Introduction: Gestational Hypertensive Syndromes (SHG) continue to be a major cause of direct morbidity and mortality in Brazil, with a high proportion in the North. Even with several health policies created to try to curb maternal morbidity and mortality, scientific data indicate that there is still a need for scientific studies, especially histopathological ones. Objective: To evaluate the histopathological changes in human placentas and umbilical cords, of parturients with SHG. Methodology: The research was carried out at the High-risk Maternity Our Lady of Lourdes, Aracaju-SE. The sample consisted of 28 pregnant women with SHG, distributed in 4 groups: Normotensive Pregnant Women, Gestational Hypertension, Chronic Hypertension and the group with Pre-eclampsia, totaling 7 pregnant women per group. The data were analyzed by the statistical program Grad pad prism, with significant data (<0.05), using the one-way Anova and Tukey's multiple comparison test. The placentas and umbilical cords were submitted to 4 different methodologies, beginning with the histological processing - light microscopy, then histopathological analyzes of placentas by Hematoxylin and Eosin - HE, histopathological analyzes of the placentas following the staining technique with Masson and histopathological analyzes of the placentas. placentas following the Coloring Technique - PAS. Results: After analyzing the histological images, it was possible to identify in the placentas of normotensive pregnant women the mature and flat decidua with eosinophilic tissue and presence of fibrin, with dense epithelium and intact villi. The chorionic villi presented quite vascularization, with knots and scions. The umbilical cord presented an artery with an intimate and muscular layer of usual thickness. As for the placentas of patients with gestational hypertension, the smooth muscle thickening of the placental vessels, microcalcifications and vessel hyalinization were observed, in addition it was observed aged areas and areas with hyaline degeneration in the villi. In the placentas of pregnant women with chronic hypertension, hyalinization and aging of the villi were found, with microcalcification and hemorrhagic foci. The umbilical cord of pregnant women with chronic hypertension presented thick muscle wall, vessel hyalinization and cell degeneration. In the placentas of pregnant women with mild preeclampsia it was possible to observe intense groupings of degenerated and hyalinized villi. The umbilical cord presented thickening of the muscular layer. The placentas of pregnant women with severe pre-eclampsia were able to observe hyalinization of the villi, severe groupings with focus of calcification and hemorrhagic areas. Finally, it was identified that pregnant women in adulthood acquired SHG; the newborns of pregnant women with chronic hypertension were those that suffered the greatest impact of the syndrome, presenting slight decrease in weight, height, thoracic perimeter and cephalic perimeter. The placentas and umbilical cords of pregnant women with SHG presented structural changes and involvement of the tissue structures when compared to the normotensive pregnant women group. Conclusion: In this sense, it is concluded that the gestational annexes with SHG have structural and cellular changes at the placental and umbilical cord level, chronic hypertension is called attention, the data are conclusive, in addition, the placenta and umbilical cord of pregnant women with SGH, are an inexhaustible source of important scientific production on gestational development, and may contribute actively to the clinical findings of pregnant women and the newborn. / Introdução: As Síndromes Hipertensivas Gestacionais (SHG) continuam sendo uma das principais causas de morbimortalidade direta no Brasil, apresentando proporção elevada nas regiões Norte. Mesmo com diversas políticas de saúde criadas para tentar frear a morbimortalidade materna, os dados científicos apontam que ainda há necessidade de estudos científicos, em especial os histopatológicos. Objetivo: Avaliar as alterações histopatológicas em placentas humanas e cordões umbilicais, de parturientes com SHG. Metodologia: A pesquisa foi realizada na Maternidade de alto risco Nossa Senhora de Lourdes, Aracaju-SE. A amostra foi constituída por 28 gestantes com SHG, distribuídas em 4 grupos dentre eles: Gestantes Normotensas, Hipertensa Gestacional, Hipertensa Crônica e o grupo com Pré-eclâmpsia, totalizando 7 gestantes por grupo. Os dados foram analisados pelo programa estatístico Grad pad prism, com dados significativos (<0,05), utilizando o one-way Anova e teste de comparação múltipla de Tukey. As placentas e cordões umbilicais foram submetidos a 4 metodologias distintas, tendo como início o processamento Histológico - microscopia de luz, depois análises histopatológicas das Placentas por Hematoxilina e Eosina - HE, análises histopatológicas das placentas seguindo a técnica de coloração com Masson e análises histopatológica das placentas seguindo a Técnica de coloração - PAS. Resultado: Após análise das imagens histológicas foi possível identificar nas placentas de gestantes normotensas, a decídua madura e plana com tecido eosinófilo e presença de fibrina, com epitélio denso e vilosidades íntegras. As vilosidades coriônicas apresentaram bastante vascularizadas, com nós e brotos sinciciais. O cordão umbilical apresentou artéria com camada intima e muscular de espessuras habituais. Quanto às placentas de pacientes que cursaram com hipertensão gestacional, notou-se o espessamento da camada muscular lisa dos vasos placentários, microcalcificações e hialinização dos vasos, além disso foi observado áreas envelhecidas e áreas com degeneração hialina nas vilosidades. Já nas placentas de gestantes com hipertensão crônica foram encontradas hialinização e envelhecimento das vilosidades, com microcalcificação e focos hemorrágicos. O cordão umbilical de gestante com hipertensão crônica, apresentou a parede muscular espessa, hialinização do vaso e degeneração celular. Já nas placentas de gestantes com pré-eclâmpsia leve foi possível observar agrupamentos intensos de vilosidades degeneradas e hialinizadas. O cordão umbilical apresentou espessamento da camada muscular. As placentas de gestantes com pré-eclâmpsia grave foram possíveis observar hialinização das vilosidades, agrupamentos severos com foco de calcificação e áreas hemorrágicas. Por fim, identificou-se que as gestantes em idade adulta adquiriram SHG; os recém-nascidos de gestantes com hipertensão arterial crônica foram os que sofreram o impacto maior da síndrome, apresentando leve diminuição do peso, estatura, perímetro torácico e perímetro cefálico. As placentas e cordões umbilicais de gestantes com SHG apresentaram mudanças estruturais e acometimento das estruturas teciduais quando comparados ao grupo das gestantes normotensas. Conclusão: Neste sentido, conclui-se que os anexos gestacionais com SHG possuem alterações estruturais e celulares a nível placentário e de cordão umbilical, chama-se atenção a hipertensão crônica, os dados são conclusivos, além disso, a placenta e cordão umbilical de gestantes com SGH, são fonte inesgotável de produção científica importantes sobre o desenvolvimento gestacional, podendo contribuir de forma ativa para os achados clínicos das gestantes e do recém-nascido. / Aracaju

Orientador: Irene Lorand-Metze / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-14T20:45:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Reis-Alves_SuiellenCarvalho_M.pdf: 2640206 bytes, checksum: 0fe8b3a89ccee8a9cd543d9d74f965c3 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A análise multiparamétrica por citometria de fluxo é útil para o diagnóstico diferencial de Síndromes Mielodisplásicas (SMD) nos casos com poucos elementos displásicos na medula óssea (MO) e cariótipo normal. Vários estudos têm relatado hipogranularidade dos granulócitos, anormalidades no padrão de expressão de antígenos, alterações nas quantidades e expressões anômalas nas células CD34+, assim como uma diminuição das células precursoras-B, além do aumento dos monócitos. No entanto, não há um consenso sobre qual o melhor painel a ser aplicado, pois, os painéis geralmente utilizados incluem um grande número de anticorpos monoclonais (AcMo). Neste estudo, a utilidade de um painel racionalizado (10 AcMo) foi avaliada, em combinações de quatro cores, na rotina laboratorial, permitindo o estudo de diversos parâmetros para o diagnóstico de SMD, podendo sugerir fatores prognósticos. Foi examinado MO de pacientes com diagnóstico recente de SMD. O diagnóstico foi baseado na contagem de sangue periférico, citologia de medula óssea e cariótipo. O critério OMS foi utilizado. Foram analisados: dispersão lateral da luz (side scatter -SSC) e padrão de maturação dos granulócitos e dos monócitos, além dos subtipos presentes na população de células CD34+, sendo estas características comparadas com a MO normal. As combinações de AcMo utilizadas foram: HLA-DR/CD14/CD45/CD33; CD16/CD34/CD45/CD13; CD19/CD34/CD45/CD117 e HLA-R/CD123/CD45/CD33. No mínimo 50.000 eventos/caso foram adquiridos. Este estudo incluiu 24 casos de MO normal e 54 casos de SMD com idade mediana de 62 anos (23-93). Os tipos OMS foram 2 casos de AR, 2 SMD del 5q, 25 CRDM, 8 CRDMSA, 7 AREB-I, 10 AREB-II. Os casos foram grupados em SMD com <5% de blastos (baixo risco) e SMD >5% de blastos (alto risco) para análise e comparados com MO normal. Foram detectadas 16 alterações: 4 nos precursores granulocíticos, 4 nos monócitos, 6 na população de blastos como o aumento das células CD34+, mieloblastos e células imaturas não definidas, diminuição dos precursores de células B, e 2 nas populações minoritárias. O total de número de alterações em casos com < 5% de blastos na MO foram de 6 (2-15) porcentagem de blastos na citologia (r= 0.38; p= 0.001), porcentagem de células CD34+ (r= 0.40; p< 0.001), células CD34+/CD13+ (r= 0.61; p< 0.0001), e com as células imaturas não linfóides CD34+/CD13- e CD34+/CD117- (r= 0.30 p=0.02 e r=0.55 p=0.0003, respectivamente). Os precursores de células-B (r=-0.39; p= 0.001) e a hemoglobina (r= -0.30; p= 0.001) diminuíram de acordo com a extensão do número de alterações. Houve correlação entre o número de alterações com o tipo OMS (r= 0.38; p=0.002) e o IPSS (r=0.27 p=0.02). Mesmo com o uso de um painel restrito de 10 AcMo, concluiu-se que este painel foi suficiente para fazer o diagnóstico em 91% dos casos, e permitiu detectar características associadas com a agressividade dos casos. / Abstract: Flow cytometric analysis is useful for the diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS) in cases of few dysplastic elements in bone marrow (BM) and a normal karyotype. Several studies have reported decreased side scatter (SSC) in the granulocytic gate, abnormalities in the maturation pattern antigens, number and abnormal co-expressions in CD34+ cells besides decreased of B-cell precursors and increased of monocytes. There is no uniformly accepted panel for these analyses that usually comprise a large number of monoclonal antibodies (MoAbs). We examined the utility of a small panel of MoAbs in four-color combinations, used routinely in our laboratory that allows the evaluation of several parameters for the diagnosis of MDS and may suggest prognostic factors. Bone marrow aspiration was performed in the diagnostic routine. The diagnosis was based on peripheral blood counts, BM morphology and karyotype. The WHO criteria were used. We examined: SSC and maturation pattern of granulocytes and monocytes; subsets present in the CD34+ population. These features were compared to the values found in normal BM. Combinations of MoAbs:HLA-DR/CD14/CD45/CD33; CD16/CD34/CD45/CD13; CD19/CD34/CD45/CD117; HLA-R/CD123/CD45/CD33. At least 50 000 events/case were acquired. Data were acquired in a FACS CaliburTM flow cytometer and the Paint-A-Gate software was used for data analysis. Normal BMs: 24 cases; MDS 54 cases. Median age: 62 years (23-93). WHO types: 2 RA, 2 MDS del 5q, 25 RCMD, 8 RCMD-RS, 7 RAEB-I, 10 RAEB-II. We could detect 16 alterations: 4 in granulocytic precursors, 4 in monocytes, increase in CD34+ cells, myeloblasts and not defined immature cells, decrease in B-cell precursors, changes in precursor lymphoid dendritic cells and basophilic precursors. The total number of changes in cases with <5% BM blasts was 6 (2-15) and in RAEB 8 (4-12). The number of alterations had a positive correlation with the WHO type, IPSS, %blasts (cytology) (r=0.38; p=0.001), %CD34+ cells (r=0.40; p=0.001), CD34+/CD13+ cells (r=0.61; p<0.0001), but also non-lymphoid immature cells (CD34+/CD13- r=0.30; p=0.02 e CD34+/CD117- r=0.55; p=0.0003). The B-precursors cells and hemoglobin decreased with the increase of number alterations (r=-0.39; p=0.001 and r=-0.30; p=0.01 respectively). We conclude that our panel, although small, was sufficient to make the diagnosis of MDS in 91% of our cases, and permitted to detect features associated with aggressive cases. / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

O escopo dete trabalho é verificar a influência de episódios agudos de hipoxemia e subsequente reoxigenação sobre marcadores inflamatórios e sobre sinalizadores de integridade da função endotelial. / The aim of this study is to verify the effect of acute hipoxemia and subsequente reoxigenation over inflammatory markers and indicators of integrity of the endothelial function.

Objetivos: Verificar 1) a presença de associação entre bruxismo do sono (BS) e dor miofascial (DMF); 2) se há correlação entre atividade rítmica dos músculos mastigatórios (ARMM) e os valores de limiar de dor à pressão matinais (LDP-pósPSG); 3) se maiores níveis de dor ou sensibilidade à palpação correlacionam-se com menores índices de ARMM em bruxômanos e não bruxômanos com e sem DMF e 4) avaliar a confiabilidade do exame clínico de bruxismo (ECB) Material e Métodos: Realizaram-se exame PSG (2 noites consecutivas) e ECB em 30 pacientes com DMF e 30 indivíduos assintomáticos, correspondentes em sexo e em idade. Previamente à PSG (2a noite) verificou-se o LDP (pré- PSG) da origem, corpo, inserção e porção profunda do masseter e porções anterior, média e posterior do temporal. Na manhã seguinte, verificou-se o LDP pós-PSG nos mesmos sítios musculares. Resultados: Todos os pacientes com DMF apresentaram queixa de dor nos músculos mastigatórios (temporal e/ou masseter), 90% relataram dor leve ou moderada, com duração média de 34,67 ± 36,96 meses (2 a 120). Não houve diferenças entre os grupos quanto à macroestrutura do sono. Houve associação significativa entre BS e DMF [(Quiquadrado, p = 0,039); OR 3,45 (IC 95% 1,066 - 11,194); RR:1,83 e LR+: 1,9. Apenas entre os pacientes de DMF houve correlações negativas entre ARMM e LDP pós-PSG. As correlações foram mais fortes entre os pacientes não-bruxômanos do que nos pacientes bruxômanos. Apenas entre os bruxômanos assintomáticos houve correlações positivas entre LDP pré-PSG e ARMM. Conclusões: 1) O BS associou-se com DMF; 2) a DMF parece ser fator predisponente à maior sensibilidade matinal à palpação; 3) não bruxômanos com DMF parecem responder com maior sensibilidade matinal à palpação a aumentos na intensidade da ARMM do que bruxômanos com DMF; 4) apenas entre os bruxômanos assintomáticos encontrou-se suporte à ocorrência do mecanismo de adaptação à dor e 5) o ECB apresentou valores distintos de confiabilidade para a população com DMF e assintomática, apresentando valores mais altos na população com DMF, embora não tenha atingido os níveis adequados de sensibilidade (75%) e especificidade (90%). / Objectives: To test 1) the association between sleep bruxism (SB) and miofascial pain (MFP); 2) the correlation between rhythmic masticatory muscle activity (RMMA) and pressure pain threshold (PPT) at morning, 3) the influence of previous tenderness over RMMA in bruxers and non-bruxers with/without MFP, and 4) the validity of a clinical diagnostic criteria of sleep bruxism (DCSB). Materials and Methods: Polysomnographic recording (PSG) (two consecutive nights) were performed in 30 MFP patients, selected according to RDC/TMD and 30 asymptomatic controls age and gender-matched. Pre and post-PSG PPT values were verified for masseter (origin, body, insertion, and deep portion), as well as for temporal (anterior, medium, posterior) muscles. Results: All MFP patients reported pain complaints on masseter and/or temporal muscles. Most of MFP patients reported mild or moderate pain (46.67%, and 43.33%, respectively), and only 3 (10%) reported severe pain. Pain duration ranged from 2 to 120 months (mean of 34.67 ± 36.96 months). No differences in sleep architecture were observed in both groups. A significant association was observed between SB and MFP [Chi-Square=0.039, Odds Ratio=3.45 [CI 95% 1.066-11.194)]. Only in MFP patients negative correlations were seen between ARRM and morning-PPT ? indicating a dose-response gradient between ARRM and tenderness to palpation on morning. This gradient seemed more evident among MFP non-bruxers than on bruxers. There were positive correlations between pre-PSG PPT and RMMA only among asymptomatic bruxers. Conclusions: These findings indicate that: 1) Sleep bruxism is significantly associated with MFP; 2) MFP seems to be a predisposing factor that increases bruxism-related muscle sensitivity; 3) MFP non-bruxers seem to show more tenderness on palpation due to more intense RMMA than do MFP bruxers. 4) Only among asymptomatic bruxers was found some evidence of pain-adaptation model; and 5) The DCSB showed different confiability values for MFP and asymptomatic patients, presenting higher values for MFP patients, although not reaching adequate sensitivity (75%) and specificity (90%) levels.

Orientador: Fabíola Traina / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T22:39:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Scopim-Ribeiro_Renata_M.pdf: 3643524 bytes, checksum: fec865c6ccea452efda050e40c6f1aa1 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: As neoplasias mieloides compreendem um grupo heterogêneo de doenças hematológicas que se originam de um precursor mieloide comum, em diferentes fases de diferenciação. As alterações celulares que levam ao desenvolvimento de neoplasias podem ocorrer através de mecanismos epigenéticos ou de alterações genéticas. DNMT3A codifica metiltransferases que adicionam grupamentos metil a resíduos de citosina do DNA e TET2 promove a hidroxilação da citosina metilada, o que os caracteriza como elementos importantes no controle epigenético. DNMT3A e TET2 encontram-se frequentemente mutados em neoplasias mieloides, mas o impacto prognóstico destas mutações ainda é controverso. A consequência funcional da mutação de DNMT3A em neoplasias mieloides ainda não foi definida, mas o silenciamento da proteína em células progenitoras murinas favorece a autorrenovação e compromete a diferenciação celular. A mutação de TET2 tem como consequência a perda de função do gene e participa da transformação neoplásica das células mieloides, favorecendo a proliferação da série mielomonocítica. Entretanto, a expressão de TET2 e DNMT3A nestas doenças ainda é pouco elucidada. Assim, os objetivos deste estudo foram (1) investigar a expressão de TET2 e DNMT3A em células hematopoéticas de indivíduos normais e pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mieloide aguda (LMA), (2) correlacionar a expressão de TET2 e DNMT3A com o fenótipo clínico e sobrevida de pacientes com SMD; (3) investigar a expressão de TET2 e DNMT3A durante a diferenciação celular hematopoética e (4) avaliar o efeito do silenciamento de DNMT3A no fenótipo de linhagens celulares leucêmicas. No presente estudo, verificamos redução na expressão de TET2 em células provenientes de pacientes com SMD e LMA quando comparada à expressão em controles normais (p<.001), e redução em SMD alto risco quando comparada à SMD baixo risco (p=.02). Os resultados em amostras sequenciais de cinco pacientes com SMD indicaram redução da expressão de TET2 no momento da progressão da doença. A análise univariada evidenciou que fatores clínicos tiveram impacto tanto na sobrevida livre de evento como sobrevida global, incluindo a classificação de risco pela OMS 2008 (alto vs. baixo, p<.0001), IPSS (int-2/alto vs. baixo/int-1, p<.0001), hemoglobina (<10 vs. ? 10, p<.05), contagem de leucócitos (< 3 vs. ? 3 x109/L, p<.05), contagem absoluta de neutrófilos (< 1.5 vs. ? 1.5, p<.05) e porcentagem de blastos na medula óssea (? 5 vs. <5 ou ? 10 vs. <10, p<.0004). Além disso, a baixa expressão de TET2 teve impacto negativo na sobrevida livre de evento (HR: 6.51 [2.42-17.49], p=.0002) e na sobrevida global (HR: 7.25 [2.77-18.99], p<.0001). A análise multivariada indicou que a baixa expressão de TET2 (p <.0001), IPSS alto/intermediate-2 (p <.0001), e hemoglobina <10 g/dL (P<.03) são fatores prognósticos para menor sobrevida livre de evento e sobrevida global. Durante a diferenciação eritroide de células CD34+ de indivíduos normais e pacientes com SMD, observamos um aumento significativo da expressão de TET2 (p=. 03). Na avaliação da diferenciação celular de linhagens leucêmicas, observamos aumento significativo na expressão de TET2 durante as diferenciações granulocítica (p=.04) e megacariocítica (p=.03); e um aumento não significativo durante a diferenciação eritrocítica. A expressão de DNMT3A foi semelhante entre pacientes com LMA, SMD e controles normais, e não teve impacto significativo na sobrevida dos pacientes com SMD. A expressão de DNMT3A não foi modulada durante a diferenciação eritroide de células CD34+ de indivíduos normais e pacientes com SMD. Nos modelos de diferenciação celular de linhagens leucêmicas, observamos aumento significativo da expressão de DNMT3A durante a diferenciação granulocítica, mas não durante a diferenciação eritrocítica e megacariocítica. A redução na expressão de DNMT3A não resultou em alteração significativa na apoptose, na proliferação e no ciclo celular em linhagens leucêmicas HL60 e U937. A expressão gênica e proteica de PTEN não foi modulada em células leucêmicas submetidas à inibição de DNMT3A. Os achados aqui descritos sugerem que, similarmente à presença de mutação no TET2, a baixa expressão de TET2 pode participar do processo de transformação celular em SMD de alto risco e LMA; estudos clínicos deveriam considerar a investigação da expressão gênica de TET2 em conjunto com a pesquisa de mutação TET2 na definição de prognóstico. Os resultados de expressão e função de DNMT3A sugerem que a mutação, e não a expressão, deva ser o principal mecanismo pelo qual o DNMT3A participa da transformação neoplásica e que a função de DNMT3A pode depender da linhagem celular estudada / Abstract: Myeloid neoplasms comprise a heterogeneous group of hematologic malignancies that originate from a common myeloid precursor at different stages of differentiation. Cellular changes that lead to development of malignancies may occur through epigenetic mechanisms or genetic alterations. DNMT3A encodes methyltransferases that add methyl groups to cytosine residues in DNA, TET2 promotes hydroxylation of methylated cytosine, and both proteins are important elements in epigenetic control. TET2 and DNMT3A are recurrently mutated in myeloid malignancies, but the prognostic consequence of TET2 and DNMT3A mutation is still controversial. The functional consequences of DNMT3A mutation has not been defined, but the protein silencing in murine progenitor cells promotes self-renewal and reduces cell differentiation. TET2 mutation results in loss of function and participates in the neoplastic transformation of myeloid cells, favoring the proliferation of granulomonocytic cells. However, the expression of TET2 and DNMT3A in these diseases has been rarely addressed. Then, the aims of this study were (1) to evaluate TET2 and DNMT3A gene expression in hematopoietic cells from healthy individuals and from patients with myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML); (2) to correlate TET2 and DNMT3A expression with clinical phenotype and outcomes of MDS patients; (3) to investigate TET2 and DNMT3A expression during hematopoietic cell differentiation; and (4) to evaluate the effect of DNMT3A silencing in the phenotype of leukemia cell lines. In this study, the expression of TET2 was decreased in cells from patients with MDS and AML compared to healthy donors (p<.001) and reduced high-risk MDS compared to low risk MDS (p=.02). The results in sequential samples from five patients with MDS indicate reduced expression of TET2 at the time of disease progression. By univariate analysis, clinical factors that significantly affected both event free survival (EFS) and overall survival (OS) included risk stratification by WHO 2008 (high vs. low, p<.0001), IPSS (int-2/high vs. low/int-1, p <.0001), hemoglobin (<10 vs. ? 10, p<.05), white blood cell counts (< 3 vs. ? 3 x109/L, p<.05), absolute neutrophil counts (< 1.5 vs. ? 1.5, p<.05) and bone marrow blast percentage (? 5 vs. <5 or ? 10 vs. <10, p<.0004). Furthermore, low TET2 expression negatively impacted both EFS (HR: 6.51 [2.42-17.49], p=.0002) and OS (HR: 7.25 [2.77-18.99], p<.0001). Multivariate analyses indicated that low TET2 expression (p <.0001), along with IPSS high/intermediate-2 risk group (p <.0001), and hemoglobin <10 g/dL (p<.03) were independently prognostic for worse EFS and OS. During erythroid differentiation of CD34+ cells from normal individuals and patients with low-risk MDS, we observed an increased expression of TET2 (p=.03). During cell differentiation of leukemic cell lines, we observed a significantly increase in the expression of TET2 during granulocytic and megakaryocytic differentiation (p=.04 and p=.03, respectively); there was also an increased expression during erythrocytic differentiation, but this was not statistically significant. The expression of DNMT3A was similar between patients with AML, MDS and healthy donors, and it did not impact survival outcomes in MDS patients. DNMT3A expression was not modulated during erythroid differentiation of CD34+ cells from normal individuals and patients with MDS. In leukemic cell lines models of differentiation, we observed a significantly increase in the DNMT3A expression during granulocytic differentiation, but not in erythrocytic and megakaryocytic differentiation. The DNMT3A silencing did not result in significant changes in apoptosis, proliferation and cell cycle in leukemic cell lines HL60 and U937. PTEN gene and protein expression was not modulated in leukemic cell lines submitted to inhibition of DNMT3A. The findings reported here suggest that, similarly to the presence of TET2 mutations, the low expression of TET2 can participate in the process of cell transformation in high risk MDS and AML. Clinical studies should consider the investigation of TET2 expression together with the studies of TET2 mutation to defining prognosis. Our results of expression and function suggest that DNMT3A mutation, instead of the expression, should be the main mechanism by which DNMT3A participates in neoplastic transformation and that DNMT3A function may vary according to the cell line studied / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Ciências

Orientador: Irene Gyongyver Heidemarie Lorand Metze / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T03:04:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Reis-Alves_SuiellenCarvalho_D.pdf: 1989355 bytes, checksum: c49ffc9bdc49263faef580e3f36d751a (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A imunofenotipagem é reconhecida como uma importante ferramenta para o diagnóstico das síndromes mielodisplásicas (SMD). O sistema de pontuação por citometria de fluxo descrito recentemente (FCSS) é útil para o diagnóstico diferencial, bem como para o prognóstico de SMD. Avaliamos se a inclusão de valores quantitativos de expressões anormais em células CD34+ e monócitos nesta pontuação poderia melhorar o seu valor diagnóstico. O FCSS modificado (FCSS -R) abrange 9 alterações granulocíticas, 8 monocíticas e 6 de células CD34+. A análise imunofenotípica foi realizada em células de medula óssea (MO) de 56 pacientes com SMD (76% com blastos na medula óssea <5%), 33 casos de citopenias reacionais e 41 doadores de medula óssea saudáveis de transplante alogênico (controles normais). As duas pontuações foram aplicadas em todos os casos. Embora tenhamos encontrado o desvio à esquerda assíncrono na maturação dos granulócitos, a diminuição das hematogônias e o aumento de monócitos CD16+, bem como casos isolados de co-expressões anormais no amadurecimento de precursores mielomonocíticos em citopenias reacionais, alterações qualitativas e quantitativas nos sub tipos de células mielóides CD34+ foram mais específicas de SMD. Ambas as pontuações permitiram discriminar SMD de citopenias reacionais, mas, de acordo com a área sob a curva ROC, o FCSS -R foi mais sensível (53% para FCSS e 94% para FCSS -R). Ambas as pontuações apresentaram especificidade de 100%. A inclusão de valores quantitativos de expressões anormais nas células CD34+ e monócitos em FCSS melhorou a sensibilidade de FCSS-R para o diagnóstico diferencial entre SMD e citopenias periféricas reacionias / Abstract: Immunophenotyping has been recognized as an important tool for diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS). The recently described flow cytometry scoring system (FCSS) is useful for the differential diagnosis as well as prognosis of MDS. We examined if the inclusion of quantitative values of abnormal expressions in CD34+ cells and monocytes in this score could improve its diagnostic value. The modified FCSS (FCSS-R) covers 9 granulocytic, 8 monocytic and 6 CD34+ cell abnormalities. Immunophenotypic analyzes were performed on bone marrow (BM) cells of 56 patients with MDS (76% with bone marrow blasts <5%), 33 cases of reactive cytopenias and 41 healthy bone marrow donors for allogeneic BM transplantation (normal controls). The two scores were applied in all cases. Although asynchronous shift to the left in the maturing granulocytes, decrease in hematogones and increase in CD16+ monocytes as well as isolated cases of abnormal co-expressions in maturing myelomonocytic precursors could be found in reactive PB cytopenias, the most important differences with MDS were seen in the subsets of myeloid CD34+ cells. Both scores allowed to discriminate MDS from reactive cytopenias, but, according to the area under the ROC curve FCSS-R was more sensitive (53% for FCSS and 94% for FCSS-R). Both scores had a specificity of 100%. The inclusion of quantitative values of abnormal expressions in CD34+ cells and monocytes in FCSS improved the sensibility of FCSS for the differential diagnosis between MDS and reactive peripheral cytopenias / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

Orientador: Alan Stewart Hazell / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T22:16:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FaimFerreira_Samantha_M.pdf: 1383020 bytes, checksum: 557a29a1393de153dfad4f2c4815defa (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A neurotoxicidade por manganês (Manganismo) leva a uma disfunção neurológica caracterizada pelo desenvolvimento de ataxia, hipocinesia, rigidez e tremores. Evidências sugerem que os astrócitos desempenham um papel importante na disfunção cerebral nesta desordem, pois acumulam manganês e sequestram o metal na mitocôndria, o que inibe a oxidação fosforilativa. A exposição aguda ao manganês leva ao acúmulo focal do metal e perda neuronal no cerebelo. No entanto, a relação entre esta deposição localizada de manganês e as manifestações neurológicas não são claras. Neste estudo, foram caracterizados os efeitos do manganês na marcha e no equilíbrio após um tratamento subagudo em ratos adultos da linhagem Sprague-Dawley (CEMIB ¿ UNICAMP). Os animais foram divididos em três grupos: Controle; tratado com Mn e tratado com Mn + NAC (N - acetilcisteína), um anti-oxidante. Os ratos do grupo Mn receberam cloreto de manganês (II) (50 mg/kg de peso corporal, i.p.) diariamente durante 4 dias, enquanto os ratos do grupo Mn + NAC foram co-tratados diariamente com o cloreto de manganês (II) e NAC (163 mg/kg, i.p.). Na análise da marcha o grupo tratado com Mn demonstrou alteração na marcha, vizualizados pela diminuição da área da impressão plantar (comprimento x largura), do comprimento da passada e da base de suporte. Apesar das alterações observadas nesses parâmetros, os animais não apresentaram mudanças na pressão exercida pela pata durante a marcha. O grupo co-tratado com NAC não demonstrou essas alterações, apresentando-se semelhante ao controle. Nos estudos de imonohistoquímica, imunofluorescência, histoquímica e Western blotting o grupo tratado com Mn apresentou morte neuronal, aumento da reatividade astrocítica na camada granular, desarranjo na camada das células de Purkinje e aumento na expressão do transportador de glutamato GLT-1a. Estes resultados corroboram com as importantes alterações na função motora de animais tratados com Mn. O co-tratamento com o antioxidante NAC foi capaz de impedir parcialmente esses danos, exercendo uma ação protetora na área do cerebelo e na função motora. Em conclusão, demonstramos que a intoxicação por manganês gera alterações morfo-funcionais no cerebelo, as quais podem ser principalmente revertidos pelo uso do antioxidante NAC / Abstract: Manganese (Mn) neurotoxicity (Manganism) leads to a neurological disorder characterized by the development of ataxia, hypokinesia, rigidity and tremors. Evidence suggests that astrocytes play an important role in brain dysfunction in this disorder because accumulate manganese and sequester metal in the mitochondria, where it inhibits oxidative phosphorylation. Acute exposure to manganese leads to focal accumulation of the metal and neuronal loss in the cerebellum. However, the relationship between this localized deposition of manganese and neurological manifestations are unclear. In this study, we characterized the effects of manganese in gait and balance after a subacute treatment in Sprague - Dawley rats (CEMIB - UNICAMP). The animals were divided into three groups: control, treated with Mn and Mn + treated with NAC (N - acetylcysteine). The rats from manganese group were administered with manganese (II) chloride (50 mg / kg body weight , ip) daily for 4 days, whereas rats of the group Mn + NAC daily were co- treated with manganese chloride (II) and NAC (163 mg / kg , ip). In Catwalk test group treated with manganese showed changes in gait and balance, leading to a reduction of the area of the paw (length and width), the stride length and the base of support. Despite the changes observed in these parameters, the animals showed no changes in pressure exerted by the leg during gait. The group co-treated with NAC showed no such changes, keeping similar to the control group. In studies of immunohistochemistry, immunofluorescence, western blotting and histochemistry group treated with showed neuronal death, an increase in signal astrocytic reactivity in the granular layer, a derangement in the Purkinje cell layer and an increase in the expression of glutamate transporter GLT - 1a. These results suggest significant changes in motor function in animals treated with Mn. The co - treatment with the antioxidant NAC was able to partially prevent this damage, exerting a protective action in the area of the cerebellum and motor function. In conclusion, we demonstrated that manganese poisoning produces morphological and functional changes in the cerebellum, which can principally be reversed by the use of the antioxidant NAC / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestra em Ciências

Orientadores: Marilisa Mantovani Guerreiro, Maria Augusta Santos Montenegro / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T12:19:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Teixeira_KarineCoutoSarmento_D.pdf: 1935380 bytes, checksum: f49a9408e7247c9252440fae53c691c3 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A cefaléia é uma condição extremamente prevalente em crianças e gera transtorno na vida familiar e escolar do seu portador. O objetivo geral do presente estudo foi caracterizar a frequência e tipos de cefaléia na infância, além de responder a algumas perguntas organizadas em subprojetos expostos abaixo. Foi realizada avaliação retrospectiva de prontuários, visando analisar os dados clínicos e de neuroimagem. As informações obtidas por análise de prontuários e complementadas em visitas de rotina. Os 674 pacientes estudados integraram um banco de dados, a partir do qual os resultados foram analisados e distribuídos em subprojetos. No subprojeto 1, verificamos o papel da investigação por neuroimagem nas cefaléias na infância. Foram incluídos 646 pacientes que apresentavam queixa de cefaléia e exame neurológico normal, a fim de avaliar o benefício da neuroimagem no diagnóstico e tratamento dessa patologia. Achados anormais de neuroimagem foram encontrados em 60 pacientes, classificados em três grupos: a) 9 pacientes com alterações relacionadas à patologia de base; b) 43 pacientes com alterações radiológicas benignas; e c) 8 pacientes com alterações radiológicas que mudaram a conduta médica. Desse último grupo, quatro pacientes tiveram lesões potencialmente cirúrgicas: hematoma subdural, tumor temporal de baixo grau, cisto colóide do terceiro ventrículo e papiloma do plexo coróide. No subprojeto 2, analisamos o papel da sinusopatia diagnosticada por imagem como etiologia das cefaléias. Os pacientes foram incluídos de forma prospectiva, comparando-se um grupo de 62 pacientes com cefaléia com um grupo controle de 41 pacientes, todos sem sintomas agudos de sinusite. Não encontramos diferença significativa entre os dois grupos em relação ao diagnóstico de sinusopatia por neuroimagem. No subprojeto 3, foram estudadas as características das síndromes periódicas da infância em 38 pacientes: 2 pacientes com torcicolo paroxístico benigno da infância; 12 com vertigem paroxística benigna da infância; 15 com migrânea abdominal; 1 com vômitos cíclicos; 3 com auras em migrânea; e 5 pacientes com migrânea confusional. Todos tinham exame neurológico normal e 25 pacientes tinham história familiar de migrânea. Os dois subtipos mais prevalentes na infância foram vertigem paroxística benigna da infância e migrânea abdominal. A profilaxia foi instituída em 23 pacientes (13 com ciproeptadina e 10 com flunarizina), todos tiveram boa evolução. No subprojeto 4 foi avaliado qual porcentagem dos pacientes com migrânea necessita de profilaxia e qual a sua eficácia. Dos 430 pacientes com migrânea, a terapia profilática foi instituída em 168 pacientes e 90% destes obtiveram boa resposta terapêutica. A droga mais utilizada foi a flunarizina em 90 pacientes, seguida pela ciproheptadina em 34 pacientes. Com os dados acima descritos foi possível concluir que: A história clínica de pacientes pediátricos não permite boa caracterização do tipo de cefaléia em muitas crianças, a maioria dos pacientes com cefaléia apresenta exame neurológico normal; migrânea sem aura é o tipo de cefaléia mais prevalente entre os pacientes acompanhados em nosso serviço; exame neurológico normal em pacientes pediátricos com cefaléia primária do tipo migrânea e tensional não exclui alteração de neuroimagem; cefaléia secundária mais frequentemente está associada a exame neurológico e neuroimagem alterados; este estudo sugere que a neuroimagem seja indicada na infância, após atendimento de serviço terciário, pois pode alterar conduta; sinusopatia diagnosticada pela neuroimagem em pacientes com cefaléia não exclui o diagnóstico de cefaléias primárias; os equivalentes de migrânea apresentam exame neurológico normal e boa resposta ao tratamento profilático; sugerimos que flunarizina e ciproheptadina são eficazes na profilaxia medicamentosa da migrânea / Abstract: Headache is an extremely prevalent condition in children and causes distress in their families and school life. The general aim of this study was to characterize the frequency and types of headache in childhood. This was a retrospective study conducted at an outpatient pediatric neurology clinic. Our database included 674 patients. Our data showed that most patients with headache had a normal neurological examination and migraine without aura was the most prevalent type of headache. Further results were subdivided in four subprojects. In subproject 1, we verified the role of neuroimaging in the diagnosis and treatment of headache in childhood. We included 646 patients with headache as a main complain and normal neurological examination. The findings were subdivided into three groups: 9 patients had abnormalities related to an underlying disease; 43 had radiological benign findings; and, eight had radiological findings that influenced clinical care. Of this latter group, four patients had potentially surgical lesions: subdural hematoma, low-grade temporal lobe tumor, colloid cyst of the third ventricle and choroid plexus papilloma. In subproject 2, we verified the role of sinus disease as a cause of headache when sinus disease is diagnosed by neuroimaging. Patients were included prospectively, comparing the group of 62 patients with headache with a control group of 41 patients with other neurological conditions and without headache, all without symptoms of acute sinusitis. There was no significant difference among them. In subproject 3, we included 38 patients with childhood periodic syndromes: 15 children had abdominal migraine, 12 had benign paroxysmal vertigo of childhood, five had confusional migraine, three had aura without migraine, two had benign paroxysmal torticollis of infancy, and one had cyclic vomiting. All had normal neurological examination and 25 patients had a family history of migraine. The two most prevalent subtypes in childhood were benign paroxysmal vertigo of infancy and abdominal migraine. Prophylaxis was recommended to 23 patients (13 cyproheptadine and 10 flunarizine), all had a good outcome. In subgroup 4, we verified the percentage of patients with migraine that need prophylaxis and its effectiveness. The prophylactic therapy was introduced in 168 patients and was effective in 90% of them. Flunarizine was the most used drug in 90 patients, followed by cyproheptadine in 34 patients. Our data allowed the following conclusions: clinical history of pediatric patients does not allow a good characterization of type headache in many children, most patients present with headache normal neurological examination; migraine without aura is the most prevalent type of headache among patients followed in our service; normal neurological examination in pediatric patients with primary headache of migraine and tension-type does not exclude changes in neuroimaging, secondary headache is most often associated with neurological examination and neuroimaging changed, this study suggests that neuroimaging is indicated in childhood after tertiary care, as it can alter conduct; sinusitis diagnosed by neuroimaging in patients with headache does not exclude the diagnosis of primary headaches, migraine equivalents have normal neurological examination and a good response to prophylactic treatment, we suggest that flunarizine and cyproheptadine are effective in the prophylaxis of migraine medication / Doutorado / Neurologia / Doutora em Ciências Médicas

Orientador: Carmen Silvia Bertuzzo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T19:05:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rossanese_LillianBarbosadeQueiroz_D.pdf: 6549748 bytes, checksum: 054df2cab96a347008ff6d310b9dcfa9 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Mutações germinativas no gene APC (Polipose adenomatosa coli) são responsáveis pela ocorrência de polipose adenomatosa familiar (PAF). Mutações somáticas levam à transformação maligna de adenomas. O objetivo desse trabalho foi identificar mutações germinativas no gene APC. No presente estudo, 20 pacientes com PAF foram estudados. A determinação das mutações germinativas no APC foi realizada por meio de sequenciamento, e as mutações foram comparadas com marcadores clínicos (sexo, idade no momento do diagnóstico, tabagismo, estádio TNM, classificação Coller-Astler e o grau de diferenciação do adenocarcinoma). Os dados foram comparados por meio do programa SPSS , com o teste de Fisher e teste de ?2 , considerando ? = 0,05. De acordo com os principais resultados da nossa amostra, 16 alelos com mutações deletérias (80 % dos pacientes) foram identificados, enquanto 7 (35%) pacientes não tinham mutações deletérias. Houve um predomínio de mutações nonsense (45% dos pacientes) e de mutações frameshift (20% dos pacientes). Não houve significância estatística entre as mutações germinativas identificadas e as variáveis clínicas consideradas em nosso estudo. Apenas a fase TNM foi associada com a presença de mutações deletérias. Os portadores com mutações deletérias tinha uma OR , 0,086 ( IC = 0,001-0,984 ); TNM I + II em comparação com III + IV , quando comparado com os pacientes sem mutações deletérias identificados. Neste estudo, demonstramos a heterogeneidade molecular de mutações germinativas no APC em portadores de PAF e a dificuldade para realizar diagnóstico molecular em uma população brasileira / Abstract: Adenomatous polyposis coli (APC) germline mutations are responsible for the occurrence of familial adenomatous polyposis (FAP). Somatic mutations lead to malignant transformation of adenomas. In this context, considering the significance of APC germline mutations in FAP, we aimed to identify APC germline mutations. In the present study, 20 FAP patients were enrolled. The determination of APC germline mutations was performed using sequencing, and the mutations were compared with clinical markers (gender, age at diagnosis, smoking habits, TNM stage, Astler-Coller stage, degree of differentiation of adenocarcinoma). The data were compared using the SPSS program, with the Fisher's exact test and ?2 test, considering ?=0.05. According to the main results in our sample, 16 alleles with deleterious mutations (80% of the patients) were identified while 7 (35%) patients had no deleterious mutations. There was a predominance of nonsense (45% of the patients) and frameshift (20% of the patients) mutations. There was no statistical significance between the APC germline mutations identified and the clinical variables considered in our study. Only TNM stage was associated with the presence of deleterious mutations. Patients with deleterious mutations had an OR, 0.086 (IC=0.001-0.984); TNM stage I + II in comparison with III + IV, when compared with the patients with no deleterious mutations identified. In this context, as a conclusion, we demonstrated the molecular heterogeneity of APC germline mutations in FAP and the difficulty to perform molecular diagnostics in a Brazilian population, considering the admixed population analyzed / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Ciências

Orientador: Sara Teresinha Olalla Saad / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T16:46:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Palodetto_Bruna_M.pdf: 1523635 bytes, checksum: 0dc5f0194b2dd973ee8eaeac9a384983 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: As síndromes mielodisplásicas (SMD) são um grupo heterogêneo de doenças hematopoiéticas caracterizadas pela hematopoiese ineficaz resultando em citopenia no sangue periférico; cerca de 30% das SMDs evolui para leucemia mielóide aguda secundária. Leucemias agudas (LA) são doenças malignas do sangue caracterizadas por acúmulo de blastos podendo ser classificadas em mielóide agudas (LMA), quando há envolvimento de mieloblastos, ou linfóides agudas (LLA), quando há envolvimento de linfoblastos. A sobrevida média dos pacientes com leucemia aguda ainda é muito baixa e muitos deles são resistentes ao tratamento ou apresentam recaída. O melhor entendimento sobre os mecanismos de progressão da mielodisplasia e da resposta ao tratamento em leucemias agudas poderia melhorar a taxa de resposta ao tratamento e aumentar a sobrevida dos pacientes. O metabolismo e o efluxo de drogas são mecanismos de defesa responsáveis pela proteção contra agentes tóxicos e estão envolvidos na biotransformação de diversos xenobióticos. O metabolismo de drogas pode ser divido em duas fases (Fase I: Oxidação; Fase II: Conjugação), sendo ambas mediadas por enzimas metabolizadoras de drogas. O efluxo de drogas é outro mecanismo de proteção contra tóxicos, similar ao metabolismo de drogas, porém mediado por proteínas de membrana. Essas proteínas são polimórficas e esses polimorfismos alteram a atividade enzimática, podendo modificar a resposta ao tratamento e a sua resistência. O gene CYP2B6 codifica uma enzima da fase I do metabolismo responsável pela ativação dos fármacos. Esse gene possui o polimorfismo G15631T onde há troca do aminoácido (Gln172His) resultando em perda da atividade enzimática. Os genes GSTM1, GSTT1 e NQO1 codificam enzimas da fase II do metabolismo, responsáveis pela conjugação com outras substâncias para facilitar a excreção. Os genes GSTM1 e GSTT1 possuem um polimorfismo que causa deleção homozigota do gene; e o gene NQO1 possui o polimorfismo C609T que resulta em troca do aminoácido codificado (Pro187Ser). Esses polimorfismos levam a perda da atividade enzimática. O gene MDR-1 codifica a P-glicoproteína que é uma proteína de membrana responsável pelo efluxo de drogas. Esse gene possui o polimorfismo C3435T que apesar de ser silencioso (Ile1142Ile) diminui a expressão de P-glicoproteína. Assim, o objetivo deste estudo foi identificar a influência dos polimorfismos CYP2B6 G15631T, GSTT1, GSTM1, NQO1 C609T e MDR-1 C3435T no risco de leucemias agudas e SMD, na progressão de SMD e resposta ao tratamento de leucemia aguda. Foram analisados 90 pacientes com leucemia aguda (66 LMA e 24 LLA), 68 pacientes com SMD e 100 controles normais utilizando os métodos de PCR-RFLP e Multiplex. Não houve diferença estatística na freqüência dos polimorfismos entre pacientes e grupo controle. Em SMD encontramos maior frequência de deleções de GST em pacientes que progrediram comparados aos pacientes que não progrediram: 50% e 21% (P=0,019). Também encontramos menor frequência do alelo polimórfico T do polimorfismo MDR-1 C3435T em pacientes que progrediram comparada a dos pacientes que não progrediram: 50% e 81% (P=0,012). Na resposta ao tratamento de leucemias agudas, encontramos uma tendência à maior frequência do polimorfismo NQO1 C609T em pacientes com falha de indução quando comparados a pacientes com remissão em leucemias agudas, em geral, (P=0,093) e pacientes somente com LMA (P=0,125); e quando comparamos falha de indução com o grupo controle em leucemias agudas, em geral, (P=0,101) e somente em LMA (P=0,08). Observamos a mesma tendência quando comparamos a frequência do polimorfismo NQO1 C609T em pacientes com óbito precoce versus a população normal (P=0,058). Em conclusão, estes resultados sugerem que os polimorfismos não estão relacionados ao risco de leucemia aguda e SMD, embora a amostra aqui analisada possa ter sido insuficiente; as deleções GST e o polimorfismo MDR-1 C3435T estão envolvidos na progressão de SMD e o polimorfismo NQO1 C609T tem uma tendência a estar relacionado à falha de indução e ao óbito precoce em pacientes com leucemias agudas, em geral, e somente LMA / Abstract: Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of hematopoietic disorders characterized by ineffective hematopoiesis resulting in peripheral blood cytopenia, about 30% of MDS patients progresses to acute myeloid leukemia. Acute leukemia (AL) are malignant blood diseases characterized by accumulation of blasts and they can be classified into acute myeloid (AML), when there is myeloblasts involvement or acute lymphoid (ALL), when there is lymphoblasts involvement. The median survival of acute leukemia patients is very low and many of them are resistant to treatment or relapsed. The better understanding of the myelodysplasia progression mechanisms and the acute leukemia response to treatment could improve the treatment response rate and patients survival. The metabolism and drug efflux are defense mechanisms responsible for protection against toxic agents and are involved in the biotransformation of various xenobiotics. The drug metabolism can be divided into two phases (Phase I: Oxidation; Phase II: Conjugation), both being mediated by drug metabolizing enzymes. The drug efflux is a similar mechanism of protection but is mediated by membrane proteins. These enzymes are polymorphic and these polymorphisms alter the enzyme activity and may modify treatment response and resistance. The CYP2B6 gene encodes a phase I enzyme responsible for drug activation. This gene has the G15631T polymorphism where there is exchange of the amino acid (Gln172His) resulting in loss of enzyme activity. The GSTM1, GSTT1 and NQO1 genes encoding phase II metabolizing enzymes that are responsible for combining with other substances to facilitate drug excretion. GSTM1 and GSTT1 genes have a polymorphism that causes homozygous deletion of the gene; and the NQO1 gene has the C609T polymorphism that results in amino acid changes (Pro187Ser). These polymorphisms lead to loss of enzyme activity. The MDR-1 gene encodes P-glycoprotein (P-gp) which is a membrane protein responsible for drug efflux. This gene has the C3435T polymorphism that despite being silent (Ile1142Ile) leads to lower P-gp expression. The aim of this study was to identify the influence of CYP2B6 G15631T, GSTT1, GSTM1, NQO1 C609T and MDR-1 C3435T polymorphisms in acute leukemia and MDS risk, MDS progression and acute leukemia response to treatment. We analyzed 90 patients with acute leukemia (66 AML and 24 ALL), 68 MDS patients and 100 normal controls using the PCRRFLP and Multiplex methods. There was no statistical difference in the frequency of polymorphisms between patients and control group. In MDS we found higher frequency of GST deletions in patients who progressed compared to patients who did not progress: 50% and 21% (P = 0.019). We also found less frequently polymorphic allele T of MDR-1 C3435T polymorphism in patients who progressed compared to patients who did not progress: 50% and 81% (P = 0.012). In acute leukemia response to the treatment, we found a trend toward a higher frequency of NQO1 C609T polymorphism in patients with induction failure compared to patients in remission, with acute leukemia in general, (P = 0.093) and AML patients only (P = 0.125); and induction failure when compared with the control group in acute leukemia in general (P = 0.101) and only in AML patients (P = 0.08). We observed the same trend when comparing the frequency of NQO1 C609T polymorphism in patients with early death versus normal population (P = 0.058). In conclusion, these results suggest that theses polymorphisms are not related to acute leukemia and MDS risk, although the sample analyzed here may have been insufficient; GST deletions and MDR-1 C3435T polymorphism are involved in MDS progression and NQO1 C609T polymorphism has a tendency to be related to induction failure and early death in patients with acute leukemia, in general, and AML only / Mestrado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Mestre em Fisiopatologia Médica