A nanotecnologia tem sido empregada como plataforma para o desenvolvimento de formas farmacêuticas com maior eficácia e segurança. A redução do tamanho de partículas em escala nanométrica permite conferir ao material propriedades inovadoras que têm sido exploradas em inúmeras aplicações, principalmente na indústria farmacêutica. Essa nova característica permite aumentar a biodisponibilidade oral de fármacos pouco solúveis em água. Os nanocristais apresentam como vantagens o aumento da solubilidade de saturação e da velocidade de dissolução. Tais propriedades são decorrentes da sua maior área superficial. Além disso, os nanocristais apresentam excelente adesão em superfícies biológicas. Essa característica resulta não apenas em uma melhor biodisponibilidade, mas também em redução na variação da biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água. A malária é uma doença negligenciada prevalente nos países emergentes e afeta mais de 210 milhões de pessoas no mundo. Dentre as terapias medicamentosas para o tratamento da malária, o artemeter, derivado da artemisinina, apresenta potente atividade esquizonticida na fase hepática e na fase eritrocítica. Esse fármaco, amplamente utilizado no tratamento da malária, apresenta baixa solubilidade em água limitando sua biodisponibilidade oral. Tendo em vista a melhoria dessa característica, foram utilizados os métodos de moagem a alta energia, homogeneização a alta pressão e moagem via úmida, em escala reduzida para a obtenção de nanocristais. Esse último método foi aquele que permitiu a redução das partículas em escala nanométrica. O método por moagem a alta energia (MAE) revelou, nas condições experimentais do presente trabalho, 10% (D0,1) da população das partículas com diâmetro menor ou igual a 3,504 ± 0,19 µm, 50% (D0,5) menor ou igual a 14,225 ± 0,34 µm e 90% (D0,9) menor ou igual a 57,306 ± 5,72 µm. O diâmetro hidrodinâmico médio foi 25,01 ± 2,08 µm, sendo que o fator limitante na redução do tamanho da partícula foi a densidade do artemeter. Resultados similares foram obtidos empregando método de homogeneização a alta pressão. Diferentes tensoativos foram avaliados empregando o método selecionado, a moagem via úmida em escala reduzida. O agente estabilizante soluplus® foi aquele que favoreceu a redução do tamanho das partículas. Tal característica foi observada por meio de análise térmica. Essa análise permitiu determinar o grau de amorfização mínima, assim como, a presença de fortes ligações moleculares entre o fármaco e diferentes polímeros. A utilização do método por moagem via úmida em escala reduzida permitiu a obtenção de nanocristais de artemeter (formula R2-MUR), com diâmetro hidrodinâmico médio (DHM) igual a 342 ± 16,3 nm, índice de polidispersão (IP) de 0,23 ± 0,01 e distribuição monomodal de tamanho. Essa preparação otimizada foi obtida por meio de planejamento de experimentos por superfície de resposta tendo como variáreis independentes as concentrações de artemeter e do agente estabilizante (Soluplus®) além do tempo de moagem. As respostas foram o DHM e o IP, determinados utilizando espalhamento de luz dinâmica (DLS). Adicionalmente, as avaliações empregando calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raio X (DRX) revelaram que não houve alteração na estrutura cristalina do artemeter e interação entre o fármaco e os excipientes. O presente trabalho permitiu a obtenção de nanocristais de artemeter com solubilidade de saturação até 2,0 e 1,8 vezes maior em água e tampão McIlvaine (pH 2,5) respectivamente, comparada ao fármaco micronizado. Além disso, a preparação liofilizada foi estável após armazenamento por três meses a temperatura de 25 e 4 °C. / Nanotechnology has been used as a platform for the development of pharmaceutical forms with greater effectiveness and safety. The reduction of particle size on a nanometric scale enables innovative properties to the material. These properties have been exploited in numerous applications, mainly in the pharmaceutical industry. This novel feature allows increasing the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs. Nanocrystals have advantages such as increased saturation solubility and dissolution rate. These properties are due to their greater surface area. In addition, nanocrystals exhibit excellent adhesion on biological surfaces. This characteristic results not only in a better bioavailability but also in a reduction in the bioavailability variation of poorly water-soluble drugs. Malaria is a neglected disease prevalent in emerging countries and affects more than 210 million people worldwide. Among the medicinal therapies for the treatment of malaria, artemisinin-derived, artemether has potent schizonticidal activity in the liver and erythrocyte phases. This drug, widely used in the treatment of malaria, presents low solubility in water limiting its oral bioavailability. In order to improve this characteristic, the methods of high energy milling, high-pressure homogenization and wet milling on a reduced scale were used to obtain nanocrystals. This last method was the one that allowed the reduction of the artemether particles in nanoscale. The high energy milling method revealed, in the experimental conditions of the present study, 10% (D0,1) of the population of particles with a diameter less than or equal to 3,504 ± 0,19 µm, 50% (D0,5) less than or equal to 14.225 ± 0.34 µm and 90% (D0.9) less than or equal to 57.306 ± 5.72 µm. The mean hydrodynamic diameter was 25.01 ± 2.08 µm, being the limiting factor in the reduction of particle size the density of the artemether. Similar results were obtained using a high-pressure homogenization method. Different surfactants were evaluated using the selected method, wet milling on a reduced scale. The stabilizing agent soluplus® was the one that favored the reduction of the particle size. This characteristic was observed by thermal analysis. This analysis allowed determining the degree of minimum amorphization, as well as the presence of strong molecular bonds between the drug and some polymers. The wet milling on a reduced scale method allowed obtaining artemether nanocrystals (formula R2-MUR) with a mean hydrodynamic diameter (MHD) of 342 ± 16.3 nm, polydispersity index (PdI) of 0,23 ± 0.01 and monomodal distribution. These preparations were obtained through the response surface methodology (RSM) having as independent variables the concentrations of artemether and stabilizing agent (Soluplus®) and the milling time. MHD and PdI were performed using dynamic light scattering (DLS). In addition, evaluations using differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) revealed that there was no change in the crystal structure of the artemether and interaction between the drug and the excipients. The present work allowed obtaining of artemether nanocrystals with saturation solubility up to 2.0 and 1.8 times higher in water medium and McIlvaine buffer (pH 2.5), respectively, compared to the micronized drug. In addition, the lyophilized preparation was stable after storage for three months at 25 and 4 ° C.

O Antígeno 1 de Membrana Apical (AMA-1) é um dos mais promissores candidatos a vacina contra a fase sanguínea da malária. No presente estudo, geramos uma nova proteína recombinante baseada no ectodomínio de AMA-1 de P. vivax (PvAMA-1) a partir do gene sintético com códon otimizado para expressão secretada na levedura Pichia pastoris. Por ELISA, a proteína PvAMA-1 foi reconhecida por 62,5% dos soros de pacientes da Amazônia brasileira infectados por P. vivax. A imunogenicidade de PvAMA-1 foi avaliada em camundongos BALB/c, utilizando protocolos homólogos e heterólogos de indução e reforço com DNA plasmidial e/ou proteína recombinante, emulsificada em Adjuvante de Freund. Os resultados mostraram que a eficiência da imunização é dependente da presença da proteína emulsificada em adjuvante forte. As imunizações subseqüentes foram realizadas com a proteína recombinante emulsificada em diferentes adjuvantes: sais de alumínio (Alum), Monophosphoryl Lipid A (MPLA) de Bordetella pertussis, flagelina FliC de Salmonella Typhimurium, saponina Quil A e Adjuvante Incompleto de Freund (AIF). Os resultados demonstraram que as imunizações na presença de Quil A e AIF foram capazes de induzir altos títulos de anticorpos IgG e uma resposta de isotipos de IgG mais balanceada, caracterizando um padrão do tipo Th1/Th2. Títulos de anticorpos mais baixos, mas também expressivos, foram obtidos na presença de Alum, MPLA, Alum + MPLA e Alum + FliC. A análise da resposta proliferativa, por citometria de fluxo utilizando marcação com CFSE, mostrou que células esplênicas CD3+CD4+, assim como CD3+CD8+, de animais imunizados com PvAMA-1 na presença dos adjuvantes Alum, Alum + MPLA, Quil A e AIF foram capazes de proliferar especificamente in vitro. Por imunofluorescência, soros policlonais de camundongos imunizados com o antígeno na presença de MPLA e Quil A foram capazes de reconhecer a proteína nativa expressa em isolados de P. Vivax da Ásia. Visando futuros testes pré clínicos em primatas não humanos, a proteína PvAMA-1 foi produzida em boas práticas de laboratório (BPL) por uma companhia especializada e o potencial imunogênico da proteína foi confirmado em imunizações posteriores. Em conjunto, nossos resultados demonstram que PvAMA-1 é um antígeno promissor para ser explorado em protocolos de imunização contra malária vivax, individualmente, ou em combinação com outros antígenos. / The Apical Membrane Antigen 1 (AMA-1) is one of the most promissing vaccine candidates against the erythrocytic stage of malaria. In the present study we generated a new recombinant protein based on AMA-1 ectodomain of P. vivax (PvAMA-1) using a synthetic codon optimized gene for yeast secreted expression. By ELISA, the protein PvAMA-1 was recognized by 62,5% of the sera from Brazilian Amazonia patients infected by P. vivax. The immunogenicity of PvAMA-1 was evaluated in BALB/c mice using homologous and heterologous protocols of prime and boost with plasmidial DNA and/or recombinant protein emulsified in Freund adjuvant. The results showed that the efficiency of immunization is dependent on the presence of a strong adjuvant. The following immunizations were conducted using the protein emulsified in different adjuvants: aluminium salts (Alum), Monophosphoryl Lipid A (MPLA) of Bordetella pertussis, flagelin FliC of Salmonella Typhimurium, saponin Quil A and Incomplete Freund\'s Adjuvant (IFA). The results showed that immunizations in the presence of Quil A e IFA were able to induce high IgG titers and a more balanced IgG isotypes response, featuring a standard type Th1/Th2. Lower antibody titers, but also significant, were obtained in the presence of Alum, MPLA, Alum + MPLA and Alum + FliC. The proliferative cellular analysis, by flow cytometry using CFSE staining, showed that splenic cells CD3+CD4+, as well as CD3+CD8+ from immunized mice that received PvAMA-1 with Alum, Alum + MPLA, Quil A and IFA were specifically able to proliferate in vitro. By immunofluorescence, the polyclonal sera from mice immunized with the antigen in the presence of MPLA and Quil A were able to recognize native protein expressed in Asian P. vivax isolates. Aiming future pre-clinical assays in non-human primates, the protein PvAMA-1 was produced in good laboratory practices (GLP) conditions by a specialized company and its immunogenic efficiency was confirmed in later immunizations. Altogether, our results showed that PvAMA-1 is a promissor antigen to be explored in immunization protocols against vivax malaria, individually, or combined with other antigens.

Foram analisadas, para a detecção de plasmódios, 50 amostras de sangue de bugios (Alouatta guariba clamitans) resgatados de várias áreas circundadas pela Mata Atlântica, pertencentes à região metropolitana da cidade de São Paulo. Para tanto, 20 e 30 amostras das regiões de resgate norte e sul respectivamente, foram analisadas pelas técnicas de microscopia, análise molecular e sorologia. Apenas uma lâmina de animal proveniente da região sul foi positiva para Plasmodium sp. A fim de encontrar um consenso molecular (dois ou mais resultados idênticos em PCR), utilizamos três protocolos de PCR. A porcentagem de infecções por plasmódios, detectada por PCR foi de 13,3% (04/30) e 6.6% (02/30) para Plasmodium vivax e P. malariae respectivamente nos animais resgatados na região sul, enquanto que na região norte 25% (05/20) das amostras foram positivas apenas para Plasmodium vivax. As médias geométricas em imunofluorescência indireta (IFI) foram maiores para Plasmodium vivax, seguidas das médias para P. malariae e P. falciparum nas duas regiões. As porcentagens de positividade para anticorpos contra a proteína circumsporozoíta (CSP) foram 30% (9/30), 13,6% (3/22), 3,84% (1/26), 23% (7/30), 27,6% para Plasmodium vivax VK210, P. vivax VK247, P. vivax like, P. malariae/P. brasilianum e P. falciparum respectivamente em regiões ao sul e 10% (2/20), 30,8% (4/13), 11,1% (2/18), 15% (3/20), 33,3% (6/18) para P. vivax VK210, P. vivax VK247, P. vivax like, P. malariae/P. brasilianum e P. falciparum respectivamente em regiões ao norte. Com relação a positividade de anticorpos contra a proteína MSP-119, estas foram de 30% (9/30) para o sul e 10% (2/20) para o norte. Nenhuma amostra foi positiva para Pf- MSP119 / In order to detect Plasmodium, fifty blood samples of holler monkeys (Alouatta guariba clamitans), collected in areas surrounded by the Atlantic Forest and located in the metropolitan region of São Paulo city, were analysed. Thus, 20 and 30 samples from the northern and southern areas, respectivelly, were examined by microscopy techniques, molecular analysis and sorology. Only one animal slide from the Southern area was positive for Plasmodium sp. In order to achieve a molecular agreement (two or more identic results on PCR), three PCR protocols were applied. The percentage of Plasmodium infections detected by PCR was 13.3% (04/30) and 6.6% (02/30) for Plasmodium vivax and P. malariae, respectivelly, in animals collected in the Southern area. Meanwhile, in the Northern area, 25% (05/20) of the samples were exclusively positive for Plasmodium vivax. The geometric means titles in indirect immunofluorescence were higher for Plasmodium vivax followed by P. malariae and P. falciparum in both areas. Percentages of positive results for antibodies against circumsporozoite protein (CSP) were of 30% (9/30); 13.6% (3/22); 3.84% (1/26); 23% (7/30); 27.6% for Plasmodium vivax VK210, P.vivax VK247, P. vivax like, P.malariae/P.brasilianum and P. falciparum, respectively in Southern areas and 10% (2/20), 30.8% (4/13), 11.1% (2/18), 15% (3/20), 33.3% (6/18) for P. vivax VK210, P.vivax VK247, P. vivax like, P. malariae/P.brasilianum and P. falciparum, respectivelly, in Northern areas. Antibodies with positive results against MSP-119 protein were 30% (9/30) in the South and 10% (2/20) in the North. None of the samples were positive for Pf-MSP119

Apesar da forte ativação do sistema imune que ocorre durante a infecção pelo Plasmodium, a memória imunológica à infecção é restrita a pacientes residentes em áreas endêmicas. Dessa forma é importante a geração de métodos capazes de induzir uma resposta imune eficaz e duradoura contra o parasito. Nesse contexto o direcionamento de antígenos para células centrais do sistema imune tem se apresentado como uma alternativa promissora. Produzimos e caracterizamos um anticorpo híbrido específico para a molécula DEC205, um receptor endocítico presente nas células dendríticas, acoplado à proteína MSP-1(19) de P. chabaudi, para fins de imunização e análise da resposta imune celular e humoral. Ensaios de imunização mostraram a indução de resposta humoral em camundongos imunizados com anticorpo híbrido e seu controle isotípico, caracterizada pela produção de IgM. Nossos resultados prévios indicam que o direcionamento de antígenos aliado a outras estratégias de imunizações podem resultar na ativação da resposta imune específica ao parasita. / Despite the strong activation of the immune system that occurs during infection by Plasmodium, the immunological memory to infection is restricted to patients residing in endemic areas. Thus it is important to the generation of methods to induce an effective immune response against the parasite. In this context, the targeting of antigens to the central cells of the immune system has emerged as a promising alternative. We produce and characterize a hybrid antibody molecule specific for DEC205, an endocytic receptor present on dendritic cells, coupled to protein MSP-1(19) of P. chabaudi, for immunization and analysis of cellular and humoral immune response. Immunization tests showed the induction of humoral response in mice immunized with hybrid antibody and isotype control, characterized by production of IgM. Our previous results indicate that targeting antigens combined with other strategies for immunization may result in the activation of specific immune response to the parasite.

Um importante fator na virulência do P. falciparum é sua capacidade de aderência a receptores endoteliais, mediada por proteínas PfEMP1. No Brasil, o número de variantes PfEMP1 é limitado, com raras evoluções graves da doença, e presença de indivíduos portadores do parasita e sem sintomas. Localizamos anticorpos contra a membrana do eritrócito infectado em plasmas de indivíduos de Rondônia; sem diferenças na resposta imune nos dois grupos (selecionados tanto para ICAM1 quanto CD36), tanto em frequência quanto em; encontramos diferenças significativas em capacidade de inibição de citoadência apenas em casos pontuais, sem correlação com índice de reatividade ou fenótipo; observamos presença de anticorpos pan-reativos, capazes de aglutinar diferentes isolados, porém sem diferenças entre os isolados selecionados para ICAM1 e CD36. Os dados indicam que a resposta contra a superfície da hemácia infectada - ao menos dos isolados e fenótipos testados neste trabalho - não parece ser um critério decisivo para o tipo de evolução de malaria sofrida pelo paciente. / An important factor in P. falciparum\'s virulence is its ability to adhere to endothelial receptors, mediated by PfEMP1 proteins. In Brazil the number of PfEMP1 variants is limited, severe disease is rare, and there are many individuals carrying the parasite without symptoms. We detected antibodies against the membrane of erythrocytes using plasma of infected individuals from Rondônia, finding only in some cases differences in the immune response, both in frequency and degree; we also could not find differences between the ability to inhibit cytoadherence in static condition. There was no correlation between this capacity and the reactivity index or phenotype; we observed the presence of pan-reactive antibodies that were capable of agglutinating different isolates, but without any difference between ICAM1 and CD36 selected isolates. Taken together, our data indicate the immune response against the infected red blood cell is not decisive for the outcome of malaria suffered by the patients.

Nosso grupo tem caracterizando diversos produtos da via de isoprenóides em Plasmodium falciparum que é promissora para o desenvolvimento de novas drogas. Dentre os compostos isoprenicos identificados estão as vitaminas K1 e E que apresentam uma cadeia isoprenica fitil. Em plantas o fitol é originado da degradação da clorofila. mas, como ainda não existem evidências da presença de clorofila no parasito, sugerimos que este possa ser formado pela degradação dessas vitaminas. Parte do fitol seria ligado a ácidos graxos utilizado como constituinte de membrana, e parte sofreria fosforilações, formando as vitaminas E e K1 como uma segunda via de biossíntese desse composto, assim como ocorre em Arabidopsis thaliana. Analises por HPLC e TLC utilizando o marcador [3H]GGPP, confirmaram a presença de fitol nos estágios intraeritrocíticos. Além disso, mostramos que o [3H]-fitol pode ser convertido em fitil-P e fitil-PP por uma atividade fitol quinase utilizando nucleotídeos como doador fosfato. / Our group has characterized differents products from isoprenoid pathway in Plasmodium falciparum which is promising for the development of new drugs. Among the isoprenics compounds identified there are the vitamins K1 and E which have a isoprenic phytyl side chain . In plants the phytol is obtained from the chlorophyll degradation. Until now theres no evidence that support its presence in the paraste. Our hypothesis that is phytol can be produced by the degradation of these vitamins E and K1. In the parasite phytol would fulfill to functions: used as a constituent of membrane, bounded to fatty acids and; be converted through phosphorylations vitamins E and K1 as a second biosynthetic pathway as well as in Arabidopsis thaliana. Analisys through and HPLC and TLC with radioactive [3H]GGPP confirmed the presence of phytol in intraerythrocytic stages. In addition, we showed that [3H]-phytol is converted into phytyl-P and phytyl-PP through a phytol kinasey using nucleotides as Phosphate donor.

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-05-02T11:52:03Z No. of bitstreams: 1 julianeaparecidamarinhoduque.pdf: 731257 bytes, checksum: 33e3fa7ee51026581b189b467b6e0740 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-12T15:52:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 julianeaparecidamarinhoduque.pdf: 731257 bytes, checksum: 33e3fa7ee51026581b189b467b6e0740 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-12T15:52:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 julianeaparecidamarinhoduque.pdf: 731257 bytes, checksum: 33e3fa7ee51026581b189b467b6e0740 (MD5) Previous issue date: 2012-05-07 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A malária é uma importante doença tropical com distribuição mundial. A doença é causada por protozoários do gênero Plasmodium que infectam humanos e outras espécies animais. Modelos experimentais de infecção por Plasmodium berghei NK65A (PbNK65A) em camundongos Balb/c auxiliam na compreensão da doença humana. A resposta imune à malária é extremamente complexa. Os macrófagos apresentam-se como importantes células no combate ao estágio eritrocítico do parasito. O trabalho buscou avaliar diferentes aspectos da função destas células durante a infecção por PbNK65. Os resultados demonstraram que a parasitose não altera a frequência relativa da população de macrófagos peritoneais nos camundongos. Porém, os animais infectados, apresentaram maior expressão de moléculas co-estimuladoras, principalmente CD80, e expressiva redução da capacidade de fagocitar hemácias parasitadas ao longo da infecção. A produção da IL-12, citocina importante para ativação da resposta celular também foi intensamente prejudicada pelo parasito no decorrer da infecção. Diante dos resultados, podemos sugerir que a infecção por Plasmodium berghei NK65 interfere na resposta imune inata, e esta pode ser atribuída ao caráter negativo da infecção sobre o macrófago, que possui suas principais funções alteradas, como a fagocitose e a produção de IL-12. Ainda que a co-estimulação seja preservada e até elevada neste modelo, é insuficiente para o hospedeiro gerar uma resposta celular eficiente que limitaria a proliferação de Plasmodium e, sobretudo, a morte do hospedeiro. / Malaria is a major tropical disease with worldwide distribution. The disease is caused by protozoa of the genus Plasmodium which infects humans and other animal species. Experimental models of infection by Plasmodium berghei NK65A (PbBNK65A) in Balb/c mice is important in the understanding of human disease. Immune response to malaria configures itself extremely, involving different elements. Macrophages are important cells against the erythrocytic parasite stage. Thus, the study aimed to evaluate different aspects of macrophage functions during infection by PbNK65A. The results showed that the parasite does not alter the frequency on peritoneal macrophages. However, the infected animals showed higher expression of coestimulatory molecules, mainly CD80 and significant reduction in the ability to phagocytosis infected erythrocytes during the infection. The production of IL-12 cytokine, important for activation of the cellular response, was also affected during infection. Thus, we suggest that infection by Plasmodium affects the innate immune response, and this can be attributed to the negative character of the infection on the macrophages, which has changed its principal functions, such as phagocytosis and IL-12 production. Although co-stimulation is preserved and even higher in this model, is insufficient to generate a host cell response that limits the proliferation of Plasmodium, and especially the host death.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-04-27T12:08:52Z No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 4567959 bytes, checksum: d476d2158bd5cb7ad61d6470ecca1cee (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:00:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 4567959 bytes, checksum: d476d2158bd5cb7ad61d6470ecca1cee (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:00:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rafaelcarvalhaesmachado.pdf: 4567959 bytes, checksum: d476d2158bd5cb7ad61d6470ecca1cee (MD5) Previous issue date: 2011-07-18 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A presente dissertação, intitulada Síntese de novos derivados de 1-(7-cloro-4-quinolinil) tiossemicarbazidas e semicarbazidas como potencias agentes antibacterianos e antiparasitários descreve a síntese de novos derivados de 1-(7-cloro-4-quinolinil) tiossemicarbazidas e semicarbazidas N-1-substituídas além dos respectivos derivados piridínicos como potenciais agentes antibacterianos e antiparasitários. A síntese destes derivados procedeu-se via substituição nucleofílica aromática (SNAr) entre a 4,7-dicloroquinolina ou o cloridrato de 4-cloropiridina com as tiossemicarbazidas e semicarbazidas N-substituídas. As tiossemicarbazidas e semicarbazidas foram preparadas a partir da redução das respectivas tiossemicarbazonas e semicarbazonas com amalgama de sódio. Os resultados da avaliação biológica dos derivados 1-(7-cloro-4quinolinil)tiossemicarbazidas, semicarbazidas e 1-(4-piridinil)tiossemicarbazidas contra a bactéria Mycobacterium tuberculosis também são discutidos. / This work, entitled “Synthesis of novel derivatives of 1-(7-chloro-4-quinolinyl) thiosemicarbazides and semicarbazides as potencial antibacterial and antiparasitic agents” describes the synthesis of new derivatives of 1-(7-chloro-4-quinolinyl) thiosemicarbazides and semicarbazides, N-1-substituted pyridine derivatives were also prepared and their evaluation as potential antibacterial and antiparasitic agents was investigated. The synthesis of these compounds proceeded via nucleophilic aromatic substitution (SNAr) 4,7-dichloroquinoline or 4-chloropyridine hydrochloride by Nsubstituted thiosemicarbazides and semicarbazides. The thiosemicarbazides and semicarbazides were prepared by reduction of the respective thiosemicarbazones and semicarbazones with sodium amalgam. The results of biological evaluation of these 1-(7-chloro-4- quinolinyl)thiosemicarbazides, semicarbazides and 1-(4-pyridinyl)thiosemicarbazides against the bacterium Mycobacterium tuberculosis are also discussed.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-04T14:25:19Z No. of bitstreams: 1 raissasoaresmeinel.pdf: 3680186 bytes, checksum: ec85e901c8bb646178cf7aa00e18cdd6 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:49:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 raissasoaresmeinel.pdf: 3680186 bytes, checksum: ec85e901c8bb646178cf7aa00e18cdd6 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:49:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 raissasoaresmeinel.pdf: 3680186 bytes, checksum: ec85e901c8bb646178cf7aa00e18cdd6 (MD5) Previous issue date: 2016-07-22 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A presente dissertação, intitulada "Síntese e Avaliação Antiparasitária de Quinolinas Conjugadas à 1,2,3-Triazóis” trata da preparação, caracterização e avaliação biológica de compostos orgânicos contendo uma porção quinolínica associada a um anel triazólico 1,4-dissubstituído. Explorando a ferramenta de hibridação molecular, encontra-se descrita também neste trabalho a preparação de Bases de Schiff a partir das quinolinas conjugadas. Os compostos foram preparados através da formação de triazóis utilizando a reação do tipo “click” chemistry. As estruturas químicas dos produtos obtidos foram confirmadas por espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C e faixa de fusão. Os compostos sintetizados foram avaliados em crescimentos de parasitos in vitro e in vivo (P. berghei e leishmania). / The dissertation entitled “Synthesis and antiparasitic evaluation of Quinolines conjugated 1,2,3- Triazoles” deals with the preparation, characterization and evaluation of the biological potential of organic compounds containing a quinoline portion associated with 1,2,3-Triazole 1,4-dissubstituted. Further exploring the molecular hybridization tool is also described the preparation of Schiff bases from these conjugated quinolines. The compounds were prepared by using the triazole forming reaction such as "click " chemistry . The chemical structures of the products obtained were confirmed by infrared spectroscopy , nuclear magnetic resonance 1H and 13C and melting point . The synthesized compounds were evaluated in growth of parasites in vitro and in vivo (P. berghei and leishmania).

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-06-19T16:07:50Z No. of bitstreams: 1 saramalagutiandradesoares.pdf: 1936313 bytes, checksum: bac06dfaa717be34b6dd2753dd6bf232 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-06-29T12:30:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 saramalagutiandradesoares.pdf: 1936313 bytes, checksum: bac06dfaa717be34b6dd2753dd6bf232 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-29T12:30:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 saramalagutiandradesoares.pdf: 1936313 bytes, checksum: bac06dfaa717be34b6dd2753dd6bf232 (MD5) Previous issue date: 2016-03-01 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / A obesidade é motivo de preocupação para a saúde pública em todo o mundo. Apesar de existirem muitos estudos sobre seu impacto no sistema imunológico, a influência nas doenças infecciosas é pouco relatado. A incidência da obesidade vem aumentando em países em desenvolvimento, assim é de grande importãncia o estudo do papel da obesidade na resposta imunológica a patógenos, principalmente em doenças infecciosas de grande relevãncia como a malaria. A obesidade é caracterizada por uma inflamação sistêmica de baixo grau crõnica, e acredita-se que as manifestações complicadas da malária, como a malaria cerebral, injuria respiratória, denominada malária grave, podem ser resultado da resposta inflamatória exagerada causada pelo sequestro de hemácias infectadas nos vasos endoteliais de orgãos vitais como cérebro e pulmão. Portanto a inflamação na obesidade pode alterar o curso da infecção do Plasmodium berguei ANKA, parasitas causadores da malária cerebral em modelo murino. Neste trabalho, investigamos a influência da obesidade na resposta imune frente à infecção por Plasmodium berguei ANKA. Para isso foram utilizados camundongos C57BL/6 machos, com idade de 4 a 6 semanas, alimentados durante 12 semanas por uma dieta hiperlipídica com 60% das quilocalorias advindas de lipídeos. Após esse período os animais foram infectados com a cepa ANKA de Plasmodium berguei. Nos animais alimentados com a dieta hiperlipídica, observou-se aumento do peso corporal, assim como da gordura perigonadal dos animais alimentados pela dieta hiperlipídica, sem aumento do consumo de ração. A resistência ao desenvolvimento da malária grave foi observada nos animais obesos; além de conseguir controlar a parasitemia, . Somente esses animais sobreviveram à infecção, por 25 dias após o desafio, sem apresentar sintomas clínicos da doença, ao contrário, os não obesos infectados, vieram a óbito após oito dias de infecção. Foram observadas diferenças no perfil celular dos animais obesos infectados quando comparados aos controles infectados, sugerindo que a inflamação prévia dos animais obesos pode ter influenciado o curso da infecção. Assim, os resultados indicam que alterações na resposta imunológica do camundongo obeso conseguem protege-lo contra o desenvolvimento da malaria grave. / Obesity is a public heaith concern currentiy affecting worldwide, aithough there are many studies on the impact of obesity on the immune system, the various aspects of the association between obesity and infection is seidom reported. The incidence of obesity is increasing in the developing countries, and it is very important to study the role of obesity in the immune response to pathogens, especially infectious diseases such as maiaria. Obesity is characterized by a iow-grade, systemic, chronic infiammation and it is believed that the complicated manifestations of maiaria, as severe maiaria, can be the result of an exaggerated inflammatory response caused by sequestration of infected erythrocytes to endothelial vesseis of vital organs such as brain and lung. So infiammation in obesity may alter the course of infection of Plasmodium berguei ANKA, parasites that cause cerebral maiaria in mice. In this work, we investigated the influence of obesity on the immune response to infection by Plasmodium berguei ANKA. For this, mate C57BL/6 mice aged 4 to 6 weeks were used, fed by a high fat diet with 60% of kilocalories from lipid, for 12 weeks. After this period the animais were infected with the strain ANKA of Plasmodium berguei. There was an increase in body weight as well as the perigonadal fat in animais fed with the high fat diet, without increasing the food intake, from the second week of dieting. The resistance to the deveiopment of severe maiaria was observed in the obese animais, beside of control the parasitemia, oniy those animais survived the infection for 25 days post challenge, without any clinicai symptoms of the disease, unlike infected non obese, who died after eight days of infection. Differences were observed in the cell profile of infected obese animais compared to infected controls, suggesting that prior infiammation in obese animais may have infiuenced the course of infection. Thus, the resuits indicate that changes in the immune response of obese mice can protect against the deveiopment of severe maiaria.