic (15%), Stenotrophomonas maltophilia (5%) e Candida albicans (35%). The findings obtained in the present trial suggest that the use of chlorhexidine gluconate 0,12% can be responsible for incidence reduced of mucositis, but it wasn t possible to make correlation between isolated pathogenic microorganisms and mucositis development.

Describe las características clínicas y epidemiológicas al momento del diagnóstico en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), destacando las diferentes formas de presentación que permiten sospechar esta patología. Se realizó un estudio retrospectivo, observacional y descriptivo, de los niños egresados de hospitalización del ISN con diagróstico de LLA durante el periodo de enero 1994 a diciembre del 2003. De los 103 pacientes con LLA, 55 % eran varones y 45 % eran mujeres.La mayoría de pacientes procedían de Lima.Se encontró un mayor predominio en el grupo de niños de 6 a 10 años de edad. Los sintomas y signos más frecuentes fueron palidez (94 %), malestar general (83 %), hepatomegalia (83 %), fiebre (81 %) e hiporexia (80 %). Mienstras que el tipo de hemorragia más frecuente fue el de púrpura petequial y/o equimótica (39 %) / Tesis