O transtorno do espectro do autismo (TEA) representa um grupo de desordens do neurodesenvolvimento, caracterizados por 1) déficits na comunicação e na interação social e 2) comportamentos repetitivos e interesses/atividades restritas. A etiologia do TEA reside em uma interação complexa entre fatores genéticos e fatores de risco ambiental. A exposição prénatal ao ácido valproico (VPA) tem sido associada com um aumento significativo no diagnóstico de TEA no período pós-natal e, baseado nessas evidências, um modelo animal de autismo foi proposto. Anormalidades neuroquímicas, morfológicas e comportamentais, similares àquelas encontradas em indivíduos com diagnóstico de TEA, têm sido descritas nesse modelo. Ainda, validades preditivas (respostas análogas para tratamentos), de construto (mesma disfunção biológica que origina certa condição em humanos) e de face (características endofenotípicas similares às encontradas no transtorno estudado) estão presentes nesse modelo, garantindo sua eficácia como um método confiável de pesquisa experimental. Considerando os efeitos neuroprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios do resveratrol (RSV), nós investigamos a influência do tratamento pré-natal com RSV nos comportamentos sociais no modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. A administração pré-natal de RSV preveniu as alterações sociais, induzidas pelo VPA, avaliadas nesse estudo. A interação molecular entre o RSV e o VPA é baixa e altamente instável, sugerindo efeitos celulares ao invés de processos químicos independentes. Por fim, os achados da presente tese originaram: (1) um capítulo de livro descrevendo os achados no modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA; (2) um artigo onde uma estratégia experimental promissora, utilizando resveratrol (RSV), foi delineada para avaliar alterações no desenvolvimento relacionadas a alterações neurais e comportamentais no TEA; (3) uma patente para o uso dessa estratégia experimental; (4) resultados preliminares sobre os alvos moleculares do RSV e do VPA envolvendo a etiologia do autismo; e (5) um comentário técnico em um artigo de alto impacto ressaltando o conhecimento e domínio adquirido pelo grupo nos estudos dentro do modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. / Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by 1) deficits in social communication and social interaction and 2) restricted repetitive behaviors, interests, and activities (RRBs). Its etiology involves a complex interplay of both genetic and environmental risk factors. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) has been associated with significantly increased risks of ASD and, based on this fact, an animal model of ASD was proposed. Neurochemical, morphological, and behavioral abnormalities, similar to those found in individuals with ASD have been described in this model. Construct (the same biological dysfunction that causes the human disorder), face (strong analogies to the endophenotypes of the human disorder), and predictive (analogous response to treatments) validities are also present in this model, ensuring its effectiveness as a trustworthy research tool. Considering the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol (RSV), we investigated the influence of prenatal RSV treatment on social behaviors of in the animal model of ASD induced by prenatal exposure to VPA. Prenatal administration of RSV prevented the VPA-induced social impairments evaluated in this study. The molecular interaction between RSV and VPA is weak and highly unstable, suggesting cellular effects instead of a single chemical process. In summary, the present thesis findings resulted in: (1) a book chapter describing the findings in the VPA animal model of ASD; (2) an article where a promising experimental strategy is design to evaluate developmental alterations implicated in neural and behavioral impairments in ASD; (3) a patent protecting the use of this research strategy; (4) preliminary results about molecular targets of RSV and VPA involved in the etiology of autism; and (5) a technical comment in a high impact article, showing that we are performing our work in the state of the art.

Transtorno do espectro do autismo (TEA), é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por perturbações na comunicação social recíproca e na manifestação de comportamentos, interesses e atividades repetitivos e restritos. Embora a etiologia do autismo ainda seja desconhecida, há fortes evidências de que esta condição é causada por uma complexa interação de fatores genéticos e ambientais durante o desenvolvimento. Além disso, uma das características preponderantes a nível de circuitaria neural é o desequilíbrio entre excitação e inibição, com o predomínio do primeiro. A exposição ao ácido valpróico (VPA) durante a gestação é um dos conhecidos fatores de risco ambiental. Com base nesta informação, o VPA é comumente utilizado para desencadear um fenótipo do tipo autista em murinos. Nosso grupo demonstrou previamente que um tratamento subcrônico com resveratrol (RSV) aplicado a ratas prenhes é capaz de prevenir os prejuízos no comportamento social induzidos na prole pelo VPA. No presente trabalho, nós investigamos a influência do tratamento prenatal com o RSV nos níveis de expressão de proteínas sinápticas excitatórias (PSD-95 e neuroliguina- 1) e inibitórias (gefirina e neuroliguina-2) no córtex pré-frontal medial (CPFm) e no hipocampo de filhotes machos aos 30 dias de vida. O balanço entre excitação e inibição nestas regiões encefálicas já foi associado de maneira causal com a modulação do comportamento social em camundongos. Algumas alterações que observamos no grupo VPA foram contrapostas pela ação do RSV. Em resumo, RSV leva a uma tendência de diminuição da proteína PSD-95 no CPFm nos animais do grupo VPA+RSV em comparação ao grupo VPA (p=0,092), provavelmente exercendo suas ações ao nível da tradução. Adicionalmente, RSV aumenta significativamente os níveis de expressão gênica de gefirina no CPFm e hipocampo. Portanto, nós identificamos dois mecanismos diferentes pelos quais o RSV poderia reduzir a excitabilidade neuronal neste modelo animal de autismo. Isto se soma às crescentes evidências sobre desregulações na razão excitação/inibição no autismo que se relacionam com alterações de comportamento, e pode ser a base da ação preventiva exercida pelo RSV. / Autism spectrum disorder (ASD) is a group of neurodevelopmental disabilities characterized by sociability impairments accompanied by verbal and nonverbal communication deficits and stereotyped behavioral patterns. Although ASD etiology is still not known, there is growing evidence that this disorder is caused by a complex interplay of both genetic and environmental risk factors acting at the developmental stages and that a misbalance between excitation and inhibition (with predominance of the former) is a prominent characteristic at the circuitry level. One of the known risk factors is maternal use of valproic acid (VPA) during gestation. Based on this observation, VPA is commonly used to generate an ASD-like condition in rodents. We previously showed that a prenatal subchronic treatment of the pregnant rats with Resveratrol (RSV) prevented the social deficits generated by VPA in the male offspring. In this work, we aimed to investigate the influence of prenatal RSV treatment on the expression levels of synaptic proteins of excitatory (PSD-95 and neuroligin-1) and inhibitory (gephyrin and neuroligin-2) contacts of medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus in young male rats. Excitation/inhibition balance in these two brain regions is implicated causally in the modulation of social behaviors in murines. We identified alterations in the VPA animal model of autism, some of which were corrected by the RSV treatment. In summary, we found that RSV leads to a trend of decrease in the level of protein PSD-95 in the mPFC of the VPA+RSV group animals compared to the VPA group (p=0,092), probably exerting its actions at the translation level. In addition, RSV increases gene expression of gephyrin in both mPFC and hippocampus. Therefore, we identified two different mechanisms of reduction of the neuronal excitability mediated by RSV treatment in this animal model of autism. This adds evidence to the growing body of findings about alteration of behaviors mediated by excitation/inhibition regulation in autism, and can be the basis for the phenotypic prevention exerted by RSV.

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por prejuízos na comunicação e interação social, assim como por comportamentos repetitivos. O TEA pode apresentar diversas comorbidades, como alterações gastrointestinais – incluindo constipação crônica, refluxo gastroesofageal, doença celíaca e cólicas intestinais. A etiologia do TEA ainda é desconhecida, mas pode envolver alterações genéticas e a fatores de risco ambientais durante a gestação, como a exposição ao ácido valproico (VPA). Dessa forma, a exposição embrionária ao VPA tornou-se uma ferramenta confiável para a indução de alterações do tipo autista em roedores. O presente estudo teve como objetivo avaliar alterações no sistema nervoso entérico (SNE) de animais expostos ao VPA durante a gestação. Para isso, ratas Wistar prenhes receberam uma única dose (injeção intraperitoneal) de 600 mg/kg de VPA ou solução fisiológica (salina) no dia embrionário 12,5 (E12,5). A prole de machos, com 30 dias de vida pós-natal, sofreu eutanásia e então removeu-se o íleo, que passou por delaminação. No plexo mioentérico ileal foram avaliados por imunofluorescência, neurônios totais (HuC/D+), neurônios excitatórios (ChAT+), neurônios inibitórios (NOS+) e células gliais (GFAP+). A análise apresentou menor densidade neuronal nos gânglios mioentéricos ileais no grupo VPA (p<0,05); área ganglionar semelhante; mesmo perfil de densidade e corpo celular para neurônios inibitórios; menor densidade de neurônios excitatórios com maior área do corpo celular (p<0,05) e aumento no número de células gliais em 2,3 vezes (p<0,001). Dessa forma, os resultados do trabalho mostram importantes alterações neurogliais no plexo mioentérico ileal mediadas pela exposição pré-natal ao VPA, abrindo novos caminhos ao entendimento da fisiopatologia do TEA. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by social interaction and communication deficits and repetitive behavior. The ASD may present several comorbidities, as gastrointestinal alterations – including chronic constipation, gastroesophageal reflux, celiac disease and intestinal cramps. The ASD etiology might be related togenetic alteration and environmental risk factors during pregnancy, as exposure to valproic acid (VPA), which became a reliable tool for induce autism-like alterations in rodents. The present study aimed to evaluate alterations in enteric nervous system (ENS) in an animal model of ASD prenatally exposed to VPA. Pregnant Wistar females received a single intraperitoneal injection of 600 mg/kg VPA or physiological saline (Control) on embryonic day 12.5 (E12.5). The 30 days old male offspring were euthanized by perfusion, and the ileum was removed and delaminated, followed by ileal myenteric ganglia (IMG) evaluation of total neurons (HuC/D+); excitatory neurons(ChAT+); inhibitory neurons(NOS+) and glial cells (GFAP+).The results showed less total neuronal density (p<0.05); no difference in ganglionic area; no difference in the inhibitory neurons population (density and body area); decreased neuronal density and increased body area of excitatory neurons (p<0.05) and 2.3 times increased in the number of glial cells (p<0.001). In conclusion, our results show important neuron-glia alterations in IMG mediated by prenatal exposure to VPA, opening new clues in the understanding of ASD pathophysiology.

Indivíduos com transtornos do espectro autista (TEA) demonstram maior facilidade para expressar e compreender a comunicação pré-verbal a partir da interação com a música. Neste sentido, foi elaborado um ensaio controlado randomizado (ECR) para a investigação dos efeitos da Musicoterapia improvisacional na comunicação pré-verbal de crianças com TEA. Uma amostra de 20 participantes foi recrutada para as seguintes situações: grupo controle (apenas 3 sessões de avaliação descritiva pela escala Category System of Music Therapy-KAMUTHE, n=10), e grupo experimental (3 sessões de avaliação descritiva da escala KAMTUHE, mais 10 sessões de tratamento em musicoterapia improvisacional, n=10). As mensurações dos desfechos foram obtidas através da escala de comportamentos de comunicação pré-verbal KAMUTHE. As comparações de Equações de Estimativas Generalizadas (GEE) encontraram resultados estatisticamente significativos para 6 de todos os desfechos avaliados: aumento intragrupo da duração (W= 4,08 e P=0,04) e aumento entre os grupos da frequência (W=6,28 e P=0,01) do comportamento "criar sonoridades" no grupo experimental durante a atividade de improvisação livre; aumento da frequência intra (W=4,54 e P=0,03) e intergrupo (W=6,53 e P=0,01) do comportamento “vocalizar” na atividade de “improvisação com o objeto” e aumento da frequência do comportamento '''comunicação pré-verbal" no grupo experimental intra (W=4,84 e P=0,03) e intergrupo (W=20,71 e P<0,01). Embora a presente investigação não tenha apresentado resultados positivos para todos os desfechos, seus resultados confirmam a eficácia da musicoterapia verificada em ECRs anteriores sobre o mesmo tema. / Individuals with autism spectrum disorders ( ASD ) demonstrate a greater ability to express and understand the pre-verbal communication from the interaction with music . In this sense , a randomized controlled trial (RCT ) was designed to investigate the effects of improvisational music therapy in pre verbal children with ASD. A sample of 20 participants was recruited for the following situations: control group (only 3 sessions of descriptive assessment by the Category System of Music Therapy scale- KAMUTHE , n = 10) and experimental group ( 3 sessions of descriptive assessment of KAMTUHE scale , more 10 treatment sessions in improvisational music therapy , n = 10) . Outcomes measures were obtained across the range of pre - verbal communication behaviors by KAMUTHE scale . Comparisons of Generalized Estimating Equations ( GEE ) found statistically significant results for 6 of all assessed outcomes : increasing in duration intragroup ( W = 4.08 and P = 0.04 ) and in frequency between groups ( W = 6.28 and P = 0.01 ) of " creating sounds " behavior in the experimental group during the activity of free improvisation ; intra ( W = 4.54 and P = 0.03) and intergroup ( W = 6.53 and P = 0 , 01 ) incrising of the frequency of " vocalize " behavior in the " improvisation with the object " activity and increased frequency of' ' pre - verbal communication " behavior intra ( W = 4.84 and P = 0.03) and intergroup ( W = 20.71 , P < 0.01 ) . Though this study has not shown positive results for all outcomes, their results confirm the effectiveness of music therapy seen in previous RCTs on the same topic.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Letras, Departamento de Linguística, Português e Línguas Clássicas, Programa de Pós-Graduação em Linguística, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2018-04-11T17:47:08Z No. of bitstreams: 1 2017_AlexBezerraLeitão.pdf: 4178809 bytes, checksum: 8f9dca994183e8b5e407ee385074dcc7 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-04-20T16:55:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_AlexBezerraLeitão.pdf: 4178809 bytes, checksum: 8f9dca994183e8b5e407ee385074dcc7 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-20T16:55:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_AlexBezerraLeitão.pdf: 4178809 bytes, checksum: 8f9dca994183e8b5e407ee385074dcc7 (MD5) Previous issue date: 2018-04-20 / O estudo relatado neste trabalho de dissertação tem por objetivo revelar o resultado de investigação sobre metáforas linguísticas e conceituais produzidas por um estudante do espanhol como língua estrangeira que apresenta laudo médico de Transtorno do Espectro Autista. A pesquisa foi desenvolvida no âmbito da Teoria da Metáfora Conceitual, elaborada primordialmente por Lakoff e Johnson (1980) e expandida, subsequentemente, por Kövecses (2005, 2010), em relação à variabilidade cultural, e por Cameron (2003), Carvalho (2006), Ortiz Alvarez (2011), Unternbäumen (2011), Sousa (2014), entre outros autores. Além disso, a investigação apresenta e analisa a competência comunicativa (CHOMSKY, 1970; HYMES, 1972; CANALE e SWAIN, 1980; UNTERNBÄUMEN, 2015) do participante de pesquisa, a fim de expor características relacionadas à constituição de sua linguagem, a partir do modelo dinâmico e heterárquico proposto por Almeida Filho (1993, 2013). Por fim, o estudo realizado apresenta questões concernentes ao Transtorno do Espectro Autista (TAFURI, 2003; BELISÁRIO FILHO e CUNHA; GARCIA e MOSQUERA, 2011) e busca compreender a relação entre a Teoria da Mente (BARON-COHEN, 1989; CAIXETA e NITRINI, 2002; TONELLI, 2009) e os sintomas do espectro. Para tanto, o estudo de caso de caráter interpretativista (NUNAN, 2010; CHADDERTON e TORRANCE, 2015) é adotado no contexto de pesquisa (MOURA FILHO, 2005) do Centro Interescolar de Línguas de Brasília, com o objetivo de coletar dados para a construção da História de Vida Tópica (STAKE, 2011) do participante de pesquisa. Os instrumentos utilizados para coleta de dados são a análise documental (FLICK, 2009) da expressão oral e da produção escrita do estudante, entrevistas semiestruturadas (ARNOLDI, 2006) e notas de campo (FETTERMAN, 1998) das minhas observações. Para análise de dados, são adotados os pressupostos da Análise de Conteúdo (BARDIN, 2011) com a intenção de fazer a triangulação dos dados (GOMES et al., 2010). Os resultados da pesquisa apontam que o participante de pesquisa compreende e produz metáforas estruturais e orientacionais, de base conceitual mais concreta e primária, porém apresenta dificuldades no entendimento e na produção de metáforas ontológicas e complexas, cuja constituição é mais abstrata e corporeamente mais heterogênea. Nessa conjetura, fica evidente que a constituição da linguagem metafórica do aprendiz reflete, diretamente, na formação da sua Competência Comunicativa. Em relação à (sub)competência linguística, por exemplo, o aluno demonstra facilidade na compreensão e no uso de regras e de estruturas gramaticais da língua espanhola; no entanto, a sub(competência) interacional discursivotextual do estudante é marcada por dificuldades de previsibilidade do comportamento e da intencionalidade do seu interlocutor, conforme preceitua a Teoria da Mente. Diante disso, o trabalho apresentado busca fazer mapeamento das estratégias de ensino e de aprendizagem que podem favorecer no aumento da capacidade empática de alunos com sintomas do Espectro Autista, contribuindo para os processos de inclusão escolar e social e para a diminuição de barreiras atitudinais, a fim de construirmos uma sociedade mais justa, solidária e sem preconceitos. / The study reported in this thesis work aims to reveal the result of a research on linguistic and conceptual metaphors produced by a student of Spanish as a foreign language learner which features medical report of Autistic Spectrum Disorder. The survey was developed in the context of Conceptual Metaphor theory, drafted primarily by Lakoff and Johnson (1980), and subsequently expanded by Kövecses (2005, 2010), who regarded the cultural variability, and Cameron (2003), Carvalho (2006), Ortiz Alvarez (2011), Unternbäumen (2011), Sousa (2014), among other authors. In addition, the research presents and analyzes the Communicative Competence (CHOMSKY, 1970; HYMES, 1972; CANALE and SWAIN, 1980; UNTERNBÄUMEN, 2015) of the research participant, in order to expose features related to the constitution of his language, from the dynamic and nonhierarchical model proposed by Almeida Filho (1993, 2013). Finally, the survey presents issues concerning to the Autism Spectrum Disorder (TAFURI, 2003; BELISARIO FILHO and CUNHA; GARCIA and MOSQUERA, 2011) and tries to understand the relationship between the Theory of Mind (BARON-COHEN, 1989; CAIXETA and NITRINI, 2002; TONELLI, 2009) and the symptoms of the spectrum. In this way, an interpretative case study (NUNAN, 2010; CHADDERTON and TORRANCE, 2015) is adopted in the context (MOURA FILHO, 2005) of this research at the Interscholastic Centre for Languages of Brasilia, aiming to collect data for the construction of the Topical Life Story (STAKE, 2011) of the research participant. The instruments used for data collection are: documentary analysis (FLICK, 2009) of the oral expression and the written production of the student, semistructured interviews (ARNOLDI, 2006) and field notes (FETTERMAN, 1998) of my remarks. For data analysis, the assumptions of Content Analysis (BARDIN, 2011) are adopted to make the Data Triangulation (GOMES et al., 2010). The survey results indicate that the research participant understands and produces structural and oriented metaphors, whose base conceptual is more concrete and primary. However, he presents difficulties on understanding and on producing ontological and complex metaphors, whose constitution is more abstract and more heterogeneous corporally. In that prospect, the constitution of the metaphorical language of the learner reflects, directly, in the formation of his Communicative Competence. In relation to the linguistic (sub)competence, for example, the student demonstrates facilities on understanding and on using the grammatical structures and rules of the Spanish language; However, his discursive-textual interactional sub(competence) is marked by difficulties of predictability of the behavior and the intention of his interlocutor, as required by the Theory of Mind. So, the work seeks to map teaching strategies that can help to increase the empathic ability of students with Autism Spectrum symptoms, contributing to the process of school and social inclusion and to reduce attitudinal barriers, in order to build a society fairer, solidarity and without prejudice. / El estudio retratado en este trabajo de disertación tiene como objetivo revelar el resultado de investigación sobre metáforas lingüísticas y conceptuales producidas por un estudiante de español como lengua extranjera que presenta informe médico de Trastorno del Espectro Autista. Se desarrolló el estudio en el contexto de la Teoría de la Metáfora Conceptual, elaborada primeramente por Lakoff y Johnson (1980) y, posteriormente, ampliada por Kövecses (2005, 2010), en relación a la variabilidad cultural, Cameron (2003), Carvalho (2006), Ortiz Alvarez (2011), Unternbäumen (2011), Sousa (2014), entre otros autores. Además, la investigación presenta y analiza la Competencia Comunicativa (CHOMSKY, 1970; HYMES, 1972; CANALE y SWAIN, 1980; UNTERNBÄUMEN, 2015) del participante de esta investigación, con el objetivo de exponer características relacionadas a la constitución de su lenguaje, a partir del modelo dinámico y heterárquico que propone Almeida Filho (1993, 2013). Finalmente, el estudio presenta temas relacionados al Trastorno del Espectro Autista (TAFURI, 2003; BELISÁRIO FILHO y CUNHA; GARCÍA y MOSQUERA, 2011) y trata de entender la relación entre la Teoría de la Mente (BARONCOHEN, 1989; CAIXETA y NITRINI, 2002; TONELLI, 2009) y los síntomas del espectro. Por lo tanto, se adopta el estudio de caso de carácter interpretativista (NUNAN, 2010; CHADDERTON y TORRANCE, 2015) en el contexto (MOURA FILHO, 2005) de investigación del Centro Interescolar de Lenguas de Brasilia, con el objetivo de recopilar datos para la construcción de la Historia de Vida Tópica (STAKE, 2011) del participante de esta investigación. Los instrumentos utilizados para la colección de datos son el análisis documental (FLICK, 2009) de la expresión oral y producción escrita del estudiante, entrevistas semiestructuradas (ARNOLDI, 2006) y notas de campo (FETTERMAN, 1998) de mis observaciones. Para el análisis de datos, se adoptan propósitos de Análisis de Contenido (BARDIN, 2011) con la intención de realizar la triangulación de datos (GOMES et al., 2010). Los resultados de este trabajo indican que el participante de la investigación entiende y produce metáforas estructurales y orientacionais, de base conceptual más concreta y primaria; sin embargo, presenta dificultades en la comprensión y en la producción de metáforas ontológicas y complejas, cuya constitución es más abstracta y más heterogénea corpóreamente. En ese sentido, queda claro que la constitución del lenguaje metafórico del estudiante refleja, directamente, en la formación de su Competencia Comunicativa. En relación a la (sub)competencia lingüística, por ejemplo, el estudiante demuestra facilidad de comprensión y uso de estructuras gramaticales y de reglas de la lengua española; no obstante, la (sub)competencia interacional discurso-textual del estudiante está marcada por dificultades de previsibilidad del comportamiento y de intenciones de su interlocutor, conforme senãla la Teoría de la Mente. De esa forma, el trabajo busca mapear estrategias que pueden facilitar el aumento de la capacidad empática de estudiantes con síntomas de Espectro Autista, lo que contribuye a los procesos de inclusión escolar y social y para la reducción de las barreras actitudinales, con el fin de construir a una sociedad más justa, solidaridad y sin prejuicio.

Introdução: O autismo infantil tornou-se um dos distúrbios mais estudados em neuropsiquiatria, tendo em vista a gravidade e o impacto que produz. Na ausência de um marcador biológico, seu diagnóstico permanece clínico, com base nos critérios da Associação Americana de Psiquiatria (DSM-IV). Ao longo de várias décadas, vários instrumentos foram desenvolvidos com base no DSM-IV, com objetivo de aperfeiçoar o diagnóstico do transtorno, assim como várias escalas que medem a gravidade dos sintomas também foram criadas. A Childhood Autism Rating Scale (CARS) é uma das escalas mais utilizadas como instrumento para avaliar a gravidade do autismo. Objetivo: O presente estudo objetivou traduzir, adaptar e validar uma versão em português (do Brasil) da referida escala. Métodos:estudo transversal de amostra de conveniência de crianças e adolescentes com diagnóstico de autismo infantil, em acompanhamento regular no Ambulatório de Transtornos Invasivos do Desenvolvimento, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.Processo de tradução, adaptação transcultural e validação conforme proposto na literatura por Sperber. Foram utilizadas, além da versão traduzida da CARS (CARS-BR), a Escala de Avaliação de Traços Autísticos (ATA) e a Escala de Avaliação Global do Funcionamento (GAF). Foram empregados os testes de correlação de Pearson para comparação entre as diferentes escalas a fim de se estimar validade convergente (ATA) e validade discriminante (GAF), o coeficiente kappa para confiabilidade teste-reteste e o coeficiente de fidedignidade de Cronbach para consistência interna, considerando um α= 0,05. Aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição e solicitada concordância dos pais para participação no estudo. Resultados: Após tradução, a versão foi aplicada em 60 crianças e adolescentes com diagnóstico de autismo infantil. A consistência interna foi elevada com um valor de alfa de Cronbach de 0,82; a validade convergente (comparada com a Escala de Avaliação de Traços Autistícos- ATA) alcançou um coeficiente de correlação de Pearson de r = 0,89. Ao ser correlacionada à Escala de Avaliação Global de Funcionamento (para determinação da validade discriminante), a CARS-BR apresentou um coeficiente de correlação de Pearson de r = -0.75. Confiabilidade teste-reteste foi 0,90. Conclusão: A metodologia utilizada e os cuidados no processo de tradução permitem concluir que este é um instrumento válido e confiável para avaliação de gravidade do autismo no Brasil. / Introduction: Autism has become one of the most investigated disorders in neuropsychiatry and it is justified by the severity of this disorder and the dysfunction that it produces. Without a biological marker autism diagnosis is based on clinical findings following DSM-IV published by the American Psychiatric Association. Over the past decades several instruments were developed to evaluate the symptoms quantitatively and refine the differential diagnosis as well scales to evaluate severity were also developed. The Childhood Autism Rating Scale (CARS) is a valid and reliable behavioral rating scale widely used in the diagnosis of children with autism and a well-established instrument to evaluate the autism severity. Objective: The main objective of this study was to translate into Portuguese and to determine the initial psychometric properties of the Brazilian version of The Childhood Autism Rating Scale. Methods: longitudinal study of a convenient sample of outpatients with autism (diagnosed through DSM-IV) attending a university hospital in Brazil. The translation technique described by Sperber was used. The scale of Autistic Traits (ATA) and The Global Assessment Function (GAF) were also used, besides CARS-BR. Pearson´s correlation coefficient (r) was used to evaluate convergent validity and discriminant validity, the test-retest reliability was assessed by kappa coefficient and Cronbach´s alpha was used to evaluate internal consistency, considering α=0.05. This study was approved by Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre and the informed consent was obtained. Results: CARS-BR was applied in a sample of 60 children and adolescents with autism. Internal consistency was high with a Cronbach´s alpha of 0.82. Convergent validity (compared to the Scale of Autistic Traits –ATA) achieved a Pearson´s correlation coefficient of r=0.89. When correlated to the Global Assessment of Function (to evaluate discriminant validity) CARS-BR presented a Pearson´s coefficient of r= -0.75. Test-retest reliability showed a kappa coefficient of 0.90. Conclusion: These results suggest that CARS-BR is a valid and reliable instrument to evaluate autism severity in Brazil.

A hipersensibilidade auditiva no Transtorno do Espectro Autista é citada na literatura desde os primeiros relatos, contudo ainda é pouco explorada, principalmente em relação às causas, ao diagnóstico e às conseqüências. Considera-se relevante compreender melhor as relações da mesma com a comunicação dos autistas. Objetivo: comparar o perfil pragmático da linguagem dos sujeitos com Transtorno do Espectro Autista hipersensíveis ao som e os não hipersensíveis ao som. Métodos: estudo transversal com dois grupos de crianças e adolescentes: 11 hipersensíveis ao som e 33 não hipersensíveis ao som. Os sujeitos realizaram avaliação auditiva; após, analisou-se o perfil pragmático da linguagem. Resultados: não houve diferença estatisticamente significativa no número de atos comunicativos por minuto, entretanto o meio verbal foi mais utilizado pelos sujeitos hipersensíveis ao som (P=0,01) e o meio gestual pelos sujeitos não hipersensíveis ao som (P=0,01). Cinco funções comunicativas diferiram entre os grupos (P<0,05): pedido de objeto, comentário, exclamativo, expressão de protesto e nomeação. As funções comunicativas mais interativas foram mais freqüentes nos sujeitos hipersensíveis ao som (P=0,01). Conclusão: os dados demonstram uma superioridade no perfil funcional da comunicação das crianças e adolescentes com transtorno do espectro autista hipersensíveis ao som. / Auditory hypersensitivity in the Autistic Spectrum Disorder has been cited in the literature since the very first reports; however, it has still been little explored especially as to its causes, diagnosis, and consequences. It is important to better understand the relation between hypersensitive hearing and the communication of autistic children. Objective: to compare the pragmatic language profile of subjects with Autism Spectrum Disorder who are hypersensitive to sound with those who are not. Methods: transversal study with two groups of children and adolescents: 11 with hearing hypersensitivity and 33 without. The subjects were referred for hearing assessment; subsequently, the pragmatic language profile was assessed. Results: when comparing groups, no statistically significant difference in the number of communicative acts per minute was found. However, verbal means were used more frequently in subjects hypersensitive to sound (P=0.01). Five communicative functions differed between the groups (P<0.05): request object, comment, exclamatory, expression protest and label. More interactive communicative functions were more frequent in subjects hypersensitive to sound (P=0.01). Conclusion: the data demonstrate a superior functional communication profile in children and adolescents with autism spectrum disorders who are hypersensitive to sound.

Introdução: O autismo é uma síndrome comportamental que vem sendo muito estudada nas últimas décadas. Apesar de muitos progressos em seu entendimento e da associação indiscutível com distúrbios biológicos, ainda hoje não há um marcador biológico que o defina, sendo o seu diagnóstico clínico com base nos critérios da Associação Americana de Psiquiatria (DSM-IV-TR). Desde a década de 1980, questionários, escalas e critérios têm sido criados com o objetivo de tentar uniformizar o diagnóstico e a avaliação de crianças autistas. A entrevista Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) é uma das baterias mais detalhadas para o diagnóstico de autismo e considerada um dos métodos padrão-ouro para diagnóstico de autismo na literatura internacional. Objetivo: Traduzir e adaptar a Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) para a língua portuguesa e validá-la como instrumento diagnóstico de autismo no Brasil. Métodos: Após ser traduzida e adaptada à língua portuguesa pelo método de retrotradução, a entrevista foi aplicada em amostra de conveniência de 20 pacientes autistas e 17 pacientes com retardo mental sem autismo, pareados por idade, tendo por objetivo a avaliação de suas propriedades psicométricas. As entrevistas foram codificadas por dois pesquisadores independentes para a obtenção da consistência externa entre observadores. A validade interna foi calculada pelo coeficiente de fidedignidade de Crombach. A validade de critério foi mensurada através do cálculo de sensibilidade e especificidade, utilizando-se como padrão-ouro os critérios do DSM-IV. Para a avaliação da validade discriminante, foram comparados os escores obtidos pelo instrumento no grupo de autistas com o grupo de indivíduos com retardo mental sem autismo. Também foi avaliada a validade discriminante de cada um dos itens pontuáveis da entrevista. Resultados: A idade dos pacientes variou entre 8 e 16 anos, com média de 11. A validade interna foi alta, com de Crombach de 0,967. A validade de critério teve sensibilidade e especificidade de 100%. A entrevista apresentou alta validade discriminante, com escores significativamente maiores no grupo de pacientes autistas, assim como número maior de respostas 2 nesse grupo e de respostas 0 e 1 no grupo de não-autistas. A consistência externa entre observadores foi alta, com kappa mediano de 0,824. Conclusões: Os cuidados na tradução e a metodologia aplicada no processo de validação permitem concluir que o instrumento traduzido e validado é extremamente útil para o diagnóstico de autismo no Brasil, embora o estudo tenha sido realizado com uma amostra reduzida e em uma área restrita do país. / Introduction: Autism is a behavioral syndrome that has been studied deeply over a period of decades. In spite of the progress made in understanding this condition, and the syndrome's unquestionable association with biological disturbances, until today there is not yet a biological marker to define it. The diagnosis is still clinical and is based upon the criteria of the American Psychiatric Association (DSM-IV). Since 1980, questionnaires, scales and criterion have been developed with the objective of standardizing the diagnosis and evaluation of autistic children. The Autism Diagnostic Interview - Revised (ADI-R) is one of the most detailed tool sets for diagnosing autism and is, in international literature, considered one of the gold-standard methodologies for diagnosing autism. Objective: Translate and adapt the ADI-R to the Portuguese language and validate it as a diagnostic instrument for autism in Brazil. Methods: After being translated and adapted to the Portuguese language by the method of retro-translation, the interview was applied in a sample of convenience to 20 autistic patients as well as 17 patients with mental retardation without autism. The subjects were paired by age with the objective of evaluating their psychometric properties. The interviews were codified by two independent researches in order to attain the interrater external consistency. The internal validity was calculated with Crombach's alpha reliability coefficient. The validity of criteria was measured through the sensibility and specificity calculation, using the criteria of DSM-IV as golden-standard. For the evaluation of discriminant validity, the scores generated by this instrument in the autistic group were compared with the group of individuals with mental retardation without autism. The discriminant validity of each one of the punctuated items of the interview was also evaluated. Results: The ages of the patients varied between 8-16 years, and were an average of 11. The internal validity was high with the Crombach's alpha of 0.967. The validity of criteria had a sensibility and specificity of 100%. The interview presented high discriminant validity, with significantly higher scores in the group of autistic patients, as well as a higher number of answers 2 in this group and of answers 0 and 1 in the non-autistic group. The external consistence interrater was high, with a medium kappa of 0.824. Conclusions: Although the study has been performed with only a small sample in a restricted area of the country, care in the translation and the methodology applied through the process of validation allow us to conclude that the validated and translated instrument is extremely useful for the diagnoses of autism in Brazil.

Introdução: Os transtornos do espectro autista (TEA) são condições que atingem o desenvolvimento cerebral prejudicando o estabelecimento da interação social recíproca e da comunicação verbal e não verbal e são acompanhados por comportamentos repetitivos e padrões anormais de interesses e atividades. Os TEA incluem três condições: transtorno autista, transtorno de Asperger e transtorno global do desenvolvimento não especificado. A ampla heterogeneidade clínica apresentada pelos indivíduos afetados prejudica as pesquisas que visam a identificar as origens etiológicas dos TEA. Cerca de 10% dos casos de TEA são secundários a condições genéticas e neurológicas conhecidas. Dentre essas condições, a investigação de mutações no gene MECP2, associado à síndrome de Rett, é de especial interesse devido à sobreposição fenotípica com TEA. A grande maioria dos pacientes com TEA, no entanto, é classificada como TEA idiopático, uma condição multifatorial influenciada de forma complexa por diversos fatores genéticos e ambientais de risco. O polimorfismo de inserção/deleção localizado na região promotora do gene transportador de serotonina (5-HTTLPR) é um dos fatores mais investigados em estudos de associação com TEA. Esses estudos, no entanto, não avaliaram a estrutura funcional trialélica do polimorfismo 5-HTTLPR recentemente descrita. Além disso, poucos estudos investigaram a influência desse polimorfismo, bem como de fatores ambientais de risco, na variabilidade fenotípica de pacientes com TEA. Objetivo: Investigar a influência de fatores genéticos e ambientais de risco na manifestação clínica de pacientes com diagnóstico de TEA. Métodos: Inicialmente, 184 pacientes foram avaliados clinicamente, dos quais 168 foram confirmados com diagnóstico de TEA idiopático. A associação entre o polimorfismo 5- HTTLPR e TEA foi testada através de estudo caso-controle com 151 pacientes e 179 crianças controle, bem como através de teste de associação baseado em famílias (FBAT) em uma amostra de 105 trios (pacientes juntamente com seus pais biológicos). Além disso, foi testada a influência da interação entre 5-HTTLPR e exposição pré-natal a fumo na manifestação de agressividade em pacientes com TEA. Por fim, foram investigadas mutações no gene MECP2 em 38 meninas com diagnóstico de TEA idiopático. Resultados: Não houve associação entre 5-HTTLPR e TEA em ambos os estudos casocontrole e FBAT, mas o genótipo LaLa foi associado com instabilidade de humor nos pacientes (P=0,006). Além disso, pacientes com o genótipo LaLa concomitantemente expostos a fumo pré-natal apresentaram maior risco de desenvolver agressão (P=0,02) e auto-agressão (P=0,02). A exposição pré-natal a drogas potencialmente neuroteratogênicas foi associada com epilepsia (P<0,001). Por fim, duas pacientes com diagnóstico de TEA idiopático apresentaram mutações patogênicas em MECP2: p.R255X e dois eventos inserção/deleção ainda não descritos no éxon 4. Conclusões: Todos os estudos sobre a etiologia dos TEA idiopáticos deveriam iniciar com uma avaliação clínica adequada. Essa abordagem é fundamental tanto para a identificação de TEA secundários quanto para distinguir fenótipos clínicos mais informativos para estudos de associação. Levando em consideração as características fenotípicas das duas pacientes portadoras de mutações patogênicas em MECP2, bem como em resultados de estudos prévios, sugerimos que o sequenciamento desse gene seja cogitado nas menunas com TEA que apresentem atraso no desenvolvimento social e comunicativo. O polimorfismo 5-HTTLPR não parece influenciar o risco para TEA em si, mas parece contribuir para a variabilidade fenotípica dos pacientes. Da mesma forma, a exposição pré-natal a substâncias potencialmente neuroteratogênicas também pode influenciar o quadro clínico de pacientes com TEA. / Introduction: Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders of brain function which impair reciprocal social interactions, verbal and nonverbal communications and are accompanied by restricted educational activities, abnormal interests, and stereotypic behaviors. ASD include three conditions: autistic disorder, Asperger disorder and pervasive development disorder-not otherwise specified. The broad clinical heterogeneity of affected individuals impairs research on identification of ASD etiological origins. About 10% of ASD are secondary to known genetic or neurological conditions. Among these conditions the investigation of mutations in MECP2, the gene associated with Rett syndrome, is of great interest due to phenotypic overlapping with ASD. The remaining majority of cases is classified as idiophatic ASD, a multifactorial condition influenced by complex sets of genetic and environmental factors. Among genetic risck factors, the polymorphic region on promoter of serotonin transporter gene (5-HTTLPR) is one of the most investigated in association studies with ASD. The previous studies, however, have not evaluated 5-HTTLPR functional triallelic structure recently described. Moreover, few studies have assessed 5-HTTLPR and environmental risk factors influence on phenotypic variability of ASD patients. Objective: Investigate the influence of genetic and environmental risk factors in clinical presentation of patients with ASD. Methods: Initially, 184 were clinically evaluated and 168 were confirmed with diagnosis of idiopathic ASD. The association between the 5-HTTLPR polymorphism and ASD was tested by case-control study with 151 patients and 179 control children, as well as by family-based association test (FBAT) in a sample of 105 trios (patients and their parents). Moreover, it was tested the influence of interaction between 5-HTTLPR prenatal smoking exposure on aggressive behavior in patients with ASD. Finally, mutations in MECP2 gene were investigated in 38 girls with diagnosis of idiopathic ASD. Results: There was no evidence of association between the 5-HTTLPR with ASD in both case-control and FBAT tests, but the LaLa 5-HTTLPR genotype was associated with mood instability in patients (P=0.006). Additionally, patients with the LaLa genotype concurrently exposed to prenatal smoking had an increased risk of presenting aggression (P=0.02) and selfinjury (P=0.02). The pre-natal exposure to potential neuroteratogenic drugs was associated with epilepsy in ASD patients (P<0.001). Finally, two girls with diagnostic of idiopathic ASD were detected with pathogenic mutations in MECP2: p.R255X and two no described insertion/deletion events inside forth exon. Conclusions: The studies addressing etiology of idiopathic ASD should begin with appropriate clinical evaluation. This is an essential approach for identification of secondary ASD cases as well for discriminate more informative clinical phenotypes for association studies. Considering the phenotypic characteristics of the two patients carried pathogenic mutations in the MECP2 gene, along with results of previous papers, we suggest that the sequencing of the gene should be considered for girls with ASD who present delayed development of social and communicational skills. The 5-HTTLPR polymorphism seems not influence risk for ASD per se, but contributes to phenotypic variation in patients. In the same way, prenatal exposure to potential neuroteratogenic substances may also influence clinical presentation of ASD patients.

O autismo apresenta uma alta herdabilidade e uma etiologia heterogênea, com o provável envolvimento de vários genes. Estudos recentes sugerem que características presentes nos pais de crianças com autismo apresentam paralelo com as apresentações de traços associados nos filhos. Este estudo avaliou 15 famílias de autistas, de Porto Alegre e região metropolitana, e controles. Foram utilizados quatro instrumentos de avaliação no estudo: dois avaliando as características nos filhos (ADI-R e Protocolo de Bosa) e dois aplicados aos pais (ITC e EDS). Os resultados deste estudo apontaram para a confirmação da agregação familiar de características fenotípicas herdadas independentemente. Apesar de diferirem dos resultados dos controles (pais de crianças com desenvolvimento típico), não comprovou-se a existência de uma diferença significativa na severidade de apresentações fenotípicas em pais de crianças autistas. Foi possível estabelecer a presença de uma configuração de características fenotípicas ligadas a aspectos do autismo em pais e crianças com autismo. Esta pesquisa aponta pistas para a existência de um padrão de herança dentro das famílias autistas. / The autism is a neuropsychiatric disturbance characterized by a retard pattern and by deficits in the development of the social abilities, of communication and by a restricted repertory of activities and interests. The beginning of this disturbance occurs at the first years of life. The autism presents a high inheritability and a heterogeneous etiology, with the probable involvement of several genes. Recent studies suggest that present characteristics in the parents of children with autism present parallel with the presentations of associated features in the children. This study evaluated 15 families of autists, from Porto Alegre and metropolitan region and controls. Four evaluation instruments was utilized in the study: two of them evaluating the characteristics in the children (ADI-R and Bosa's Protocol) and two of them applied to the parents (TCI and SAD). The results of this study pointed to the confirmation of the familiar aggregation of independently inherited phenotypical characteristics. Albeit they differ from the controls results (parents of children with typical development), it was not possible to prove the existence of a significative difference in the severity of phenotypical presentations in parents of autistic children. It was possible to establish a presence of a configuration of phenotypical characteristics connected to autism aspects in parents and children with autism. This research indicates clues for the existence of a inheritance pattern within the autistic families.