A estimulação opioidérgica decorrente do tratamento com morfina em fêmeas reprodutoras gera efeitos moleculares e comportamentais tardios diferenciados de acordo com o estado fisiológico no momento do tratamento. Trabalhos prévios têm demonstrado um importante papel da substância cinzenta periaquedutal (PAG) neste fenômeno. Assim, investigou-se a expressão dos receptores opióides centrais, por meio de estudos da atividade dos seus genes e da presença dos respectivos produtos protéicos. Possíveis modulações decorrentes do uso agudo e crônico de agonistas dos receptores de opióides na PAG durante os períodos de gestação ou lactação no comportamento maternal em ratas também foram investigadas. Os resultados mostraram que a expressão dos receptores opióides na PAG em fêmeas é modulada tanto pelo estado fisiológico como por desafios farmacológicos com possíveis implicações para o comportamento maternal. / Morphine-induced opioidergic stimulation leads to tardive molecular and behavioral changes in female rats. Previous works have demonstrated a role for the periaqueductal grey (PAG) on opioid-mediated behavioral selection during lactation. This study was designed to investigate the maternal behavior and the physiological and pharmacological modulation of the expression of opioid receptors. The results showed that PAG opioid gene expression is modulated both by physiological status and pharmacological treatments. These data may have implications for maternal behavior.

Uma nutrição maternal rica em lipídios pode causar prejuízos no desenvolvimento e na vida adulta dos descendentes, como elevado risco de desenvolver alterações metabólicas e obesidade, e também parece alterar a sinalização central por opióides. Porém, estudos realizados a fim de investigar a influência da dieta hiperlipídica (HF) materna sobre o comportamento materno e o desenvolvimento da prole não são conclusivos. Este trabalho investigou a influência da dieta HF sobre a interação mãe-filhote, em duas gerações, e os efeitos imediatos e tardios sobre a prole, relacionando-os ao sistema opióide. As mães HF apresentaram prejuízos na ejeção do leite e maior expressão dos receptores opióides no hipotálamo. No geral, os descendentes HF apresentaram elevados níveis de colesterol, baixa leptina plasmática, maior expressão de peptídeos relacionados à ingestão alimentar, e menor peso. Portanto, o consumo materno de dieta HF causou alterações metabólicas, comportamentais e na expressão gênica na mãe e nos descendentes, mesmo que esses animais não tenham se tornado obesos. / A maternal nutrition high in fat may impair offspring development and adulthood, increasing the risk to develop metabolic alterations and obesity, and may modify the opioids central signaling. However, studies investigating maternal high fat (HF) diet influences on maternal behavior and offspring development are inconclusive. This study aimed to evaluate the influences of a diet high in fat on mother-pup interaction, in two generations, and its early and late effects in the offspring, connecting them to the opioid system. HF dams show decreased milk ejections and higher expression of opioid receptors in the hypothalamus. Overall, HF offspring had higher cholesterol levels, less serum leptin, higher expression of peptides related to food intake, and were lighter. Therefore, maternal intake of HF diet promoted metabolic, behavioral and gene expression alterations in the mother and her offspring, even though these animals did not become obese.

Opióides são substâncias de origem endógena ou sintética, referindo-se a todos os compostos relacionados ao ópio, sendo o protótipo dos agonistas opióides, a morfina, conhecida pela sua capacidade de aliviar a dor intensa com eficácia. A morfina se liga a pelo menos três tipos de receptores conhecidos como &#181;, <font face=\"symbol\">k e <font face=\"symbol\">d. Os opióides parecem ter relação a comportamentos reprodutivos, dentre estes o comportamento maternal (CM). O CM é complexo, instintivo e com características espécie-específicas determinadas por modificações fisiológicas que ocorrem pouco antes ou logo após o parto e deve ajustar-se à uma série de variáveis como disponibilidade de alimentos, por exemplo, e influencia diretamente nos desenvolvimentos físico, neurológico e comportamental das proles, garantindo ou não a perpetuação dessas espécies. Trabalhos mostraram que os estados fisiológico, reprodutivo e a manipulação farmacológica com morfina ao final da gestação de ratas, por si só, são capazes de alterar a habilidade materna, comprometendo o desenvolvimento das proles, bem como podem modular a expressão dos genes que codificam para os receptores opióides em regiões implicadas com o controle do CM, porém são desconhecidos os resultados de ratas tratadas com esse opióide nas fases iniciais da gestação, objetivo deste trabalho, bem como os parâmetros físico e neurocomportamental das proles e na biologia molecular de receptores opióides em diferentes regiões encefálicas tanto nas proles quanto nas mães. Os resultados mostraram que tratamento com morfina no primeiro e segundo terços da gestação de ratas alterou alguns parâmetros do CM como a recuperação dos filhotes, e alterou alguns parâmetros do desenvolvimento físico como o ganho de peso e o desenvolvimento dos órgãos sexuais e desenvolvimento neurocomportamental em ambas as proles, bem como os padrões de expressão gênica e produtos protéicos nas mães e em suas proles no estriado, hipotálamo e PAG. Conclui-se, portanto que o tratamento com morfina durante a gestação de ratas pode alterar o estado fisiológico das mães com implicações diretas nas proles. / Opioids are substances of endogenous or synthetic origin, referring to all related opiate compounds, the prototype of the opioid agonists, morphine, known for its ability to relieve severe pain effectively. Morphine binds to at least three types of receptors known as &#181;, <font face=\"symbol\">d and <font face=\"symbol\">k. Opioids appear to be related to reproductive behaviors among this maternal behavior (CM). The CM is complex, instinctive and species-specific characteristics determined by physiological changes that occur shortly before or after delivery and must adjust to a number of variables such as food availability, for example, and directly influences the physical developments, neurological and behavior of the offspring, or not ensuring the perpetuation of the species. Studies have shown that the physiological and pharmacological manipulation reproductive states with morphine to rats in late pregnancy, by themselves, are capable of altering the maternal ability, affecting the development of the offspring, and can modulate the expression of genes encoding the opioid receptors in regions implicated in the control of CM, are unknown but the results of this opioid-treated rats in the early stages of pregnancy, aim of this work as well as the physical and neurobehavioral parameters of the offspring and molecular biology of opioid receptors in different brain regions both in the offspring as mothers. The results showed that morphine treatment in the first two thirds of pregnancy of rats changed some parameters of the CM as the recovery of the puppies, and changed some of the physical parameters such as weight gain and the development of sex organs and neurobehavioral development in both offspring as well as the patterns of gene expression and protein products in mothers and their offspring in the striatum, hypothalamus and PAG. It follows therefore that treatment with morphine during pregnancy in rats can alter the physiological status of mothers with direct implications in offspring.

Embora existam muitos estudos clínicos avaliando analgésicos e o controle da dor em cães, poucos são realizados em animais com dor do câncer e submetidos a procedimento cirúrgico para ressecção da neoplasia como a maxilectomia e mandibulectomia. Este estudo clínico foi realizado de forma prospectiva, comparativa, aleatória e de maneira simples cego com o propósito de avaliar a eficácia analgésica de diferentes tratamentos no período pós-operatório em cães submetidos à maxilectomia ou mandibulectomia. Foram utilizados no estudo 42 cães com neoplasia oral. Todos os animais foram prémedicados com acepromazina (0,05mg/kg) associado à meperidina (2mg/kg) por via intramuscular e a anestesia foi induzida com propofol por via iv na dose suficiente realizar a intubação (2.3-6.5mg/kg). O isoflurano foi utilizado para a manutenção da anestesia. Trinta minutos antes do fim do procedimento cirúrgico, os cães foram distribuídos aleatoriamente em um dos 5 diferentes grupos para analgesia pósoperatória: tramadol 2mg/kg (Tra), codeína 2mg/kg (Co), cetoprofeno 2mg/kg (Ce), tramadol 2mg/kg associado ao cetoprofeno 2mg/kg (TraCe) ou codeína 2mg/kg associado ao cetoprofeno 2mg/kg (CoCe), por via subcutânea. A freqüência cardíaca (FC) e respiratória (FR), pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD) e pressão arterial média (PAM), glicose sanguínea, cortisol e interleucina-6 (IL- 6) e grau de sedação foram verificados até 24 horas, e grau de analgesia foi verificado por até 120 horas do início da administração do analgésico, ou seja, os respectivos tratamentos foram mantidos por 5 dias da seguinte forma: tramadol ou codeína a cada 8 horas e cetoprofeno a cada 24 horas por via oral (MBL, M1, M2, M3, M4, M5, M24, M48, M72, M96 e M120). O resgate analgésico foi realizado nos animais que apresentaram escore de dor 4 em qualquer momento do estudo (dipirona 25mg/kg e morfina 0,1mg/kg). A análise estatística foi realizada por meio do Kruskal-Wallis, Friedman para mensurações repetidas, ANOVA e teste 2. Os gráficos em boxplot ou diagrama em caixas representam a distribuição dos dados. Os valores com p<0,05 foram considerados significantes. Não houve diferença entre os grupos de tratamento com relação ao peso, tempo de cirurgia, tempo para extubação, FC, FR, PAS, PAD e PAM, cortisol e IL-6 séricos, e escore de dor pela escala de análise descritiva. A concentração da glicose sanguínea aumentou de forma significante com relação aos valores basais no grupo Tra (M5= 96±14), Co (M1= 120±66 e M3=96±21), Ce (M5= 105±22) e CoCe (M3=104±16). Aumento do escore de dor foi observado no M2 do grupo Tra em relação a MBL e M1 a M5 do grupo Co em relação a M120 (p<0,05), contudo a média do escore não foi maior que 2,7. Baixo grau de sedação ainda foi observado no grupo CoCe no M24 (0,1±0,4 p<0,001) com relação ao M1. O número de resgate foi baixo, totalizando 19 administrações. No grupo Ce houve maior necessidade de resgate analgésico. Com base nos resultados obtidos, pôde-se concluir que os grupos de tratamento analgésico promoveram controle da dor pós-operatória de boa qualidade na maioria dos cães do estudo e com baixa incidência de efeitos adversos, podendo ser indicados no controle da dor em procedimentos de maxilectomia e mandibulectomia. / Although there are many clinical studies evaluating analgesics and pain control in dogs, very few were carried out in animals with cancer pain, and submitted to oncologic surgery with tumor resections such as maxillectomy and mandibulectomy. This clinical, prospective, randomized, simple blinded study was performed with the purpose of evaluating analgesic efficacy of different treatments in the postoperative period in dogs submitted to maxillectomy or mandibulectomy. Forty-two client-owned dogs with oral tumor were used in the study. Dogs were premedicated with acepromazine (0.05mg kg-1) and meperidine (2mg kg-1) by the intramuscular route and anesthesia was induced with intravenous propofol in a dose sufficient to allow intubation (2.3-6.5mg-1). Isoflurane was used for maintenance of anesthesia. Thirty minutes prior to the end of surgery, dogs were randomly allocated in one of 5 different groups for postoperative analgesia: tramadol 2mg kg-1 (Tra), codeine 2mg kg-1 (Co), ketoprofen 2mg kg-1 (Ke), tramadol 2mg kg-1 + ketoprofen 2mg kg-1 (TraKe) or codeine 2mg kg-1 + ketoprofen 2mg kg-1 (CoKe), subcutaneously. Heart (HR) and respiratory (RR) rates, systolic (SBP), median (MBP) and diastolic (DBP) blood pressures, blood glucose, serum cortisol and interleukin-6 (IL-6) and degree of sedation were recorded for 24 hours, and degree of analgesia were evaluated until 120 hours of the start of analgesic administration (MBL, M1, M2, M3, M4, M5, M24, M48, M72, M96 and M120), being that treatments were maintained for 5 days as follows: codeine or tramadol every 8 hours and the ketoprofen every 24 hours orally. Analgesic rescue was delivered to animals with pain scores equal or superior to 4 at any time of the study (dypirone 25mg -1 and morphine 0,1mg-1). Statistical analyses were performed by means of the Kruskal-Wallis, Friedmann for repeated measures, ANOVA and 2 tests. Graphics boxplot or box diagrams represents dates of distribution. Values of p<0.05 were considered significant. There were no differences between groups related to weight, surgical time, extubation time, HR, RR, SBP, MBP, DBP, serum cortisol and IL-6, and pain score by Descriptive Scale (DS). Blood glucose concentrations were significantly increased in relation to baseline, in groups Tra (M5= 96±14), Co (M1= 120±66 e M3=96±21), Ke (M5= 105±22) and CoKe (M3=104±16). Increase of pain score was observed in M2 of group Tra in relation to baseline, and M1 to M5 of group Co in relation to M120 (p<0,05), however the average score was not higher than 2.7. Low level of sedation was also observed in group CoKe in M24 (0.1 ± 0.4 - p <0.001) compared to M1.. The number of rescue was low, totaling 19 administrations. Ke group required more analgesic rescue. So, it can be conclude that treatment analgesic groups promoted a good quality pain control of postoperative in most of the dogs in the study and with low incidence of side effects, could be indicated in the control of the pain in procedures of maxillectomy and mandibulectomy.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Interferential Current therapy (IFC) has been widely used to manage different pain conditions in clinical practice. However, to this date, no studies have investigated the neurobiological mechanisms of action of this analgesic current. This study aimed to investigate the effects of IFC on hypernociception caused after joint inflammation induction and whether the opioid system is involved in the nociception produced at the rostral ventral medulla (RVM) and spinal cord. Were utilized 63 wistar rats, split into three experimental series: Behavioral serie: Interferential current; Morphine; Control. Spinal blockade serie: IFC+Naltrindole; IFC+Naloxone; IFC+Vehicle; Inactive IFC. Supraspinal blockade serie: IFC+Naltrindole; IFC+Naloxone; IFC+Vehicle; Inactive IFC. Intracerebral surgery was carried 3 to 5 days before joint inflammation induction. Injection of ì and ä opioid receptor antagonists intrathecally (naloxone 20 ìg/10 ìL; natrindole 5 ìg/10 ìL) and intracerebrally (naloxone 20 ìg/1 ìL; natrindole 5 ìg/1 ìL) was performed 15 minutes before treatment. Electrical stimulation was applied 24 hours after inflammation induction. Mechanical sensitivity (Von Frey) and grip strength (Grip Strengh Meter) Tests were performed before, 24 hours after inflammation induction and after IFC application. ANOVA test was used to analyze intergroup samples and two-way ANOVA test was used to evaluate repeated measures, followed by Bonferroni test for multiple comparisons. P values < 0,05 were considered significant. Animals treated with IFC showed significant greater mechanical threshold for paw withdrawal compared to pretreatment (p<0.001) and to control group (p<0.002). After pharmacological blockade of ì and ä opioid receptors either intrathecally and intracerebrally, IFC promoted significant increase in mechanical threshold (p<0.002), promoting antinociceptive effect without significant decrease in grip strength in any experimental group. IFC promoted antinociceptive effect in an animal model of inflammatory pain and its action was not mediated by spinal or supraespinal ì and ä opioid receptors. / A corrente interferencial (CI) tem sido amplamente utilizada para controle de diversas condicoes dolorosas na pratica clinica. Entretanto, nenhum estudo investigou o mecanismo de acao neurobiologica dessa corrente analgesica ate o momento. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito da CI na hipernocicepcao causada apos inducao de inflamacao articular e se o sistema opioidergico esta envolvido no mecanismo de acao para producao de antinocicepcao na regiao rostoventromedial do bulbo (RVM) e na medula espinhal. Foram utilizados 63 ratos Wistar, divididos em tres series experimentais: Serie comportamental, subdivida nos grupos Interferencial, Morfina e Controle; Serie para bloqueio espinhal, subdivida em CI+Naltrindole, CI+Naloxona, CI+Salina e CI inativa; e a serie para bloqueio supraespinhal, subdivida em CI+Naltrindole, CI+Naloxona, CI+Salina e CI inativa. A cirurgia intracerebral foi realizada de 3 a 5 dias antes da inducao da inflamacao articular. A injecao de antagonistas dos receptores opioide mu e delta por via intratecal (naloxona 20 Êg/10 ÊL; natrindole 5 Êg/10 ÊL) e intracerebral (naloxona 20 Êg/1 ÊL; natrindole 5 Êg/1 ÊL) foi realizada 15 minutos antes da administracao do tratamento. A estimulacao eletrica foi aplicada 24 horas apos a inducao da inflamacao. Os testes de sensibilidade mecanica (von Frey) e forca de preensao (grip strengh meter) foram realizados antes, 24 horas apos a inducao da inflamacao e apos aplicacao da CI. Foi utilizado o teste ANOVA para avaliar as diferencas intergrupo e teste ANOVA bicaudal para analisar medidas repetidas, seguidos pelo teste de Bonferroni para multiplas comparacoes. Os valores de p<0,05 foram considerados significativos. Os animais tratados com CI apresentaram limiar mecanico de retirada da pata significativamente maior em relacao ao pre-tratamento (p<0,001) e ao grupo controle (p<0,002). Apos o bloqueio farmacologico dos receptores opioides mu e delta, tanto por via intratecal como intracerebral, a CI promoveu aumento significativo do limiar mecanico (p<0,002), promovendo efeito antinociceptivo sem que houvesse diminuicao significativa da forca de preensao em nenhum dos grupos estudados. A CI demonstrou efeito antinociceptivo em modelo animal de dor inflamatoria e sua acao nao foi mediada por receptores opioides mu e delta espinhais e supraespinhais.

α-Terpineol (TPN) is an alcoholic monoterpene present in the essential oil of oregano and thyme, having anticonvulsant, antinociceptive and anti-inflammatory properties. The TPN analgesic activity is associated with its actions in the central nervous system (CNS), what can suggest that TPN can act on dysfunctional chronic pain, such as fibromyalgia (FM). The FM is a chronic rheumatic disease with pathophysiology related to alterations in neurotransmission systems. The current therapy for FM is mainly characterized by pharmacotherapeutic conduct; however, there is significant drug resistance. Thus, the aim of this study was to evaluate the possible anti-hyperalgesic effect of an inclusion complex containing TPN and β-cyclodextrin (βCD) in the non-inflammatory chronic muscle pain model (considered to be a FM model) in rodents. The TPN-βCD complex was prepared and characterized by thermogravimetry (TG), absorption spectroscopy in the infrared Fourier transform (FTIR) and scanning electron microscopy (SEM). Albino Swiss mice were used, weighing between 20 and 30 g. The non-inflammatory chronic muscle pain model was induced by two injections of acid saline (pH 4.0 - 20 uL) into the left gastrocnemius, 5 days apart. After induction, the animals were treated with TPN-βCD (25, 50 or 100 mg/kg, p.o.), vehicle (0.9% saline, p.o.) or tramadol (5 mg/kg; i.p.) for 10 consecutive days. An hour after the treatment, it was measured the mechanical hyperalgesia through digital analgesimeter, the motor performance through the Rota-Rod and muscle strength through the Grip Strength Meter. In addition, it was tested the action of the administration of ondansetron and naloxone (opioid and serotonin antagonists, respectively) in the TPN analgesic action. The results were expressed as mean ± standard error and the differences between groups were analyzed using ANOVA followed by Tukey's test. After incorporation of TPN in βCD, the complexes were characterized physical chemically by different methods: TG, FTIR and SEM. These results together suggested the formation of TPN-βCD complex. The oral treatment with TPN-βCD, in all doses, produced a significant reduction (p <0.001) in the mechanical hyperalgesia without causing any changes in motor coordination. The muscle strength increased after the administration of the highest dose. The analgesic time effect in animals treated with TPN-βCD complex was over four hours to the free αTPN, being these difference statistically significant (p <0.01). The analgesic effect observed was reversed by systemic administration of naloxone or ondansetron. Corroborating these findings, the "docking" study confirmed the possible interaction of αTPN with opioid (mu, kappa, delta) and serotonin receptors. Thus, it can be concluded that the TPN-βCD complex reduced the mechanical hyperalgesia in the chronic muscle pain model, probably due to activation of CNS areas, possibly acting on opioid and serotonin receptors. / O α-terpineol (TPN) é um monoterpeno alcoólico presente no óleo essencial de orégano e tomilho com propriedades anticonvulsivantes, antinociceptiva e anti-inflamatória. As propriedades analgésicas do TPN estão associadas a suas ações no sistema nervoso central (SNC), sendo sugestivo seu efeito sobre dores crônicas conhecidas como disfuncionais, tais como a fibromialgia (FM). A FM é uma doença reumatológica crônica de fisiopatologia relacionada a alterações em sistemas de neurotransmissão e sua terapia atual é caracterizada principalmente pela conduta farmacoterapêutica, contudo, com significativa farmacoresistência terapêutica. Dessa forma, o objetivo do trabalho foi avaliar a possível efeito anti-hiperalgésico do complexo de inclusão contendo TPN e β-ciclodextrina (βCD) no modelo de dor muscular crônica não inflamatória (considerado ser um modelo experimental de FM) em roedores. O complexo TPN-βCD foi preparado e caracterizado por termogravimetria (TG), espectroscopia de absorção na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Foram utilizados camundongos Swiss albinos machos pesando de 20 a 30 g. O modelo de hiperalgesia muscular crônica não inflamatória foi induzida por duas injeções de solução salina (pH 4,0 - 20 μL) no gastrocnêmio esquerdo, sendo a primeira no dia 0 e a segunda no dia 5. Após a indução da hiperalgesia, os animais foram tratados com αTPN-βCD (25, 50 ou 100 mg/kg; v.o.), veículo (salina 0.9%, v.o.) ou Tramadol (4 mg/kg; i.p.) durante 10 dias consecutivos. Uma hora após analise da hiperalgesia mecânica, avaliou-se o desempenho motor no teste do Rota-Rod e a força muscular no Grip Strength Meter. Além disso, foi testado o possível antagonismo da ação analgésica pela administração de naloxona e ondansetrona (antagonistas de receptores opióides e serotoninergico, respectivamente). Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média e as diferenças entre os grupos foram analisadas por meio do teste de variância ANOVA, seguido pós-teste de Tukey. Após incorporação do αTPN na βCD, os complexos foram caracterizados fisico-quimcamente por diferentes métodos: TG, FTIR e MEV, e o conjunto dos resultados obtidos sugerem a formação do complexo αTPN-βCD. O tratamento oral com αTPN-βCD, em todas as doses testadas, produziu uma redução estatisticamente significativa (p<0,001), na hiperalgesia mecânica, sem causar alterações na coordenação motora e aumentando a força muscular na maior dose testada. A duração do efeito analgésico nos animais tratados com complexo αTPN-βCD foi quarto horas superior ao tempo de analgesia causada pela αTPN livre, diferença estatisticamente significativa quanto a comparação desses dois grupos (p<0,01). O efeito analgésico foi revertido pela administração sistêmica de naloxona ou ondansetrona. Corroborando com esses resultados, o estudo de “docking” confirmou a possível interação do αTPN com receptores Opióides (MU, Kappa, Delta) e Serotonina. Assim, pode-se concluir que o complexo αTPN-βCD reduziu a hiperalgesia mecânica no modelo de nocicepção muscular crônica, provavelmente por ativação de áreas do SNC, agindo, possivelmente, nos receptores opióides e serotoninérgicos.

Bases: A antinocicepção induzida por substâncias doces tem sido largamente estudada. Contudo, a investigação dos neurotransmissores envolvidos nesse processo antinociceptivo ainda carece de mais estudos, pois é de extrema importância entender o envolvimento desses neurotransmissores no sistema neural que controla este tipo de antinocicepção. Objetivo: O objetivo deste estudo é clarificar o envolvimento dos sistemas opióide e serotoninérgico na antinocicepção induzida por substância doce. Método: O presente trabalho foi realizado em modelo animal (Rattus norvegicus, Rodentia, Muridae), objetivando investigar se a ingestão crônica de solução de sacarose é seguida de antinocicepção. A latência de retirada de cauda após a aplicação de estímulo nocivo térmico foi medida antes e após esse tratamento no teste de retirada de cauda (provavelmente um reflexo espinal). Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os valores de linha basal dos diferentes grupos e foi calculado um índice de analgesia da latência de retirada de cauda antes e depois do tratamento. O envolvimento de opióides endógenos e de serotonina neste processo antinociceptivo foi pesquisado com fármacos antagonistas específicos e não-específicos dos receptores opióides e serotoninérgicos. Resultados: O efeito analgésico da ingestão de sacarose depende da concentração da solução de sacarose e do tempo de duração do consumo da mesma. Naltrexona e metisergida diminuíram a antinocicepção induzida por substâncias doce (após 14 dias de ingestão da sacarose). Estes efeitos foram corroborados pela administração periférica de naloxonazina e cetanserina. Conclusões: Os resultados sugerem o envolvimento de opióides endógenos e serotonina no processo antinociceptivo atualmente estudado. Tudo apontando para a participação de receptores opióides µ1 e serotoninérgicos 5-HT2 na regulação central da antinocicepção induzida por substâncias doces. / Rationale: Sweet substance-induced antinociception has been widely studied, and the investigation of the neurotransmitters involved in the antinociceptive process is an important way for understanding the involvement of neural system controlling this kind of antinociception. Objective: The aim of this study is to investigate the involvement of opioid and serotonergic system in the sweet substance-induces antinociception. Methods: the present work was made in animal model (Rattus norvegicus, Rodentia, Muridae); with the aim of investigating if the chronic intake of sweet substance, such as sucrose, is followed by antinociception. Their tail withdrawal latencies in the tail-flick test (probably a spinal reflex) were measured before and immediately after this treatment. As there was not statistic significant differences between baseline values of different groups, an analgesia index was calculated from the withdrawal latencies before and after treatment. The involvement of endogenous opioid and serotonin in the antinociceptive process was investigated with specific and non-specific pharmacological antagonism on opioid and serotonergic receptors. Results: The analgesic effect of sucrose intake depends on the concentration of sucrose solution and on the time during which the solution is consumed. Naltrexone and methysergide decreased the sweet substance-induced antinociception (post 14 days of sucrose intake). These effects were corroborated by peripheral administration of naloxonazina and ketanserin. Conclusions: The present results suggest the involvement of endogenous opioids and serotonin in the antinociceptive process presently studied. µ1-opioid and 5-HT2 serotonergic receptors may be involved in the central regulation of the sweet substance-produced antinociception.

Bases: A antinocicepção induzida por substâncias doces tem sido largamente estudada. Contudo, a investigação dos neurotransmissores envolvidos nesse processo antinociceptivo ainda carece de mais estudos, pois é de extrema importância entender o envolvimento desses neurotransmissores no sistema neural que controla este tipo de antinocicepção. Objetivo: O objetivo deste estudo é clarificar o envolvimento dos sistemas opióide e serotoninérgico na antinocicepção induzida por substância doce. Método: O presente trabalho foi realizado em modelo animal (Rattus norvegicus, Rodentia, Muridae), objetivando investigar se a ingestão crônica de solução de sacarose é seguida de antinocicepção. A latência de retirada de cauda após a aplicação de estímulo nocivo térmico foi medida antes e após esse tratamento no teste de retirada de cauda (provavelmente um reflexo espinal). Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os valores de linha basal dos diferentes grupos e foi calculado um índice de analgesia da latência de retirada de cauda antes e depois do tratamento. O envolvimento de opióides endógenos e de serotonina neste processo antinociceptivo foi pesquisado com fármacos antagonistas específicos e não-específicos dos receptores opióides e serotoninérgicos. Resultados: O efeito analgésico da ingestão de sacarose depende da concentração da solução de sacarose e do tempo de duração do consumo da mesma. Naltrexona e metisergida diminuíram a antinocicepção induzida por substâncias doce (após 14 dias de ingestão da sacarose). Estes efeitos foram corroborados pela administração periférica de naloxonazina e cetanserina. Conclusões: Os resultados sugerem o envolvimento de opióides endógenos e serotonina no processo antinociceptivo atualmente estudado. Tudo apontando para a participação de receptores opióides µ1 e serotoninérgicos 5-HT2 na regulação central da antinocicepção induzida por substâncias doces. / Rationale: Sweet substance-induced antinociception has been widely studied, and the investigation of the neurotransmitters involved in the antinociceptive process is an important way for understanding the involvement of neural system controlling this kind of antinociception. Objective: The aim of this study is to investigate the involvement of opioid and serotonergic system in the sweet substance-induces antinociception. Methods: the present work was made in animal model (Rattus norvegicus, Rodentia, Muridae); with the aim of investigating if the chronic intake of sweet substance, such as sucrose, is followed by antinociception. Their tail withdrawal latencies in the tail-flick test (probably a spinal reflex) were measured before and immediately after this treatment. As there was not statistic significant differences between baseline values of different groups, an analgesia index was calculated from the withdrawal latencies before and after treatment. The involvement of endogenous opioid and serotonin in the antinociceptive process was investigated with specific and non-specific pharmacological antagonism on opioid and serotonergic receptors. Results: The analgesic effect of sucrose intake depends on the concentration of sucrose solution and on the time during which the solution is consumed. Naltrexone and methysergide decreased the sweet substance-induced antinociception (post 14 days of sucrose intake). These effects were corroborated by peripheral administration of naloxonazina and ketanserin. Conclusions: The present results suggest the involvement of endogenous opioids and serotonin in the antinociceptive process presently studied. µ1-opioid and 5-HT2 serotonergic receptors may be involved in the central regulation of the sweet substance-produced antinociception.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3116.pdf: 11974848 bytes, checksum: d69698c04f669985473e9e441c532444 (MD5) Previous issue date: 2009-12-11 / Universidade Federal de Sao Carlos / In innate or learned threatening situations, animals display a set of defensive behaviors specie-specific such as autonomic alterations, flight, fight and antinociception. Exposure of mice to open elevated plus-maze (oEPM: four open arms), an aversive situation, elicits antinociception of high magnitude. However, mechanisms involved in this kind of antinociception are not clear yet. This study investigated whether antinociception induced by exposure to an oEPM shows cross-tolerance with morphine (Exp. I and II); is attenuated by repetead exposure to the oEPM (Exp. III); is blocked by systemic treatment with naltrexone (Exp. IV); is prevented by adrenalectomy (Exp. V); persists after animal removal from the oEPM and if there are sex-related differences in this factor (Exp. VI); is mediated by CB1 cannabinoid receptor (Exp. VII). Rats were daily treated with morphine (M, 5 mg/kg, i.p.) or distilled water (DW) for 5 consecutive days (antinociceptive tolerance assessed by the tailflick test). Next day, rats received formalin 2.5% injection (50 &#956;L) into the right hind paw and, after first phase of formalin test, they were treated with M or DW. 25 minutes after formalin injection into the paw, time spent licking the injected paw was recorded for 10 minutes (Exp. 1). Similar procedure was followed in the Experiment II, except that time spent licking the paw was recorded during exposure to the oEPM or enclosed EPM (eEPM: four arms enclosed) in undrugged rats. In Experiment III, nociception was evaluated in rats submitted to 1, 2, 3, 4 or 6 exposures to either eEPM or oEPM (formalin was injected only during the last exposure). Experiment IV investigated the effects of naltrexone (0 and 2.5 mg/kg; s.c.) on nociception during eEPM or oEPM exposure. Nociception was also assessed during the eEPM or oEPM exposure in sham and adrenalectomized rats (exp. V). In experiment VII, rats were treated with vehicle (DMSO 60%) or AM251 (1 mg/kg, i.p., CB1 receptor antagonist). Fifteen minutes later, animals received formalin injection into the paw and, 25 minutes after, they were exposed to the eEPM or oEPM. In experiment VI, male and female rats were exposed to eEPM or oEPM (with no noxious stimulus during exposure) and imediately after they were tested on the hot plate test (52.4 °C). Results showed that antinociception induced by oEPM does not display cross-tolerance to morphine; was not altered for at least 6 exposures to the maze; failed to be reversed by naltrexone; was not prevented by adrenalectomy and was not blocked by AM251. In addition, this antinociception does not persist after animal removal of the apparatus, by contrast, it occurs a hyperalgesia (as assessed by hot plate test), a response that does not depend on sex-related differences. Results suggest that antinociception induced by oEPM: is not mediated by opioid system or CB1 cannabinoid receptors and it is not sensitive to corticosterone. Furthermore, animal removal of aversive environment alters nociceptive response from antinociception to hyperalgesia, a phenomenon that is independent of the gender. / Em situações ameaçadoras de natureza inata ou aprendida, animais exibem um conjunto de comportamentos defensivos espécie-específicos, tais como alterações autonômicas, fuga, luta e antinocicepção. A exposição de camundongos ao labirinto em cruz elevado aberto (LCEa: quatro braços abertos), uma situação aversiva, induz antinocicepção de alta magnitude. Todavia, os mecansimos envolvidos em tal antinocicepção ainda não estão elucidados. O presente estudo investigou se a antinocicepção induzida por exposição ao LCEa: mostra tolerância cruzada a morfina (experimentos I e II); é atenuada por exposição repetida ao LCEa (experimento III); é revertida por tratamento sistêmico com naltrexona (experimento IV); é impedida por adrenalectomia (experimento V); persiste após remoção do animal do LCEa e se há diferenças relacionadas ao sexo neste fator (experimento VI); é mediada pelo receptor canabinóide, CB1 (experimento VII). Ratos foram diariamente tratados com morfina (M, 5 mg/Kg, i.p.) ou água destilada (AD) por 5 dias consecutivos (tolerância antinociceptiva avaliada pelo teste de retirada da cauda). No dia seguinte, os ratos receberam injeção de formalina 2,5% (50&#61549;L) na pata traseira direita e, após a primeira fase do teste de formalina, foram tratados com M ou AD. Vinte e cinco minutos após injeção de formalina na pata, o tempo de lambidas na pata foi registrado por 10 minutos (experimento I). Procedimento semelhante foi utilizado no experimento II, exceto que o tempo de lambidas na pata foi registrado durante exposição ao LCEa ou LCE fechado (LCEf: quatro braços fechados). No experimento III, nocicepção foi avaliada em ratos submetidos a 1, 2, 3, 4 ou 6 exposições ao LCEf ou LCEa (formalina injetada somente durante a última exposição). O experimento IV investigou os efeitos de naltrexona (2,5 mg/kg; s.c.) sobre a nocicepção durante exposição ao LCEf ou LCEa. A nocicepção também foi avaliada durante exposição ao LCEf ou LCEa em ratos sham operados e adrenalectomizados (experimento V). No experimento VII, os ratos foram tratados com veículo (DMSO 60%) ou AM251 (1 mg/kg, i.p., antagonista CB1). Quinze minutos após, os animais receberam formalina na pata e, após 25 minutos, foram expostos ao LCEf ou LCEa. Já no experimento VI, ratos machos e fêmeas foram expostos ao LCEf ou LCEa, sem nenhum estímulo nociceptivo aplicado durante exposição e, imediatamente após, foram testados no teste da placa quente (52,4 °C). Os resultados mostraram que a antinocicepção induzida pelo LCEa não exibe tolerância cruzada a morfina; não foi alterada por ao menos 6 exposições ao labirinto; mostrou-se insensível à naltrexona; não foi impedida por adrenalectomia e não foi bloqueada por AM251. Ainda, tal antinocicepção não perdura após remoção dos animais do aparelho, pelo contrário, ocorre uma hiperalgesia (conforme avaliado pelo teste de placa quente), uma resposta que independe de diferenças relacionadas ao sexo. Os resultados sugerem que a antinocicepção induzida pelo LCEa: não é mediada por sistema opióide ou receptores canabinóides CB1 e não é sensível a corticosterona. Além disso, a retirada dos animais do ambiente aversivo altera a resposta nociceptiva de antinocicepção para hiperalgesia, um fenômeno que independe do gênero.