Numerous studies demonstrate that moment-to-moment neural variability is behaviorally relevant and beneficial for tasks and behaviors requiring cognitive flexibility. However, it remains unclear whether the positive effect of neural variability also holds for cognitive persistence. Moreover, different brain variability measures have been used in previous studies, yet comparisons between them are lacking. In the current study, we examined the association between resting-state BOLD signal variability and two metacontrol policies (i.e., persistence vs. flexibility). Brain variability was estimated from resting-state fMRI (rsfMRI) data using two different approaches (i.e., Standard Deviation (SD), and Mean Square Successive Difference (MSSD)) and metacontrol biases were assessed by three metacontrol-sensitive tasks. Results showed that brain variability measured by SD and MSSD was highly positively related. Critically, higher variability measured by MSSD in the attention network, parietal and frontal network, frontal and ACC network, parietal and motor network, and higher variability measured by SD in the parietal and motor network, parietal and frontal network were associated with reduced persistence (or greater flexibility) of metacontrol (i.e., larger Stroop effect or worse RAT performance). These results show that the beneficial effect of brain signal variability on cognitive control depends on the metacontrol states involved. Our study highlights the importance of temporal variability of rsfMRI activity in understanding the neural underpinnings of cognitive control.

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(Oberflächen-) Gewässer weltweit sind mit geringen Mengen (ng/L bis wenige µg/L) humaner Pharmazeutika belastet. Diclofenac (DCF; nicht-steroidal, entzündungshemmend) und Metoprolol (MTP; ß-Blocker) gehören entsprechend ihres hohen Verbrauchs zu den am häufigsten gefundenen Substanzen. Deren biologische Aktivität ist nicht auf den Menschen beschränkt. Gut konservierte Enzyme innerhalb der Vertebraten legen Auswirkungen auf Nicht-Zielorganismen wie Fische nahe, die bisher in Langzeituntersuchungen mit umweltrelevanten Konzentrationen unzureichend untersucht wurden. In der vorliegenden Arbeit wurden die physiologischen Effekte von DCF und MTP auf die Nil-Tilapie (Oreochromis niloticus), einem der wichtigsten Aquakulturfische weltweit, untersucht. In vitro konnte anhand primärer Hepatozyten gezeigt werden, dass bereits umweltrelevante Konzentrationen von DCF zu einer erhöhten Genexpression verschiedener Schlüsselenzyme der Detoxifizierung führten. Nach MTP-Exposition waren die Veränderungen weniger eindeutig. Beide Substanzen induzierten die Vitellogenin Genexpression, nur DCF jedoch bereits in umweltrelevanter Konzentration. In vivo wurden in zwei Langzeit-Expositionsversuchen die physiologischen Effekte vom befruchteten Ei bis 80 Tage nach Schlupf in O. niloticus untersucht. Beide Substanzen hatte keinen Einfluss auf Schlupferfolg und Überleben, das Wachstum war nach 80 Tagen nach Schlupf leicht reduziert. Die deutlichsten Auswirkungen waren histopathologische Veränderungen der Kiemen, veränderte Genexpressionen der Gonadotropine und eine erhöhte Expression von Vitellogenin. Die Ergebnisse legen eine stärkere östrogene Aktivität von DCF im Vergleich zu MTP nahe. Zusammenfassend sind die Bedenken gegenüber den Einzelsubstanzen eher gering, negative Auswirkungen auf die Reproduktion und sich verstärkende Effekte bei zeitgleicher Exposition gegenüber DCF und MTP lassen sich jedoch nicht ausschließen und sollten im Weiteren untersucht werden. / Surface waters worldwide are contaminated with low levels (ng/L up to few µg/L) of human pharmaceuticals. Diclofenac (DCF; non-steroidal, anti-inflammatory) and metoprolol (MTP; ß-blocker) are highly consumed and therefore commonly detected. Their biological activity is not restricted to humans. Well conserved enzymes within the vertebrates suggest effects on non-target organisms such as fish, poorly studied in long-term exposure experiments using environmentally relevant concentrations. In the presented work, physiological effects of DCF and MTP on the Nile tilapia (Oreochromis niloticus), an important aquaculture fish species, were studied. Using primary hepatocytes, it was shown in vitro that environmentally relevant concentrations of DCF increased the gene expression of different key enzymes of the detoxification, while MTP exposure had a less clear effect. Both substances induced vitellogenin gene expression, but only after DCF exposure this was significantly elevated already at the environmentally relevant concentration. In vivo, two long-term exposure studies on the physiological effects from the fertilized egg until 80 days post-hatch were evaluated. Both substances did not affect hatching success and survival, while growth was slightly reduced after 80 days post-hatch. Histopathological alterations of the gills, changed gene expression patterns of the gonadotropins and induced vitellogenin gene expression were the most dominant findings. The results indicate a stronger estrogenic mode of action of DCF compared to MTP. Overall, the risk due to a single substance exposure seems to be relatively low but adverse effects on reproduction and additive effects during simultaneous exposure to DCF and MTP cannot be excluded and should be investigated further.

Wir untersuchen globale dynamische Phänomene, die sich von dem Zusammenspiel zwischen Netzwerktopologie und Dynamik der einzelnen Elementen ergeben. Im ersten Teil untersuchen wir relativ kleine strukturierte Netzwerke mit überschaubarer Komplexität. Als geeigneter theoretischer Rahmen für erregbare Systeme verwenden wir das Kuramoto und Shinomoto Modell der sinusförmig-gekoppelten "aktiven Rotatoren" und studieren das Kollektivverhalten des Systems in Bezug auf Synchronisation. Wir besprechen die Einschränkungen, die durch die Netzwerktopologie auf dem Fluss im Phasenraum des Systems gestellt werden. Insbesondere interessieren wir uns für die Stabilitätseigenschaften von Fluss-invarianten Polydiagonalen und die Entwicklungen von Attraktoren in den Parameterräume solcher Systeme. Wir untersuchen zweidimensionale hexagonale Gitter mit periodischen Randbedingungen. Wir untersuchen allgemeine Bedingungen auf der Adjazenzmatrix von Netzwerken, die die Watanabe-Strogatz Reduktion ermöglichen, und diskutieren verschiedene Beispiele. Schließlich präsentieren wir eine generische Analyse der Bifurkationen, die auf der Untermannigfaltigkeit des Watanabe-Strogatz reduzierten Systems stattfinden. Im zweiten Teil der Arbeit untersuchen wir das globale dynamische Phänomen selbstanhaltender Aktivität (self-sustained activity / SSA) in neuronalen Netzwerken. Wir betrachten Netzwerke mit hierarchischer und modularer Topologie , umfassend Neuronen von verschiedenen kortikalen elektrophysiologischen Zellklassen. Wir zeigen, dass SSA Zustände mit ähnlich zu den experimentell beobachteten Eigenschaften existieren. Durch Analyse der Dynamik einzelner Neuronen sowie des Phasenraums des gesamten Systems erläutern wir die Rolle der Inhibierung. Darüber hinaus zeigen wir, dass beide Netzwerkarchitektur, in Bezug auf Modularität, sowie Mischung aus verschiedenen Neuronen, in Bezug auf die unterschiedlichen Zellklassen, einen Einfluss auf die Lebensdauer der SSA haben. / In this work we study global dynamical phenomena which emerge as a result of the interplay between network topology and single-node dynamics in systems of excitable elements. We first focus on relatively small structured networks with comprehensible complexity in terms of graph-symmetries. We discuss the constraints posed by the network topology on the dynamical flow in the phase space of the system and on the admissible synchronized states. In particular, we are interested in the stability properties of flow invariant polydiagonals and in the evolutions of attractors in the parameter spaces of such systems. As a suitable theoretical framework describing excitable elements we use the Kuramoto and Shinomoto model of sinusoidally coupled “active rotators”. We investigate plane hexagonal lattices of different size with periodic boundary conditions. We study general conditions posed on the adjacency matrix of the networks, enabling the Watanabe-Strogatz reduction, and discuss different examples. Finally, we present a generic analysis of bifurcations taking place on the submanifold associated with the Watanabe-Strogatz reduced system. In the second part of the work we investigate a global dynamical phenomenon in neuronal networks known as self-sustained activity (SSA). We consider networks of hierarchical and modular topology, comprising neurons of different cortical electrophysiological cell classes. In the investigated neural networks we show that SSA states with spiking characteristics, similar to the ones observed experimentally, can exist. By analyzing the dynamics of single neurons, as well as the phase space of the whole system, we explain the importance of inhibition for sustaining the global oscillatory activity of the network. Furthermore, we show that both network architecture, in terms of modularity level, as well as mixture of excitatory-inhibitory neurons, in terms of different cell classes, have influence on the lifetime of SSA.

Gestillte Kinder sind über die Muttermilch mit persistenten organischen Schadstoffen (POPs) belastet. Tierexperimentelle Studien deuten auf eine besondere Empfindlichkeit des sich entwickelnden Immunsystems für POPs hin. Mögliche Effekte dieser Verbindungen auf den kindlichen Organismus sind bisher kaum untersucht. Es wurden potenzielle Einflüsse verschiedener POPs (PCDDs, PCDFs, PCBs, beta-HCH, HCB und pp-DDE) auf natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und NK-Aktivität bei gestillten im Vergleich zu nicht gestillten Kindern untersucht. NK-Zellen sind eine Lymphozytensubpopulation (CD3-CD56/16+), die über ihre zytotoxische Aktivität allogene, virusinfizierte und maligne Zellen ohne vorherige Sensibilisierung töten kann. Es wurden 66 gesunde Kinder im Alter von 11-12 Monaten untersucht, davon waren 50 Kinder mindestens 4 Monate lang voll gestillt und 16 Kinder nicht gestillt. Aus einer Region mit bekannter erhöhter PCDD/PCDF-Belastung stammten 13 gestillte Kinder. Die NK-Zellzahlen wurden mittels Immunphänotypisierung am Durchflusszytometer bestimmt. Die Aktivität der NK-Zellen wurde mit einem nicht-radioaktiven, durchflusszytometrischen Zytotoxizitäts-Assay gemessen. Die POP-Konzentrationen im Blutfett der Probanden wurden kommerziell bestimmt. Weder bei den NK-Zellzahlen, noch bei der NK-Aktivität konnten zwischen den gestillten und nicht-gestillten Kindern signifikante Unterschiede im t-Test nachgewiesen werden. In Korrelationsanalysen zeigten sich keine signifikanten Einflüsse der POP-Konzentrationen auf NK-Zellzahlen und NK-Aktivität. Im Laufe der Untersuchung zeigte sich, dass der eingesetzte Zytotoxizitäts-Assay nur semiquantitative Daten lieferte. Die vorliegenden Ergebnisse und weitere Befunde bezüglich des Immunsystems der Probanden weisen darauf hin, dass die relativ hohe Belastung lange gestillter Säuglinge mit POPs nicht zu einer biologischen Wirkung im kindlichen Organismus führt. Angesichts der nachgewiesenen positiven Effekte des Stillens, kann diesbezüglich die bestehende Stillempfehlung bekräftigt werden. / Breast-fed infants are exposed to persistent organic pollutants (POPs) via breast milk. Animal studies indicate a special sensitivity of the maturing immune system to POPs. Possible effects of these compounds on the infantile organism are so far barely examined. Potential influences of several POPs (PCDDs, PCDFs, PCBs, beta-HCH, HCB and pp-DDE) on natural killer (NK) cells and NK activity of breast-fed infants in comparison to formula-fed infants were investigated. NK cells are a subset of lymphocytes (CD3-CD56/16+) that can kill allogeneic, virus-infected and malignant cells via their cytotoxic activity without prior sensitization. The study group consisted of 66 healthy infants examined at age 11 to 12 months, of which 50 infants were breast-fed and 16 infants were formula-fed. 13 breast-fed infants came from a region with known increased PCDD/PCDF-burden. Numbers of NK cells were measured by flow cytometric immunophenotyping. NK activity was analysed by a non-radioactive flow cytometric cytotoxicity assay. POP concentrations in the blood fat of the probands were calculated commercially. There were no significant differences between breast-fed and formula-fed infants concerning number and activity of NK cells in the t-test. Analysis of correlation showed no significant influences of POP concentrations on the number and activity of NK cells. In the course of the study the data obtained by the employed cytotoxicity assay proved to be only semiquantitative. The presented findings and further results concerning the immune system of the study subjects suggest that the relatively high burden of long-term breast-fed infants with POPs does not lead to a biological effect in the infantile organism. Regarding the proven positive effects of breast-feeding the existing recommendation to breastfeed can be encouraged.

In der Pathogenese der Temporallappenepilepsie wird kindlichen hippokampalen Schädigungen eine wesentliche Rolle zugeschrieben. Epileptische Krämpfe und perinatale Asphyxie sind zwei häufige Ursachen dieser Schädigungen. Anhaltende epileptiforme Aktivität im Niedrig-Mg2+-Modell als einer experimentellen Form epileptischer Krämpfe führt in organotypischen hippokampalen Schnittkulturen (OHSK) der Ratte, die als Ersatzsystem des kindlichen Hippokampus verwendet werden, zu Zellschäden. Während dieser Untersuchungen ergab sich der Verdacht auf eine zusätzlich schädigende Wirkung erhöhter Sauerstoffspannungen. In meiner ersten Versuchsreihe konnte ich nachweisen, dass erhöhte Sauerstoffspannungen (60 %, 95 %) verglichen mit 20%-Sauerstoffspannung zu reversiblen und irreversiblen Zellschäden in OHSK führen. Die Zellschäden wurden über Veränderungen reizinduzierter Feldpotentiale, d.h. Abnahme der Amplitude, Zunahme der Latenz und Zunahme des Doppelpulsindex, sowie über die Propidium Jodid (PJ)-Fluoreszenzintensität bestimmt. In der zweiten Versuchsreihe konnte gezeigt werden, dass erhöhte Sauerstoffspannungen auch nach einer Hypoxie im Sinne einer hyperoxischen Reoxygenierung verglichen mit normoxischer Reoxygenierung vermehrt Zellschäden in OHSK zur Folge haben. In der dritten Versuchsreihe konnte ich ausschließen, dass erhöhte Sauerstoffspannungen eine notwendige Bedingung für Zellschäden infolge anhaltender epileptiformer Aktivität sind. Um die zellschädigende Rolle von Spreading Depressions (SDs), die während epileptiformer Aktivität auftreten, zu bestimmen, wurde in der vierten Versuchsreihe eine Methode etabliert, SD-ähnliche Ereignisse isoliert und zuverlässig in normoxischen OHSK auszulösen. Auf diese Weise wiederholt ausgelöste SD-ähnliche Ereignisse führten zu Zellschäden, bestimmt über die Veränderung elektrophysiologischer Eigenschaften von SD-ähnlichen Ereignissen, Abnahme der Feldpotentialamplitude und PJ-Fluoreszenzintensität. / Hippocampal damage during infancy is thought to play an important role in the pathogenesis of temporal lobe epilepsy. Epileptic seizures and perinatal asphyxia are two frequent causes of these damages. Sustained epileptiform activity induced in the low Mg2+-model of epileptic seizures leads to cell damage in organotypic hippocampal slice cultures (OHSC) of the rat, which are used as a surrogate for the infantile hippocampus. During a previous study utilising this model the suspicion arose that increased oxygen tension could have an additional damaging effect. My first series of experiments proved that increased oxygen tension (60 %, 95 %) lead to reversible and irreversible cell damage in OHSC compared to 20%-oxygen tension. Cell damage was determined by alterations of evoked field potentials, i.e. decrement of amplitude, increment of latency and paired pulse index, as well as by propidium iodide fluorescence. The second series of experiments showed that increased oxygen tension applied after an hypoxic period (hyperoxic reoxygenation) result in augmented cell damage compared to normoxic reoxygenation. With the third series of experiments it could be excluded that increased oxygen tension is an essential condition for the occurrence of cell damage due to sustained epileptiform activity. In order to elucidate the damaging role of spreading depressions (SD), which emerge during epileptiform activity, a method was established in the fourth series of experiments that allowed the reliable induction of SD-like events in normoxic OHSC. Repetitive SD-like events induced by this method led to cell damage, assessed by alterations of electrophysiological characteristics of SD-like events, decrement of evoked field potential amplitude and propidium iodide fluorescence.

Ein Sturz ist ein Ereignis, das jeder Mensch im Laufe seines Lebens mehrfach erfährt, ob als Kind, Jugendlicher, Erwachsener oder Senior. Was sich über die Lebensspanne ändert, sind die durch Stürze verursachten Folgen. Gerade bei älteren Menschen sind diese oft schwerwiegend. Auf Grund der demographischen Entwicklung kommt der Altersgruppe der Senioren und dem Thema Sturz eine gestiegene Bedeutung zu. Stürze stellen eine große Gefahr für den Selbständigkeitserhalt im Alter dar. Deren Folgen wirken sich nicht nur auf den physischen Bereich aus sondern sehr häufig auch auf den psychischen und sozialen, was einer multifaktoriellen und ganzheitlichen Betrachtungsweise und Analyse bedarf. Das neuartige Ganzkörpererlebnis Drums Alive, in seiner auf die Zielgruppe Senioren ausgerichteten Version Golden Beats, wurde auf seine Wirkungen und Effekte in Bezug auf Sturzprävention im Rahmen eines Modellprojektes mit dem Ansatz einer randomisierten kontrollierten Längsschnittstudie evaluiert. Um zu überprüfen, inwieweit die Intervention Effekte bzgl. der Parameter Sturzanzahl und –häufigkeit (Stolpern, Fallen, Stürzen), Kraftfähigkeit, Gleichgewicht, Mobilität, habituelle Ganggeschwindigkeit, Sturzangst, soziale Indikatoren, körperliche Aktivität und Sinnesfunktionen hervorzurufen vermag, wurde ein zehnwöchiges (20 Einheiten) Interventionsprogramm mit einer Interventions- und Kontrollgruppe durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie mit älteren Menschen mit einem niedrigen bis moderaten Sturzrisiko zeigen unmittelbare und längerfristig günstige Wirkungseffekte für die Parameter Stolperhäufigkeit, Gleichgewichtsfähigkeit, motorische Mobilität, intensive körperliche Aktivität sowie für eine verbesserte Einschätzung der sturzrelevanten Sinnesfunktionen. Für die Parameter Sturzhäufigkeit, Kognition und Angst vor Stürzen, die betrachteten sozialen Indikatoren, die Dimensionen leichte, moderate und gesamte körperliche Aktivität sowie die Parameter Kraftfähigkeit und habituelle Ganggeschwindigkeit konnten weder kurz- noch langfristig positive Veränderungen konstatiert werden.

Es wurden Untersuchungen zur Synthese von Modellsystemen des heterobicyclischen Grundgerüsts der Saragossasäuren/Squalestatine durch Acetalisierung unterschiedlich konfigurierter acyclischer Diketohexaole durchgeführt. In diesem Zusammenhang gelang die biderektionale Darstellung eines Modellsystems in sieben Stufen mit einer Gesamtausbeute von 34 %. Als Methode zur Etablierung der korrekten Konfiguration der Hydroxygruppen diente die asymmetrische Dihydroxylierung nach Sharples. In einem weiteren Teil der Arbeit wurde die selektive mono-Debenzylierung verschiedener N,N-Dibenzylamine mit Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN) und DDQ untersucht. In diesem Kontext konnte eine neue, sehr schonende, Methodik zur chemoselektiven mono-Debenzylierung tertiärer N,N-Dibenzylamine erarbeitet werden. Im letzten Teil der Arbeit wurden zwei neue, verbrückte Heterobimetall-Katalysatoren auf Basis von BINOL-Liganden entwickelt. Diese Katalysatoren wurden für die asymmetrische Ringöffnung verschiedener meso-Epoxide mit 4-Methoxyphenol genutzt und lieferten die Öffnungsprodukte in guten Ausbeuten und Enantiomerenüberschüssen (ee: 80 - 90 %). / The intramolecular acetalisation of several diketohexaols tko the bicyclic skelleton of saragozic acids/squalestatines were investigated. It was possible, by using a bidirectional synthesis sequence, to obtain a model for the core structure of saragozic acids in seven steps with a total yield of 34 %. To establish the correct configuration of up to six hydroxygroups the Sharpless asymmetric dihydroxylation protocoll was used. In the second part of the dissertation a new and mild method for debenzylation of N,N- Dibenzylamines was elaborated. Tertiary amines incorporating two N-benzyl substituents are readily mono-debenzylated with CAN or DDQ. In the last part of the dissertation the synthesis of two bridged heterobimetallic catalysts for the catalytic enantioselective ring opening of meso-epoxides is described. The ring opening reaction was performed using 4-methoxyphenol as a nucleophile an different meso-epoxides to give the ring opened products in good yields and enaniomeric excesses (ee: 80 - 90 %).

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