EGFR is a transmembrane tyrosine kinase receptor from the HER family which, upon ligand stimulation, activates different signaling pathways involved in tumorogenesis. EGFR can be targeted by monoclonal antibodies, as cetuximab and panitumumab, which bind to EGFR preventing ligand stimulation of the receptor. Cetuximab and panitumumab are approved for colorectal cancer treatment. However, its clinical success is uniformily limited by the development of acquired drug resistance. We describe a new mechanism of acquired resistance to cetuximab in colorectal cancer that was due to a missense mutation in the EGFR ectodomain (S492R mutation). Upon chronic exposure to cetuximab, colorectal cancer cell lines acquired S492R mutation and became resistant to the treatment. We observed that cetuximab was not able to bind mutant EGFR. Notably, this amino acid change did not affect the ability of panitumumab to bind to EGFR, and panitumumab effectively suppressed growth of mutant cells. EGFRS492R mutation was detected in 2 out of 10 tumor specimens from patients following progression on cetuximab. One of these patients was subsequently treated with single agent panitumumab yielding a partial response. The S492R mutation defines a novel biomarker of resistance to cetuximab but not to panitumumab in colorectal cancer / EGFR és un receptor transmembrana tirosina cinasa de la família HER el qual, després de l’estimulació mitjançant lligands, activa vies de senyalització involucrades en processos tumorogènics. L’EGFR es pot inhibir amb anticossos monoclonals, com cetuximab i panitumumab, que s’uneixen al receptor prevenint-ne l’activació per part dels lligands. Cetuximab i panitumumab estan aprovats per al tractament del càncer colorectal, però el seu ús es veu limitat per el desenvolupament de resistència adquirida al tractament. Nosaltres describim un mecanisme de resistència adquirida a cetuximab en càncer colorectal degut a l’adquisió d’una mutació en el domini extracel•lular de l’EGFR, la mutació S492R. Durant l’exposició crònica a cetuximab, linies cel•lulars de càncer colorectal van adquirir la mutació S492R tornat-se resistents al tractament. Cetuximab no era capaç d’unir-se a l’EGFR mutat. Aquests canvi d’aminoàcid no afectava a l’habilitat que té panitumumab a unir-se al EGFR, pertant, panitumumab suprimia el creixement de les cèl•lules tumorals mutades. Vam detectar la mutació EGFRS492R en 2 de 10 mostres tumorals de pacients que havien recaigut al tractament amb cetuximab. Un d’aquest pacients va ser posteriorment tractat amb panitumumab obtenint-ne una resposta tumoral parcial. La mutació S492R defineix un nou mecanisme de resistència a cetuximab però no a panitumumab en el tractament del càncer colorectal.

To gain insight in the relationship between innate immune system and metabolic disease, we aimed to investigate the effects of lactoferrin in obesity-related metabolic disturbances. Circulating lactoferrin concentration was significantly decreased in subjects with altered glucose tolerance (AGT) and associated negatively with obesity-related metabolic disturbances. The SNPs-induced aminoacidic changes in lactoferrin N-terminus region were associated with a low atherogenic lipid profile. Lactoferrin production in neutrophils decreased significatively in aging, chronic low-grade inflammation and type 2 diabetes. In vitro, lactoferrin increased insulin signaling pathway, even under insulin resistance conditions and displayed dual effects on adipogenesis (antiadipogenic in 3T3-L1 and adipogenic in human adipocytes). In conclusion, lactoferrin might play a potential protective role against insulin resistance and obesity related metabolic disturbances. / Per aprofundir en la relació entre el sistema immunològic innat i els trastorns metabólics, s’investiga l’efecte de la lactoferrina en els desordres metabòlics associats a l’obesitat. Els nivells circulants de lactoferrina es trobaven significativament disminuits en subjetes amb la tolerància a la glucosa alterada (AGT), i aquests es correlacionaven negativament amb trastorns metabòlics associats a obesitat i resistència a la insulina. Els canvis aminoacídics en la seva regió N-Terminal s’associaven a un perfil lipídic menys aterogènic. La producció de lactoferrina es troba reduïda en condicions d’envelliment, inflamació crònica i diabetes tipus 2. In vitro, la lactoferrina incrementava la via de senyalització de la insulina, inclús en condicions de resistència a la insulina i presentava efectes dual en la adipogenesis (antiadipogenic en 3T3-L1 i adipogenic en adipòcits humans). En conclusió, la lactoferrina podria tenir un potencial efecte protector enfront les enfermetats metabòliques associades a obesitat i resistència a la insulina.

This thesis studies robustness against large-scale failures in communications networks. If failures are isolated, they usually go unnoticed by users thanks to recovery mechanisms. However, such mechanisms are not effective against large-scale multiple failures. Large-scale failures may cause huge economic loss. A key requirement towards devising mechanisms to lessen their impact is the ability to evaluate network robustness. This thesis focuses on multilayer networks featuring separated control and data planes. The majority of the existing measures of robustness are unable to capture the true service degradation in such a setting, because they rely on purely topological features. One of the major contributions of this thesis is a new measure of functional robustness. The failure dynamics is modeled from the perspective of epidemic spreading, for which a new epidemic model is proposed. Another contribution is a taxonomy of multiple, large-scale failures, adapted to the needs and usage of the field of networking. / Esta tesis estudia la robustez contra fallos de gran escala en redes de comunicaciones. Si los fallos son aislados, usualmente pasan inadvertidos para los usuarios gracias al uso de mecanismos de recuperación. Sin embargo, tales mecanismos no son efectivos contra fallos múltiples de gran escala. Los fallos de gran escala pueden causar grandes pérdidas económicas. Un requisito clave a la hora de diseñar mecanismos efectivos para reducir los efectos negativos es la habilidad de evaluar la robustez de la red. Esta tesis se centra en redes multinivel que poseen planos de control y de datos separados. La mayoría de las medidas de robustez existentes no capturan correctamente la verdadera degradación de los servicios en tales escenarios porque basan la evaluación en propiedades puramente topológicas. Una de las contribuciones de esta tesis es una nueva métrica de robustez funcional. La dinámica de los fallos se modela desde la perspectiva de la propagación de epidemias, para lo cual un nuevo modelo epidémico es propuesto. Otra contribución es una taxonomía de los fallos múltiples de gran escala, adaptado a las necesidades y uso del campo de las redes de comunicaciones.

El objetivo del presente trabajo es el de optimizar las propiedades de la aleación Ti-0.2Pd con la finalidad de que sea una alternativa a las aleaciones de titanio empleadas actualmente en el campo de los biomateriales. Para ello, se han realizado tratamientos térmicos con el propósito de mejorar sus propiedades mecánicas y resistencia a la corrosión, y tratamientos superficiales para incrementar su resistencia al desgaste.En primer lugar se ha realizado la caracterización microestructural (R.X., microscopía óptica, SEM y TEM) de la aleación Ti-0,2Pd, la cual experimenta una transformación de fase alfa (h.c.) beta (c.c.) que se produce en un intervalo de temperaturas entre 750 y 900 ºC (alfa-transus). En función de la temperatura, varían tanto la forma de nucleación de la fase alfa como la cinética del proceso de transformación. Al someter el material a un tratamiento de temple, la fase presenta una transformación martensítica. El porcentaje de fase martensítica (alfa') aumenta con la temperatura del tratamiento, lo cual comporta un aumento de las propiedades mecánicas de la aleación.Por otra parte, se han realizado estudios potenciodinámicos, comprobando como la adición de Paladio facilita el proceso de pasivación respecto al Titanio sin alear, observándose además, que el tratamiento térmico de temple favorece dicho proceso. En las muestras con una estructura bifásica alfa + alfa' la fase martensítica reacciona de forma preferente durante el ataque químico. La aleación Ti-0,2Pd presenta una notable resistencia al proceso de ataque por picaduras en soluciones de cloruros, no existiendo diferencias significativas entre las muestras sometidas a diferentes tratamientos térmicos.Para mejorar la resistencia al desgaste del material se han realizado tratamientos de nitruración gaseosa a diferentes temperaturas y tiempos; el nitrógeno endurece la superficie de la aleación Ti-0,2Pd debido a la formación de los correspondientes nitruros de titanio y por un endurecimiento por solución sólida. Este incremento de las características mecánicas superficiales se traduce en una disminución del valor del coeficiente de fricción, determinado mediante ensayos de Pin on disc, que comportará una mejora de la resistencia al desgaste del material. Por otra parte, mediante un proceso de deposición en fase vapor, se han obtenido recubrimientos de TiN y (Ti,Al)N, los cuales muestran unas propiedades mecánicas superficiales netamente superiores en comparación con la aleación Ti-0,2Pd y menores valores del coeficiente de fricción. Ahora bien, la adherencia de estas capas no es buena, lo cual comporta el repentino desprendimiento del recubrimiento provocando un proceso de desgaste más rápido de lo esperado. La deposición de los recubrimientos de TiN y (Ti,Al)N sobre un sustrato de la aleación Ti-0,2Pd previamente endurecido por nitruración gaseosa permite mejorar la adherencia de dichos recubrimientos.A partir de los resultados obtenidos en este trabajo, puede proponerse la aleación Ti-0,2Pd tratada térmicamente, como una alternativa al Titanio c.p. en el campo de los biomateriales debido a su mejor comportamiento tanto mecánico como químico. Así, puede ser de interés su aplicación en el campo de los implantes dentales y equipamiento odontológico, en el cuales las condiciones medioambientales son altamente agresivas.En aquellas aplicaciones en que se está empleando la aleación Ti-6Al-4V, tendrá que evaluarse si las propiedades mecánicas que presenta la aleación Ti-0,2Pd son suficientes para garantizar su buen comportamiento en servicio, valorando también que su mejor resistencia a la corrosión supone una mayor estabilidad durante largos periodos de tiempo. Se ha de tener en cuenta que en los últimos años se ha desencadenado una cierta controversia sobre la biocompatibilidad del aluminio y el vanadio presentes en dicha aleación.

El uso de materiales compuestos de matriz polimérica (FRP) emerge como alternativa al hormigón convencionalmente armado con acero debido a la mayor resistencia a la corrosión de dichos materiales. El presente estudio investiga el comportamiento en servicio de vigas de hormigón armadas con barras de FRP mediante un análisis teórico y experimental. Se presentan los resultados experimentales de veintiséis vigas de hormigón armadas con barras de material compuesto de fibra de vidrio (GFRP) y una armada con acero, todas ellas ensayadas a flexión de cuatro puntos. Los resultados experimentales son analizados y comparados con algunos de los modelos de predicción más significativos de flechas y fisuración, observándose, en general, una predicción adecuada del comportamiento experimental hasta cargas de servicio. El análisis de sección fisurada (CSA) estima la carga última con precisión, aunque se registra un incremento de la flecha experimental para cargas superiores a las de servicio. Esta diferencia se atribuye a la influencia de las deformaciones por esfuerzo cortante y se calcula experimentalmente.Se presentan los aspectos principales que influyen en los estados límites de servicio: tensiones de los materiales, ancho máximo de fisura y flecha máxima permitida. Se presenta una metodología para el diseño de dichos elementos bajo las condiciones de servicio. El procedimiento presentado permite optimizar las dimensiones de la sección respecto a metodologías más generales. / Fibre reinforced polymer (FRP) bars have emerged as an alternative to steel for reinforced concrete (RC) elements in aggressive environments due to their non-corrosive properties. This study investigates the short-term serviceability behaviour of FRP RC beams through theoretical and experimental analysis. Twenty-six RC beams reinforced with glass-FRP (GFRP) and one steel RC beam are tested under four-point loading. The experimental results are discussed and compared to some of the most representative prediction models of deflections and cracking for steel and FRP RC finding that prediction models generally provide adequate values up to the service load. Additionally, cracked section analysis (CSA) is used to analyse the flexural behaviour of the specimens until failure. CSA estimates the ultimate load with accuracy, but it underestimates the experimental deflection beyond the service load level. This increment is mainly attributed in this work to shear induced deflection and it is experimentally calculated.A discussion on the main aspects of the SLS of FRP RC is introduced: the stresses in materials, maximum crack width and the allowable deflection. A methodology for the design of FRP RC at the serviceability requirements is presented, which allows optimizing the overall depth of the element with respect to more generalised methodologies.

La malaltia hepàtica per dipòsit de greix (MHDG) constitueix la manifestació hepàtica de la síndrome metabòlica. La seva incidència augmenta en les societats occidentals paral•lelament a la de l'obesitat. El dipòsit de greix intrahepàtic pot conduir al desenvolupament de dany hepatocitari, inflamació, fibrosi i cirrosi, però no es coneixen els mecanismes que promouen la progressió de la malaltia. No existeix un tractament farmacològic eficaç per a aquesta malaltia. La resistència a la insulina, el fet fisiopatològic subjacent a la síndrome metabòlica, condueix al desenvolupament de disfunció endotelial perifèrica. No obstant això, l'endoteli sinusoidal hepàtic és fenotípicament diferent al perifèric, i es desconeix si la resistència a la insulina genera disfunció endotelial en la circulació hepàtica. L'adequada funció de l'endoteli sinusoïdal és necessària per al manteniment d'un ambient antiinflamatori, antifibrogènic i antitrombòtic en el fetge. En aquest estudi hipotetitzem que a la MHDG, associada a resistència a la insulina, existeix disfunció endotelial sinusoïdal que contribueix a la progressió del dany hepàtic. Els objectius d'estudi van ser determinar en un model animal de EHDG si aquesta s'associa amb disfunció endotelial del sinusoïdal, els possibles mecanismes implicats, incloent la seva relació amb la resistència a la insulina, i si aquesta contribueix al desenvolupament de lesió hepàtica. Per respondre a aquestes preguntes es van caracteritzar les respostes vasculars de la circulació hepàtica mitjançant perfusió aïllada de fetge, i es van estudiar els mecanismes que determinen la biodisponibilitat de NO mitjançant tècniques moleculars en fetge complet. Es van estudiar, a més els efectes de la correcció de la insulino resistència sobre aquestes alteracions. En el primer estudi, després d'administrar a rates durant 3 dies una dieta rica en greix, aquestes van presentar esteatosi en absència d'inflamació. Això es va acompanyar d'un increment del contingut intrahepàtic de triglicèrids i àcids grassos lliures. Les rates amb fetges esteatòsics van presentar resistència vascular a la insulina i, més concretament, resistència a la insulina a nivell del endoteli sinusoidal hepàtic. Això es va acompanyar d'una menor capacitat de la insulina per fosforilar eNOS. Aquestes alteracions es van deure, si més no en part, per la regulació a l'alça de iNOS. El pre-tractament amb un fàrmac sensibilitzador de la insulina va atenuar la l'acumulació intrahepàtic de triglicèrids i àcids grassos lliures, va prevenir el desenvolupament de resistència a la insulina a nivell i va restaurar la capacitat de la insulina per fosforilar eNOS en rates alimentades durant 3 dies amb una dieta rica en greix. En el segon estudi, vam demostrar que l'administració durant un mes d'una dieta rica en greix provoca esteatosi en absència d'inflamació i fibrosi. Això es va acompanyar d'alteracions inclosa en la síndrome metabòlica, com l'obesitat, hipertrigliceridèmia, hiperglucèmia, hiperinsulinèmia i hipertensió arterial. Aquestes rates van presentar un augment de la pressió portal de perfusió, a causa de canvis funcionals, així com disfunció endotelial sinusoïdal. A nivell molecular això es va traduir en un una menor fosforilació de Akt i eNOS en els fetges de rates alimentades amb una dieta rica en greix. Aquests canvis funcionals es van produir en absència de canvis fenotípics en les cèl•lules endotelials sinusoïdals. Concloem d'aquest segon estudi que els resultats obtinguts en aquest estudi reforçarien la idea de considerar la disfunció endotelial hepàtica com un esdeveniment precoç que podria constituir una diana terapèutica per tractar aquesta malaltia. / Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the hepatic manifestation of the metabolic syndrome. NAFLD incidence is increasing in western societies, paralleling the increase of obesity. The deposit of fat in the hepatocytes leads in some patients to the development of hepatocyte injury, inflammation, fibrosis and cirrhosis, but the mechanisms that govern the progression of liver injury are not well understood. There is not an effective pharmacological treatment for NAFLD. Insulin-resistance, the underlying pathophysiological feature of the metabolic syndrome, is associated with peripheral endothelial dysfunction. However, the sinusoidal endothelium is phenotypically different from the peripheral endothelium, and it is not known whether insulin resistance induces sinusoidal endothelial dysfunction. An adequate sinusoidal endothelial function is required to maintain an anti-inflammatory, antifibrogenic and antithrombotic environment in the liver. We hypothesize in this project that in NAFLD, which is associated with insulin-resistance, there is sinusoidal endothelial dysfunction, and that this is relevant to the development of liver injury. In the first study, we have demonstrated that after 3-days high fat feeding, rats developed steatosis without the presence of inflammation. Insulin resistance was present at the liver vasculature, and specifically, at the liver sinusoidal endothelium. This was accompanied by a reduction of the ability of insulin to phosphorylate eNOS. The conclusions of this first study were that vascular insulin resistance precedes inflammation, and can contribute to the progression of the disease. In the second study we demonstrate that rats fed for one month with a high fat diet presented steatosis without fibrosis or inflammation. This was accompanied by alterations resembling metabolic syndrome, endothelial dysfunction and a decreased liver eNOS and Akt phosphorylation. This was due to functional alterations (and no structural) at the sinusoidal endothelial cells, without phenotypical changes occurring at this level. We concluded that endothelial dysfunction is a primary event that precedes inflammation in a model of NAFLD, and might constitute a useful target for devising new therapies for this disease.

OBJETIVO: Establecer la contribución de los integrones de clase 1 a la resistencia antibiótica en aislados clínicos de enterobacterias de dos contextos epidemiológicos: zoonosis por Salmonella enterica e infección por Klebsiella pneumoniae resistente a amoxicilina/clavulánico (ACL) adquirida en un centro sociosanitario. AISLADOS: Se estudiaron (a) 92 aislados humanos de Salmonella enterica serotipo Typhimurium (ST) recuperados entre 2004 y 2006 en el laboratorio de microbiología del Hospital Verge de la Cinta de Tortosa (35 aislados adicionales de una colección de 2000-2001 para estudios de epidemiología molecular) y 382 aislados de S. enterica de otros serotipos (SNT) recuperados en ese laboratorio en 2001 y entre 2004 y 2009 (b) 45 aislados de K. pneumoniae resistentes a ACL y sensibles a cefazolina y dos resistentes a ACL con fenotipo sugestivo de AmpC plasmídica y resistencia transferible a quinolonas recuperados entre 2006 y 2008 de muestras clínicas de pacientes de un centro sociosanitario de la región sanitaria Terres de l’Ebre. RESULTADOS: (a) Salmonella enterica: El 77,2% de los aislados de ST y el 16,5% de los de SNT fueron resistentes a más de dos familias de antibióticos (MDR). El 3,3% de los aislados de ST y el 41% de los de SNT fueron resistentes a ácido nalidíxico y sólo se constató resistencia a ciprofloxacino en tres aislados de S. Kentucky. Las β-lactamasas presentes en los aislados de ST resistentes a amoxicilina (60,9%) fueron OXA-1 (52%), TEM-1 (32%) y PSE-1 (18,7%) y en los aislados resistentes de SNT (24,3%) TEM-1 (90,3%), CTX-M-9 (1 aislado de S. Virchow y 1 aislado de S. Grumpensis qnrA1 positivo), CTX-M-15 (1 aislado de S. Kapemba) y DHA-1 (1 aislado de S. Newport qnrB4 positivo); ésta es la primera descripción de β-lactamasas de espectro extendido en S. Kapemba y S. Grumpensis. 56 aislados de ST y 35 de SNT, todos excepto uno MDR, poseían integrones de clase 1. En ST los aislados predominantes fueron los que albergaban el integrón de región variable (RV) blaOXA-1-aadA1, cuya frecuencia superaba la registrada para el conjunto de España, seguidos de los aislados con el perfil de integrones aadA2 + blaPSE-1 típico de la presencia de SGI1; la mayoría de aislados con uno u otro perfil de integrones estaban relacionados clonalmente. En SNT se identificaron 11 tipos de integrones en 15 serotipos distintos (incluidos S. Kapemba, S. Mikawasima y S. ser [9,12:Iv:i:-] en los que no se habían descrito previamente), siendo los de RV dfrA1-aadA1, dfrA17-aadA5 y dfrA12-orf-aadA2 los presentes en mayor número de serotipos; en los dos aislados blaCTX-M-9 positivos, este gen estaba ubicado en un integrón complejo cuya RV 1 fue dfrA16-aadA2 en S. Virchow y aadB-aadA2 en S. Grumpnesis. Se detectaron dos variantes de integrones atípicos asociados a sul3: dfrA12-orF-aadA2-cmlA-aad1 (5 aislados de ST y 4 de S. Enteritidis) y estX-psp (2 S. Grumpensis). Este último integrón y el de RV aadA13-sat, también identificado en S. Grumpensis, no se habían descrito anteriormente en S. enterica. (b) Klebsiella pneumoniae centro socio-sanitario: Todos los aislados resistentes a ACL y sensibles a cefazolina producían una penicilinasa resistente a inhibidores, IRT-11 (n=19) u OXA-1 (n=26). Los aislados productores de IRT-11 se agrupaban en tres clones y sólo uno portaba un integrón de clase 1 (RV dfrA12-orf-aadA2); este es el segundo caso comunicado de brote nosocomial por producción de un enzima IRT. Todos los aislados productores de OXA-1 eran MDR y 23 de ellos acarreaban un integrón de clase 1, transferible por conjugación y asociado a qnrS2, de RV [aac (6’)-1b-cr- blaOXA1-catB3-arr3], que en tres aislados era defectivo en 3’. Los aislados se agrupaban en tres clones diferentes según poseyesen integrones de clase 1 convencionales, defectivos o no presentaran integrones. Un integrón de idéntica RV y vinculado a blaDHA-1 y qnrB4 en un integrón complejo de nueva estructura (Genbank GU906294) muy semejante a In37 y del que se diferenciaba por haber sufrido la deleción, por la inserción de IS26, de la región comprendida entre la primera copia de 3’CS y qnrB4, se detectó en otros dos aislados MDR de K. pneumoniae, indistinguibles genéticamente y qnrS2 positivos. / The aim of this work was to assess the contribution of class 1 integrons to antimicrobial resistance in clinical isolates of Enterobacteriaceae of human origin from two epidemiological settings: zoonosis caused by Salmonella enterica and infection due to amoxicillin-clavulanate(ACL)-resistant Klebsiella pneumoniae acquired in a chronic care center. RESULTS: (a) S. Typhimurium: 71 of the 92 isolates recovered from 2004 to 2006 at the microbiology laboratory of Hospital Verge de la Cinta (Tortosa. Catalonia. Spain) were multidrug-resistant (MDR), of which 56 carried class 1 integrons. Isolates bearing the blaOXA-1-aadA1 variable region integron were the commonest among this serovar, showing a higher frequency than that reported in other areas of Spain, followed by isolates exhibiting the integron profile typical of SGI1 (aadA2 + blaPSE-1); most isolates displaying any of these two integron profiles shared identical genotype. Five isolates possessed a sul3-associated class 1 integron whose structure was 5’CS–dfrA12–orfF–aadA2–cmlA1–aadA1–qacH–IS440–sul3. (b) Non-Typhimurium S. enterica: 16.5% of the 382 isolates recovered in 2001 and from 2004-2009 at the same laboratory were MDR and 35 carried class 1 integrons. Overall, 11 different class 1 integrons were identified in 15 distinct serotypes (including S. Kapemba, S. Mikawasima and S. ser [9,12:Iv:i:-], where they had not been previously described), being those with dfrA1-aadA1, dfrA17-aadA5 and dfrA12-orf-aadA2 variable regions the most widely distributed. Two isolates (one qnrA1 positive S. Grumpensis and one S. Virchow) bore a complex class 1 integron linked to blaCTX-M-9 and 4 S. Enteritidis and 2 S. Rissen carried atypical sul3-type integrons (5’CS–dfrA12–orfF–aadA2–cmlA1–aadA1–qacH–IS440–sul3 and 5’CS–estX-psp-IS440–sul3, respectively). The former integron and the aadA13-sat one, detected in S. Grumpensis, had never been reported before in S. enterica. (c) Klebsiella pneumoniae: 47 ACL-resistant (45 cefazolin-susceptible and 2 broad-spectrum-cephalosporin-resistant) isolates, recovered between 2006 and 2008 from patients attending a chronic care center, were investigated. All cefazolin-susceptible isolates produced an inhibitor-resistant penicillinase, IRT 11 (n= 19) or OXA-1 (n=26); 23 OXA-1-producing isolates harboured a class 1 integron, associated with qnrS2, with the aac(6’)- Ib-cr, blaOXA-1, catB3, arr3 cassette arrangement (in 3 cases the integron was defective in 3’ end). An integron with identical structure, linked to blaDHA-1 and qnrB4 within an In37-like complex class 1 integron of novel structure (Genbank GU906294), was found in two epidemiologically closely related qnrS2 positive isolates.

L’estil de vida que durant les últimes dècades s’està imposant a la nostra societat afavoreix el desequilibri del balanç energètic i en conseqüència l’aparició de la síndrome metabòlica, amb les implicacions que suposa no només en salut pública sinó també a nivell socioeconòmic. Malgrat que existeixen treballs que evidencien afectes beneficiosos sobre paràmetres de la síndrome metabòlica atribuïts al consum de soja i te verd, les vies moleculars d’actuació dels seus principals biocompostos no han estat encara totalment caracteritzades. En aquesta tesi s’ha descrit que les vies d’actuació i els mecanismes en els que participen les isoflavones genisteïna, daidzeïna i el seu metabòlit equol, contribuirien a una millora de la hiperglucèmia, la hiperlipidèmia, la inflamació i l’esteatosi hepàtica, importants components de la fisiopatologia de la síndrome metabòlica en humans. Per altra banda, s’ha demostrat que la principal catequina del te verd, el gal•lat d’epigal•locatequina, actua mitjançant la seva autooxidació, com a senyalitzador cel•lular, induint un desacoblament mitocondrial compensat per un augment de l’activació d’AMPK. Aquestes troballes contribueixen a una descripció dels mecanismes d’acció que podrien explicar els efectes beneficiosos sobre les alteracions del metabolisme energètic associats al consum de soja i te verd. / El estilo de vida que durante las últimas décadas se está imponiendo en nuestra sociedad favorece el desequilibrio del balance energético y con ello el desarrollo del síndrome metabólico, cuyas patologías asociadas son la principal causa de muerte en los países desarrollados. Aunque existen trabajos que evidencian efectos beneficiosos sobre parámetros del síndrome metabólico atribuidos al consumo de soja y té verde, las vías moleculares de actuación de sus principales biocompuestos no han sido aún caracterizadas. En esta tesis se ha descrito no sólo las vías sino también los mecanismos mediados por las isoflavonas genisteína, daidzeína y su metabolito equol, en modelos in vitro insulinorresistentes de los principales tejidos diana de la acción insulínica. Por su parte, se ha demostrado que la principal catequina del té verde, el galato de epigalocatequina, actúa mediante su autooxidación, como señalizador celular, induciendo un desacoplamiento mitocondrial, que se compensa por un incremento de la activación de AMPK. Estos hallazgos contribuyen a la descripción más de los mecanismos de acción que podrían explicar los efectos beneficiosos sobre los desajustes del metabolismo energético asociados al consumo de soja y té verde / Changes in Life style during the last decades in our society has lead to a shift of the energy balance directly associated to the development of metabolic syndrome that nowadays are the main cause of death in developed countries. Although beneficial effects of soy and green tea ingestion have been described previously, the molecular mechanisms of their main biocompounds have not been completely characterized yet. The aim of this thesis is to provide knowledge to help dilucidate them. In this context, the mechanism of action of the isoflavones genistein, daidzein and its metabolite equol have been described with potential interest to improve hyperglycemia, hyperlipidemia, inflammation and hepatic steatosis. On the other hand, it has been demonstrated that the main catechin of green tea, epigallocatequin gallate, through its autooxidation products, modifies cell signalling, leading to a mitochondrial uncoupling compensated by activation of AMPK. In conclusion, these findings offer a more detailed description of the action mechanisms that justify part of the beneficial effects of soy and green tea ingestion on alterations of energy metabolism.

La aplicación de materiales compuestos de matriz polimérica reforzados mediante fibras largas (FRP, Fiber Reinforced Plastic), está en gradual crecimiento debido a las buenas propiedades específicas y a la flexibilidad en el diseño. Uno de los mayores consumidores es la industria aeroespacial, dado que la aplicación de estos materiales tiene claros beneficios económicos y medioambientales. Cuando los materiales compuestos se aplican en componentes estructurales, se inicia un programa de diseño donde se combinan ensayos reales y técnicas de análisis. El desarrollo de herramientas de análisis fiables que permiten comprender el comportamiento mecánico de la estructura, así como reemplazar muchos, pero no todos, los ensayos reales, es de claro interés. Susceptibilidad al daño debido a cargas de impacto fuera del plano es uno de los aspectos de más importancia que se tienen en cuenta durante el proceso de diseño de estructuras de material compuesto. La falta de conocimiento de los efectos del impacto en estas estructuras es un factor que limita el uso de estos materiales. Por lo tanto, el desarrollo de modelos de ensayo virtual mecánico para analizar la resistencia a impacto de una estructura es de gran interés, pero aún más, la predicción de la resistencia residual después del impacto. En este sentido, el presente trabajo abarca un amplio rango de análisis de eventos de impacto a baja velocidad en placas laminadas de material compuesto, monolíticas, planas, rectangulares, y con secuencias de apilamiento convencionales. Teniendo en cuenta que el principal objetivo del presente trabajo es la predicción de la resistencia residual a compresión, diferentes tareas se llevan a cabo para favorecer el adecuado análisis del problema. Los temas que se desarrollan son: la descripción analítica del impacto, el diseño y la realización de un plan de ensayos experimentales, la formulación e implementación de modelos constitutivos para la descripción del comportamiento del material, y el desarrollo de ensayos virtuales basados en modelos de elementos finitos en los que se usan los modelos constitutivos implementados. / The application of polymer-based composites reinforced by long fibers, called advanced Fiber Reinforced Plastic (FRP), is gradually increasing as a result of their good specific mechanical properties and increased flexibility of design. One of the largest consumers is the aerospace industry, since the application of these materials has clear economic and environmental benefits. When composites are to be used in structural components, a design development program is initiated, where a combination of testing and analysis techniques is typically performed. The development of reliable analysis tools that enable to understand the structure mechanical behavior, as well as to replace most, but not all, the real experimental tests, is of clear interest. Susceptibility to damage from concentrated out-of-plane impact forces is one of the major design concerns of structures made of advanced FRPs used in the aerospace industry. Lack of knowledge of the impact effects on these structures is a factor in limiting the use of composite materials. Therefore, the development of virtual mechanical testing models to analyze the impact damage resistance of a structure is of great interest, but even more, the prediction of the post-impact residual strength. In this sense, the present thesis covers a wide range of analysis of the low-velocity and large mass impact events on monolithic, flat, rectangular, polymer-based laminated composite plates with conventional stacking sequences. Keeping in mind that the main goal of this work is the prediction of the residual compressive strength of an impacted specimen coupon, a set of different tasks are performed in order to provide suitable tools to analyze the problem. Accordingly, the topics which are addressed in this thesis are: the analytical description of the impact, the design and the realization of an experimental test plan, the formulation and implementation of constitutive models for the description of the composite material behavior, and the assessment of the performance of virtual tests based on finite element models where the constitutive models are used.

The main objective of the thesis is to assess the damage resistance and damage tolerance of the non-conventional dispersed laminates and compare the response with the conventional ones. However, part of the effort is spent on understanding the delamination behavior in multidirectional laminates. In the first part of the thesis, the delamination in multidirectional laminates is studied. The objective is to design a proper stacking sequence, capable of avoiding intralaminar damage (crack jumping), to enable the fracture toughness characterization under pure mode I. The result of this study shows that the higher the crack arm bending stiffness, the lower the tendency to crack jumping. This phenomenon is also studied experimentally and the same conclusion is drawn. / El principal objectiu de la tesi és valorar la resistència al dany i la tolerància al dany dels laminats no-convencionals dispersos i comparar la seva resposta amb la dels laminats convencionals. No obstant, part de l'atenció es dedica a comprendre el comportament de la delaminació en laminats multidireccionals. En la primera part de la tesi, s'analitza la delaminació en laminats multidireccionals. L'objectiu és dissenyar una seqüència d'apilament apropiada per evitar el dany intralaminar (migració de la delaminació) i permetre la caracterització de la tenacitat a la fractura en model. Els resultats d'aquests estudi mostren que a major rigidesa a flexió dels braços de l'esquerda, menor és la tendència a la migració de l'esquerda. Aquest aspecte també s'ha analitzat experimentalment, obtenint les mateixes conclusions.