Introduktion: Många kvinnor påverkas negativt av fysiska och psykiska besvär under sin menstruationscykel. Det råder idag stor kunskapsbrist om hur subkliniska menstruella besvär som kraftig menstruationssmärta, riklig menstruationsblödning, premenstruellt syndrom, premenstruellt dysforiskt syndrom, oregelbunden menstruation och menstruationsbortfall kan lindras utan att använda läkemedel. Fysisk aktivitet och kost har visats ge stora hälsoeffekter vid många sjukdomar och besvär och därför var syftet att undersöka om det även ger positiva hälsoeffekter vid menstruella besvär. Syfte: Syftet med litteraturstudien var att studera om fysisk aktivitet och kost kan minska fysiska och psykiska subkliniska menstruella besvär och därigenom ge ökat välmående. Metod: Sökt i Pubmed med sökorden subkliniska besvär i relation till fysisk aktivitet respektive kost hos fertila tränade och otränade kvinnor utan inverkan av hormonella preventivmedel. Resultat: Studien har visat vissa belägg för att fysisk aktivitet och kost kan lindra några subkliniska menstruella besvär. Premenstruellt syndrom (PMS) kan främst lindras genom lugna, meditativa aktiviteter. Vidare sågs god effekt på PMS av mindre men fler måltider med komplexa kolhydrater, samt intag av vitaminer och mineraler. Yoga har även visats minska menstruationssmärta, och allmän fysisk aktivitet har visat antydan till att förbättra menstruationens regelbundenhet. För att undvika oregelbunden menstruation eller menstruationsuppehåll behövs adekvat energiintag. Övriga subkliniska menstruella besvär saknade tydliga rekommendationer. Konklusion: Studien har visat att fysisk aktivitet och kost kan ha positiva effekter på vissa menstruella subkliniska besvär. För kvinnor med PMS verkar lugna, meditativa former av fysisk aktivitet kunna lindra syndromet. Yoga och fysisk aktivitet har även visats minska dysmenorré. Tillräckligt energiintag är essentiellt för att undvika oregelbunden och utebliven menstruation. Ytterligare studier behövs inom området för att säkerställa resultat och ge generella rekommendationer. / Background: Many women experience physical and psychological symptoms during their menstrual cycle. Research is scarce about how to ease subclinical menstrual disorders like dysmenorrhea, menorrhagia, premenstrual syndrome, premenstrual dysphoric syndrome, oligomenorrhea and amenorrhea without using medicines. Physical activity and diet is proved to have positive effects on several diseases and we therefore wanted to see if positive effects also could be seen on subclinical menstrual disorders. Aim: The aim of this study was to investigate if physical activity and diet could reduce physical and psychological subclinical menstrual disorders and lead to a better wellbeing. Method: Searching for subclinical menstrual disorders in relation to physical activity and diet in fertile, active and inactive women without the use of hormonal contraceptives was done using Pubmed. Results: The study has shown that physical activity and diet could reduce some of the problems associated with subclinical menstrual disorders. Premenstrual syndrome (PMS) could be eased through calm, meditative activities. Positive effects could be seen when eating more often but smaller meals containing complex carbohydrates and by taking additional vitamins and minerals. Yoga has been proved to reduce menstrual pain and there’s also an indication that physical activity could improve the regularity of the menstrual cycle. Adequate energy intake is needed to avoid oligomenorrhea and amenorrhea. No clear recommendations were found for the remaining subclinical menstrual disorders. Conclusion: The study has shown that physical activity and diet have positive effects on some subclinical menstrual disorders. Symptoms of PMS could be eased by calm, meditative activities. Yoga and physical activity have been shown to reduce dysmenorrhea. Adequate energy intake is essential to avoid oligomenorrhea and amenorrhea. Further research is needed to give general recommendations.

Bakgrund: Ett av sex par har någon gång upplevt problem relaterat till fertilitet under sina reproduktiva år och efter 30 års ålder är infertilitet vanligare hos kvinnor än hos män. Flera delar av menstruationscykeln består av energikrävande processer som exempelvis ägglossning och produktion av könshormoner. Näringsbrist och låg energitillgänglighet leder till brist på substrat till dessa energikrävande processer och i västvärlden orsakas låg energitillgänglighet vanligen av en ätstörning som anorexia nervosa, vilket kan leda till funktionell hypotalamisk amenorré (FHA) hos kvinnor. FHA resulterar i en minskad frisättning av könshormonerna östrogen och progesteron vilket kan leda till infertilitet. En av 20 kvinnor har erfarenhet av ätstörning under graviditeten men få studier har undersökt hur en historik med ätstörning påverkar fertilitet och graviditet. Syfte: Syftet med studien var att undersöka om FHA hos kvinnor med anoreci leder till nedsatt fertilitet och komplikationer vid en eventuell graviditet. Metod: En litteratursökning genomfördes på PubMed och Web of Science med sökorden amenorrhea, fertility, eating disorders, anorexia nervosa, reproduction (1999-2021). Resultat: Åtta studier inkluderades och resultatet visade att kvinnor med anorexi födde färre barn och hade större sannolikhet för att ha genomgått fertilitetsbehandling än friska kvinnor i kontrollgruppen. Vidare visade resultatet att kvinnor med anorexi oftare rapporterade komplicerade graviditeter med till exempel lägre fostertillväxt, prematur födsel och kejsarsnitt. Slutsats: Utifrån resultatet i den aktuella litteraturstudien kan konkluderas att kvinnor med FHA på grund av en ätstörning har lägre fertilitet än friska kvinnor. Kvinnor med ätstörning upplever i högre utsträckning mer komplicerade graviditeter och även fosterutvecklingen verkar påverkas negativt och därför kan tätare kontroller under och efter graviditet vara nödvändigt för dessa kvinnor. Resultatet kan vidare tolkas som att den negativa påverkan på reproduktionsförmågan kan vara reversibel när ätstörninssymptomen behandlats. / Background: One in six couples has sometime during their reproductive years experienced problems related to fertility and after the age of 30, infertility is more common in somen than in men. Several parts of the menstrual cycle require a lot of energy, such as ovulation and the production of sex hormones. Malnutrition and low energy availability is usually caused by an eating disorder such as anorexia nervosa, which can lead to functional hypothalamic amenorrhea (FHA) in women. FHA leads to a reduced release of the sex hormones estrogene and progesterone, which leads to infertility. One in 20 women have experience of an eating disorder during pregnancy, but few studies have examined how a history og eating disorder affects fertility and pregnancy. Aim: The aim of this study was to investigate whether FHA in women with anorexia nervosa leads to reduced fertility and complications in a potential pregnancy.  Method: A literature search was made on PubMed and Web of Science with the keyword´s amenorrhea, fertility, eating disorders, anorexia nervosa reproduction (1999-2021). Results: Eight studies were included, and the results showed that women with anorexia gave birth to fewer children and were more likely to have experienced fertility treatment than healthy women in the control group. Furthermore, the results showed that women with anorexia more often reported more complicated pregnancies with, e.g., lower fetal growth, premature birth, and cesarean section. Conclusion: Based on the results of the current literature study, it can be concluded that women with FHA due to an eating disorder have lower fertility than healthy women. Women with an eating disorder experience more complicated pregnancies and fetal development also seems to be negatively affected and therefore more frequent checks during and after pregnancy may be necessary fore these women. The results can further be interpreted as that the negative impact on reproductive health is reversible when symptoms of eating disorder are treated.

ABSTRACT Functional hypothalamic amenorrhea, FHA, is the clinical diagnosis for a woman in whommenstrual periods have been absent for three months or longer and where no other organic ormedical explanation is found. The aim was to explore characteristics and life experiencesamong women showing signs of FHA and to investigate what diagnoses and treatment/advicethey received when seeking medical help. Self-reported data were collected via an onlinesurvey. Descriptive data were presented regarding global representation, education levels,characteristics, life experiences, diagnoses, treatment/advice, treatment satisfaction, recoverysuccess and congruence between undertaken lifestyle changes and treatment/advice.Respondents consisted of 1,035 women from 71 different countries. The results showedcommon characteristics among respondents: the majority reported body appearancedissatisfaction, drive for thinness, high expectations of oneself, anxiety, obsessive behavioursand perfectionism. Life experiences were childhood bullying, loneliness and having a closerelative with mental health issues. Less than half of the participants received the diagnosisFHA and roughly a third did not receive any diagnosis/were told nothing was wrong. One infive were not given any treatment/advice that would help them regain their menstrual period.Ninety-three percent of those who recovered stated that they had gained weight, engaged lessin physical activity and/or undertaken cognitive behavioural therapy. Seventy-two percentwere dissatisfied with the treatment/advice they were given. In conclusion, the results fromthis study point to FHA as an underdiagnosed/misdiagnosed, neglected and mistreatedmedical condition and public health issue affecting women globally. / SAMMANFATTNING Funktionell hypotalamisk amenorré, FHA, är den kliniska diagnosen för en kvinna som varitutan menstruation i tre månader eller längre, där ingen annan organisk eller medicinskförklaring hittats. Syftet var att utforska förekomsten av personlighetsdrag ochlivserfarenheter bland kvinnor med kliniska tecken på FHA och att undersöka vilka diagnoseroch behandling/råd de fått när de sökt vård. Självrapporterad data inhämtades viainternetbaserade frågeformulär. Deskriptiv data presenterades avseende global representation,utbildningsnivå, personlighetsdrag, livserfarenheter, erhållna diagnoser, erhållnaråd/behandling, tillfredsställelse med behandling, behandlingsframgång och samstämmighetmellan livsstilsförändringar och erhållna råd/behandling. Svarspersonerna bestod av 1 035kvinnor från 71 olika länder. Resultaten visade gemensamma personlighetsdrag blandsvarspersonerna: majoriteten rapporterade kroppsmissnöje (utseendemässigt), strävan eftersmal kropp, höga förväntningar på sig själv, ångest/oro, tvångsmässiga beteenden ochperfektionism. Livserfarenheter var mobbning under barndomen, ensamhet och att ha ensläkting med psykisk ohälsa. Mindre än hälften fick diagnosen FHA och ungefär en tredjedelfick ingen diagnos/fick höra att ingenting var fel. En av fem fick ingen behandling/råd somhade kunnat hjälpa dem att återfå sin menstruation. Sjuttiotre procent var missnöjda medbehandlingen/råden de fick av sin läkare. Nittiotre procent av de som återfick sinmenstruation uppgav att de hade gått upp i vikt, ägnat sig mindre åt fysisk aktivitet och/ellergenomgått kognitiv beteendeterapi. Sjuttiotvå procent var missnöjda med den behandling/rådde gavs. Sammanfattningsvis pekar resultaten från denna studie mot att FHA är ettunderdiagnostiserat/feldiagnostiserat, negligerat och felbehandlat medicinskt tillstånd ochfolkhälsoproblem som drabbar kvinnor över hela världen.

Diversos genes expressos durante a diferenciação das células germinativas atuam no desenvolvimento ovariano. A diferenciação das células somáticas ovarianas depende do número de células germinativas pré-meióticas que migram para a fenda gonadal. A expressão espaço-temporal de genes envolvidos na diferenciação dessas células e a posterior sobrevivência dos oócitos meióticos são de interesse no estudo dos distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) 46,XX. Entre os genes envolvidos nesses processos estão o NANOS3, BMP15 e STRA8. O NANOS3, uma molécula de ligação ao RNA que bloqueia a via apoptótica, assegura a sobrevivência das células germinativas durante sua migração para o interior da gônada. O STRA8 atua no início da meiose das células germinativas na gônada de embriões XX, sendo o primeiro sinal de dimorfismo gonadal. Por outro lado a subseqüente sobrevivência dos oócitos é controlada por fatores de transformação e crescimento como o BMP15, que promove a diferenciação das células da granulosa que por sua vez participam indiretamente da diferenciação dos oócitos e das células da teca. Neste trabalho pesquisamos a presença de mutações inativadoras nos genes NANOS3 e BMP15 em 45 pacientes com disgenesia gonadal (DG) 46,XX (10 casos familiais) e 40 pacientes com amenorréia secundária sem mutação nos genes FSHR e SF1. Também pesquisamos mutações nas regiões promotora proximal e codificadora do gene STRA8 de 45 pacientes com DG 46,XX, 16 pacientes com DDS ovotesticular 46,XX e 5 pacientes com DDS testicular 46,XX todos SRY negativo nos quais foram afastados defeitos moleculares nos genes DAX1, WNT4 e SOX9. No NANOS3 identificamos a mutação p.E120K em homozigose, a primeira associada ao fenótipo de DG 46,XX. Esta mutação missense foi identificada em duas irmãs com DG 46, XX e está localizada no domínio de ligação do tipo dedo de zinco da proteína. A nova mutação não foi identificada em 200 alelos controles pesquisados. No BMP15, uma nova mutação nonsense p.Q115X foi identificada em homozigose em duas irmãs com DG 46XX e em heterozigose em uma paciente com amenorréia secundária não familial. O códon de parada prematuro está localizado na região do pré-peptídeo da proteína. A nova mutação não foi identificada em 200 alelos controles pesquisados. No gene STRA8, um único polimorfismo previamente descrito na literatura (rs7805859) foi identificado na região codificadora e nenhuma alteração na região promotora proximal foi identificada. Em conclusão, identificamos pela primeira vez uma mutação no gene NANOS3 associado á DG 46,XX e confirmamos a participação do BMP15 neste fenótipo. Distúrbios do desenvolvimento gonadal 46, XX podem ser causados por mutações em genes envolvidos tanto na diferenciação quanto manutenção das células germinativas ovarianas. / Several genes expressing during the germ cell differentiation act in ovary development. The differentiation of somatic ovary cells depends of a pool of pre meiotic germ cells migration into the gonad. The space and temporal expression pattern of some genes involved with germ cell differentiation and the subsequently oocyte survival should be investigated in the disorders of sexual development (DSD) 46,XX. Some key genes involved with these processes are: NANOS3, BMP15 and STRA8. The NANOS3, a RNA binding molecule that blocks the apoptotic pathway, ensures the survival during migration into genital ridge. The STRA8 acts in the bigining of germ cells meioses in XX embryos and mark the first sexual gonadal dimorphism. In other hand the subsequently oocyte survival is controlled through transforming growth factor member BMP15, that guarantees granulose cells differentiation that acts indirectly in meiotic oocyte and theca cells differentiation. In this work we searched for the presence of inactivating mutations in NANOS3 and BMP15 in 45 patients with 46XX gonadal dysgenesis (10 familial cases) and 40 patients with secondary amenorrhea without FSHR and SF1 mutation. We also searched for inactivating mutations in coding and proximal promoter region of STRA8 in 45 patients with 46XX gonadal dysgenesis, 16 ovotesticular disorder of sex development (DSD) patients and five 46XX testicular DSD patients all SRY negative and molecular defects in DAX1, WNT4 and SOX9 gene. In NANOS3 we identified the mutation p.E120K in homozygous state, the first associated with DG 46,XX phenotype. This missense mutation was identified in two sisters with 46XX GD and affects a zinc finger domain of the protein. The new variant was absent in 200 control alleles. In BMP15, a new nonsense mutation p.Q115X was identified two sisters in homozygous state and in one sporadic case of secondary amenorrhea in heterozygous state. The premature codon STOP affects the pro-peptide domain of the protein. The new variant was absent in 200 control alleles. In STRA8, only a previously described polymorphism (rs7805859) was identified without any other variation in coding or proximal promoter region. In conclusion, we identified for the fist time mutation in NANOS3 associated with DG 46XX and corroborate the role of BMP15 in this phenotype. Disorders of gonadal development 46,XX may be involved with differentiation and maintenance of ovarian germ cells.

Diversos genes expressos durante a diferenciação das células germinativas atuam no desenvolvimento ovariano. A diferenciação das células somáticas ovarianas depende do número de células germinativas pré-meióticas que migram para a fenda gonadal. A expressão espaço-temporal de genes envolvidos na diferenciação dessas células e a posterior sobrevivência dos oócitos meióticos são de interesse no estudo dos distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) 46,XX. Entre os genes envolvidos nesses processos estão o NANOS3, BMP15 e STRA8. O NANOS3, uma molécula de ligação ao RNA que bloqueia a via apoptótica, assegura a sobrevivência das células germinativas durante sua migração para o interior da gônada. O STRA8 atua no início da meiose das células germinativas na gônada de embriões XX, sendo o primeiro sinal de dimorfismo gonadal. Por outro lado a subseqüente sobrevivência dos oócitos é controlada por fatores de transformação e crescimento como o BMP15, que promove a diferenciação das células da granulosa que por sua vez participam indiretamente da diferenciação dos oócitos e das células da teca. Neste trabalho pesquisamos a presença de mutações inativadoras nos genes NANOS3 e BMP15 em 45 pacientes com disgenesia gonadal (DG) 46,XX (10 casos familiais) e 40 pacientes com amenorréia secundária sem mutação nos genes FSHR e SF1. Também pesquisamos mutações nas regiões promotora proximal e codificadora do gene STRA8 de 45 pacientes com DG 46,XX, 16 pacientes com DDS ovotesticular 46,XX e 5 pacientes com DDS testicular 46,XX todos SRY negativo nos quais foram afastados defeitos moleculares nos genes DAX1, WNT4 e SOX9. No NANOS3 identificamos a mutação p.E120K em homozigose, a primeira associada ao fenótipo de DG 46,XX. Esta mutação missense foi identificada em duas irmãs com DG 46, XX e está localizada no domínio de ligação do tipo dedo de zinco da proteína. A nova mutação não foi identificada em 200 alelos controles pesquisados. No BMP15, uma nova mutação nonsense p.Q115X foi identificada em homozigose em duas irmãs com DG 46XX e em heterozigose em uma paciente com amenorréia secundária não familial. O códon de parada prematuro está localizado na região do pré-peptídeo da proteína. A nova mutação não foi identificada em 200 alelos controles pesquisados. No gene STRA8, um único polimorfismo previamente descrito na literatura (rs7805859) foi identificado na região codificadora e nenhuma alteração na região promotora proximal foi identificada. Em conclusão, identificamos pela primeira vez uma mutação no gene NANOS3 associado á DG 46,XX e confirmamos a participação do BMP15 neste fenótipo. Distúrbios do desenvolvimento gonadal 46, XX podem ser causados por mutações em genes envolvidos tanto na diferenciação quanto manutenção das células germinativas ovarianas. / Several genes expressing during the germ cell differentiation act in ovary development. The differentiation of somatic ovary cells depends of a pool of pre meiotic germ cells migration into the gonad. The space and temporal expression pattern of some genes involved with germ cell differentiation and the subsequently oocyte survival should be investigated in the disorders of sexual development (DSD) 46,XX. Some key genes involved with these processes are: NANOS3, BMP15 and STRA8. The NANOS3, a RNA binding molecule that blocks the apoptotic pathway, ensures the survival during migration into genital ridge. The STRA8 acts in the bigining of germ cells meioses in XX embryos and mark the first sexual gonadal dimorphism. In other hand the subsequently oocyte survival is controlled through transforming growth factor member BMP15, that guarantees granulose cells differentiation that acts indirectly in meiotic oocyte and theca cells differentiation. In this work we searched for the presence of inactivating mutations in NANOS3 and BMP15 in 45 patients with 46XX gonadal dysgenesis (10 familial cases) and 40 patients with secondary amenorrhea without FSHR and SF1 mutation. We also searched for inactivating mutations in coding and proximal promoter region of STRA8 in 45 patients with 46XX gonadal dysgenesis, 16 ovotesticular disorder of sex development (DSD) patients and five 46XX testicular DSD patients all SRY negative and molecular defects in DAX1, WNT4 and SOX9 gene. In NANOS3 we identified the mutation p.E120K in homozygous state, the first associated with DG 46,XX phenotype. This missense mutation was identified in two sisters with 46XX GD and affects a zinc finger domain of the protein. The new variant was absent in 200 control alleles. In BMP15, a new nonsense mutation p.Q115X was identified two sisters in homozygous state and in one sporadic case of secondary amenorrhea in heterozygous state. The premature codon STOP affects the pro-peptide domain of the protein. The new variant was absent in 200 control alleles. In STRA8, only a previously described polymorphism (rs7805859) was identified without any other variation in coding or proximal promoter region. In conclusion, we identified for the fist time mutation in NANOS3 associated with DG 46XX and corroborate the role of BMP15 in this phenotype. Disorders of gonadal development 46,XX may be involved with differentiation and maintenance of ovarian germ cells.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / The time course and biological mechanisms by which breast cancer (BC) and/or alterations in estrogen status lead to cognitive and brain changes remain unclear. The studies presented here use neuroimaging, cognitive testing, genetics, and biomarkers to investigate how post-chemotherapy interval (PCI), chemotherapy-induced amenorrhea (CIA), and genetic variation in the estrogen pathway affect the brain. Chapter 1 examines the association of post-chemotherapy interval (PCI) with gray matter density (GMD) and working memory-related brain activation in BC survivors (mean PCI 6.4, range 3-10 years). PCI was positively associated with GMD and activation in the right frontal lobe, and GMD in this region was correlated with global neuropsychological function. In regions where BC survivors showed decreased GMD compared to controls, this was inversely related to oxidative DNA damage and learning and memory scores. This is the first study to show neural effects of PCI and relate DNA damage to brain alterations in BC survivors. Chapter 2 demonstrates prospectively, in an independent cohort, decreased combined magnitudes of brain activation and deactivation from pre-to post-chemotherapy in patients undergoing CIA compared to both postmenopausal BC patients undergoing chemotherapy and healthy controls. CIA’s change in activity magnitude was strongly correlated with change in processing speed, suggesting this activity increase reflects effective cognitive compensation. These results demonstrate that the pattern of change in brain activity from pre- to post-chemotherapy varies according to pre-treatment menopausal status. Chapter 3 presents the effects of variation in ESR1, the gene that codes for estrogen receptor-α, on brain structure in healthy older adults. ESR1 variation was associated with hippocampus and amygdala volumes, particularly in females. Single nucleotide polymorphism (SNP) rs9340799 influenced cortical GMD and thickness differentially by gender. Apolipoprotein E (APOE)-ε4 carrier status modulated the effect of SNP rs2234693 on amygdala volumes in women. This study showed that genetic variation in estrogen relates to brain morphology in ways that differ by sex, brain region and APOE-ε4 carrier status. The three studies presented here explore the interplay of BC, estrogen, and cognition, showing that PCI, CIA, and ESR1 genotype influence brain phenotypes. Cognitive correlates of neuroimaging findings indicate potential clinical significance of these results.

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) por deficiência no P450c17 é uma doença de herança autossômica recessiva raramente relatada em pacientes 46, XX. Nosso objetivo foi o de caracterizar o fenótipo e genótipo desta doença rara revendo os dados clínicos, laboratoriais, genéticos, e da função ovariana de pacientes 46,XX de uma coorte brasileira avaliada no HCFMUSP e dos casos já publicados na literatura. Foram avaliados retrospectivamente os dados de 18 pacientes brasileiras pertencentes a 12 famílias avaliadas no HCFMUSP, e revisados os dados de literatura de pacientes de 10 coortes com deficiência da atividade P450c17 (14 pacientes, 6 delas com defeitos no CYP17A1 e 8 com defeitos no POR). Fenótipo: A maioria das pacientes apresentou-se com amenorreia primária (74 %) e 90 % das pacientes não desenvolveram pubarca; 69,5 % das pacientes apresentavam hipertensão arterial no momento do diagnóstico. Observamos uma alta incidência de distúrbios psiquiátricos (76%), como depressão, ansiedade e síndrome do pânico, em nossa coorte, mas não foram encontrados relatos na literatura. O ultrassom mostrou um aumento de pelo menos um dos ovários em 87 % dos pacientes antes do tratamento e macrocistos ovarianos em 65%, 6 pacientes (26%) referiram terem sido submetidas a cirurgia anterior para tratamento de torção ou ruptura de ovário. O tratamento com dexametasona, estrogênio e progesterona resultou em redução efetiva do volume ovariano. Todos os pacientes apresentaram níveis basais elevados de progesterona e LH e redução dos níveis de androgênios. Não observamos correlação entre os níveis de LH, da relação LH/FSH e de progesterona com o volume ovariano nos dois defeitos. Genótipo: O estudo molecular revelou que 17 pacientes de nossa coorte apresentavam mutações inativadoras no gene CYP17A1 e 1 paciente no gene POR. Duas novas mutações foram identificadas no gene CYP17A1, a p.R362H no éxon 6 e a p.G478S no éxon 8. A mutação mais prevalente no CYP17A1 foi a p.W406R identificada em 41 % das nossas famílias. Algumas das mutações no CYP17A1 foram encontradas apenas na coorte brasileira, mas a mutação p.A287P encontrada no gene POR em uma das nossas pacientes é a mais prevalente na literatura. Em relação à etnia, houve um predomínio dos defeitos moleculares no CYP17A1 em pacientes chinesas e brasileiras, enquanto que os defeitos no gene POR foram mais relatados nas pacientes europeias e norte - americanas. Em conclusão, a análise retrospectiva do fenótipo, genótipo e morfologia ovariana de trinta e duas pacientes 46,XX portadoras de deficiência da atividade P450c17, nos permitiu destacar os seguintes aspectos: a importância da dosagem da progesterona basal para este diagnóstico, a alta prevalência de aumento dos ovários com a presença de macrocistos ovarianos com risco de torção, e de transtornos psiquiátricos identificados em nossa coorte. Acreditamos que esta revisão possa contribuir para o diagnóstico mais precoce desta rara doença congênita / Congenital adrenal hyperplasia due to P450c17 deficiency is rarely reported on 46,XX patients. Our aim was to characterize the phenotype and genotype of this rare disorder reviewing the clinical, laboratory, genetic and ovarian imaging of 46,XX patients of our cohort and of other already reported cases. We retrospectively reviewed 32 patients with deficiency of P450c17 activity: 18 Brazilian patients belonging to 12 families and 10 cohorts already published (fourteen 46,XX patients, 6 of them with CYP17A1 defects and 8 with POR defects). Phenotype: most patients had primary amenorrhea (74%) and 90% of the patients did not develop pubarche; 69.5% of the patients had blood hypertension at diagnosis. We observed a high incidence of psychiatric disorders such as depression, anxiety and panic (76%) in our cohort but no reports were found in the literature. Ultrasound showed an increase of at least one of the ovaries in 87% of the patients before treatment and ovarian macrocysts in 65% of them; 6 patients (26%) had had previous surgery for twisting or ovarian rupture. Treatment with dexamethasone, estrogen and progesterone resulted in ovarian volume reduction. All patients showed elevated basal progesterone and LH and levels, and decreased androgen levels. There was no correlation between the levels of LH and progesterone and of LH/FSH ratio and the ovarian volume in both defects. Genotype: the molecular study showed that 17 patients from our cohort had inactivating mutation in the CYP17A1 gene and 1 in POR gene. Two novel mutations were identified in the CYP17A1 gene, the p.R362H in exon 6 and p.G478S in exon 8. The most prevalent mutation in the CYP17A1 was the p.W406R, identified in 41% of our families. Some of the CYP17A1 mutations were found only in the Brazilian cohort, but the mutation p.A287P found in the POR gene is the most prevalent in the literature. Regarding the ethnicity of the defects, there was a predominance of Chinese and Brazilian patients with defects in the CYP17A1 whereas defects in POR were most reported in European and North-American subjects.Conclusion: In this data review of thirty-two 46,XX patients with dysfunction of P450c17 activity we characterized the phenotype and genotype of this rare disorder and emphasize: the importance of basal progesterone measurement for this diagnosis, the high prevalence of ovarian macrocysts with risk of twisting, and the psychiatric disorders. We believe that this review may contribute to the early diagnosis of this disorder

Introdução: O termo distúrbios do desenvolvimento gonadal (DDG) inclui condições congênitas nas quais o desenvolvimento gonadal é atípico. Estudos feitos em camundongos observaram que alguns genes como o Cbx2 e o Tcf21 interferem na fase inicial do desenvolvimento gonadal, afetando tanto gônadas XX quanto XY. O gene Dhh, por sua vez, codifica o fator de transcrição Dhh, produzido pelas células de Sertoli, que é fundamental para a diferenciação das células de Leydig em gônadas XY. Nos ovários, o gene FOXL2 atua na foliculogênese, sendo fundamental para a formação dos ovários. Objetivos: Analisar clinicamente e pesquisar anormalidades nos genes CBX2, TCF21, DHH e FOXL2 em pacientes portadores de distúrbios do desenvolvimento gonadal 46, XY e 46, XX. Material e Métodos: Foram estudados 60 pacientes (41 com DDG 46, XY e 19 com DDG 46, XX). A análise molecular foi realizada a partir da amplificação gênica por PCR e sequenciamento direto. Resultados: Várias alterações alélicas foram encontradas nos quatro genes, algumas ainda não descritas na literatura. Uma alteração intrônica no gene DHH foi encontrada em um paciente com DDG 46, XY e não foi encontrada em nenhum dos 360 alelos normais estudados (g.IVS2 +29G>A). Estudamos essa variante através da extração do RNA do testículo do paciente afetado, mas não encontramos alteração no RNA; portanto ela parece não ser uma mutação. No gene TCF21, a variante encontrada foi identificada em controles normais. No gene CBX2, das treze alterações encontradas, uma não foi identificada em 206 alelos normais, e há troca de aminoácidos (p.C132R / g.394 T>C). Trata-se de uma variante que pode ter relação com o fenótipo do paciente, portador de DDG 46, XY. No gene FOXL2, das três alterações encontradas, uma não foi identificada em 206 alelos normais; contudo, não há troca de aminoácidos (p.A181A / g.543 C>T). Conclusão: Esse estudo sugere que mutações nos genes CBX2, TCF21, FOXL2 e DHH são causas raras de distúrbios do desenvolvimento gonadal. / Introduction: Congenital disorders of gonadal development (DGD) include conditions whose gonadal development is atypical. Studies in mice found that some genes such as Cbx2 and Tcf21 interfere in the initial phase of gonadal development, affecting both XX and XY gonads. Dhh gene, in turn, encodes the transcription factor Dhh, produced by Sertoli cells, which is essential for the differentiation of Leydig cells in XY gonads. In the ovaries, genes as FOXL2 act in folliculogenesis, fundamental to the development of the ovaries. Objectives: To analyze patients with disorders of gonadal development (DGD) 46, XY and 46, XX and research mutations in CBX2, TCF21, DHH and FOXL2 genes. Methods: We analyzed 60 patients (41 DGD 46, XY patients and 19 DGD 46, XX patients). The whole coding region of CBX2, TCF21, DHH and FOXL2 genes were amplified by PCR and direct sequenced. Results: Several allelic variations have been found in the four genes, some not even described by literature. One intronic variation in DHH was described in one patient with 46, XY DGD and it wasnt found in any of the 360 normal control alleles studied (g.IVS2 +29G>A). We studied this variant through RNA extraction from the affected patients testes, but we didnt find any alteration in the RNA, so it doesnt seem to be a mutation. In TCF21 gene, the single variant that was found was identified in normal controls. In CBX2 gene, among the 13 alterations described, one wasnt identified in 206 normal control alleles, and there is aminoacid change (p.C132R / g.394 T>C). This is a variant that may be a mutation, causing the patients phenotype that had 46, XY DGD. In FOXL2, among the 3 variations described, one wasnt indentified in 206 normal control alleles, but there wasnt amino acid change (p.A181A / g.543 C>T).Conclusion: This study suggests that mutations in CBX2, TCF21, FOXL2 and DHH genes are rarely causes of disorders of gonadal development.

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) por deficiência no P450c17 é uma doença de herança autossômica recessiva raramente relatada em pacientes 46, XX. Nosso objetivo foi o de caracterizar o fenótipo e genótipo desta doença rara revendo os dados clínicos, laboratoriais, genéticos, e da função ovariana de pacientes 46,XX de uma coorte brasileira avaliada no HCFMUSP e dos casos já publicados na literatura. Foram avaliados retrospectivamente os dados de 18 pacientes brasileiras pertencentes a 12 famílias avaliadas no HCFMUSP, e revisados os dados de literatura de pacientes de 10 coortes com deficiência da atividade P450c17 (14 pacientes, 6 delas com defeitos no CYP17A1 e 8 com defeitos no POR). Fenótipo: A maioria das pacientes apresentou-se com amenorreia primária (74 %) e 90 % das pacientes não desenvolveram pubarca; 69,5 % das pacientes apresentavam hipertensão arterial no momento do diagnóstico. Observamos uma alta incidência de distúrbios psiquiátricos (76%), como depressão, ansiedade e síndrome do pânico, em nossa coorte, mas não foram encontrados relatos na literatura. O ultrassom mostrou um aumento de pelo menos um dos ovários em 87 % dos pacientes antes do tratamento e macrocistos ovarianos em 65%, 6 pacientes (26%) referiram terem sido submetidas a cirurgia anterior para tratamento de torção ou ruptura de ovário. O tratamento com dexametasona, estrogênio e progesterona resultou em redução efetiva do volume ovariano. Todos os pacientes apresentaram níveis basais elevados de progesterona e LH e redução dos níveis de androgênios. Não observamos correlação entre os níveis de LH, da relação LH/FSH e de progesterona com o volume ovariano nos dois defeitos. Genótipo: O estudo molecular revelou que 17 pacientes de nossa coorte apresentavam mutações inativadoras no gene CYP17A1 e 1 paciente no gene POR. Duas novas mutações foram identificadas no gene CYP17A1, a p.R362H no éxon 6 e a p.G478S no éxon 8. A mutação mais prevalente no CYP17A1 foi a p.W406R identificada em 41 % das nossas famílias. Algumas das mutações no CYP17A1 foram encontradas apenas na coorte brasileira, mas a mutação p.A287P encontrada no gene POR em uma das nossas pacientes é a mais prevalente na literatura. Em relação à etnia, houve um predomínio dos defeitos moleculares no CYP17A1 em pacientes chinesas e brasileiras, enquanto que os defeitos no gene POR foram mais relatados nas pacientes europeias e norte - americanas. Em conclusão, a análise retrospectiva do fenótipo, genótipo e morfologia ovariana de trinta e duas pacientes 46,XX portadoras de deficiência da atividade P450c17, nos permitiu destacar os seguintes aspectos: a importância da dosagem da progesterona basal para este diagnóstico, a alta prevalência de aumento dos ovários com a presença de macrocistos ovarianos com risco de torção, e de transtornos psiquiátricos identificados em nossa coorte. Acreditamos que esta revisão possa contribuir para o diagnóstico mais precoce desta rara doença congênita / Congenital adrenal hyperplasia due to P450c17 deficiency is rarely reported on 46,XX patients. Our aim was to characterize the phenotype and genotype of this rare disorder reviewing the clinical, laboratory, genetic and ovarian imaging of 46,XX patients of our cohort and of other already reported cases. We retrospectively reviewed 32 patients with deficiency of P450c17 activity: 18 Brazilian patients belonging to 12 families and 10 cohorts already published (fourteen 46,XX patients, 6 of them with CYP17A1 defects and 8 with POR defects). Phenotype: most patients had primary amenorrhea (74%) and 90% of the patients did not develop pubarche; 69.5% of the patients had blood hypertension at diagnosis. We observed a high incidence of psychiatric disorders such as depression, anxiety and panic (76%) in our cohort but no reports were found in the literature. Ultrasound showed an increase of at least one of the ovaries in 87% of the patients before treatment and ovarian macrocysts in 65% of them; 6 patients (26%) had had previous surgery for twisting or ovarian rupture. Treatment with dexamethasone, estrogen and progesterone resulted in ovarian volume reduction. All patients showed elevated basal progesterone and LH and levels, and decreased androgen levels. There was no correlation between the levels of LH and progesterone and of LH/FSH ratio and the ovarian volume in both defects. Genotype: the molecular study showed that 17 patients from our cohort had inactivating mutation in the CYP17A1 gene and 1 in POR gene. Two novel mutations were identified in the CYP17A1 gene, the p.R362H in exon 6 and p.G478S in exon 8. The most prevalent mutation in the CYP17A1 was the p.W406R, identified in 41% of our families. Some of the CYP17A1 mutations were found only in the Brazilian cohort, but the mutation p.A287P found in the POR gene is the most prevalent in the literature. Regarding the ethnicity of the defects, there was a predominance of Chinese and Brazilian patients with defects in the CYP17A1 whereas defects in POR were most reported in European and North-American subjects.Conclusion: In this data review of thirty-two 46,XX patients with dysfunction of P450c17 activity we characterized the phenotype and genotype of this rare disorder and emphasize: the importance of basal progesterone measurement for this diagnosis, the high prevalence of ovarian macrocysts with risk of twisting, and the psychiatric disorders. We believe that this review may contribute to the early diagnosis of this disorder

Introdução: O termo distúrbios do desenvolvimento gonadal (DDG) inclui condições congênitas nas quais o desenvolvimento gonadal é atípico. Estudos feitos em camundongos observaram que alguns genes como o Cbx2 e o Tcf21 interferem na fase inicial do desenvolvimento gonadal, afetando tanto gônadas XX quanto XY. O gene Dhh, por sua vez, codifica o fator de transcrição Dhh, produzido pelas células de Sertoli, que é fundamental para a diferenciação das células de Leydig em gônadas XY. Nos ovários, o gene FOXL2 atua na foliculogênese, sendo fundamental para a formação dos ovários. Objetivos: Analisar clinicamente e pesquisar anormalidades nos genes CBX2, TCF21, DHH e FOXL2 em pacientes portadores de distúrbios do desenvolvimento gonadal 46, XY e 46, XX. Material e Métodos: Foram estudados 60 pacientes (41 com DDG 46, XY e 19 com DDG 46, XX). A análise molecular foi realizada a partir da amplificação gênica por PCR e sequenciamento direto. Resultados: Várias alterações alélicas foram encontradas nos quatro genes, algumas ainda não descritas na literatura. Uma alteração intrônica no gene DHH foi encontrada em um paciente com DDG 46, XY e não foi encontrada em nenhum dos 360 alelos normais estudados (g.IVS2 +29G>A). Estudamos essa variante através da extração do RNA do testículo do paciente afetado, mas não encontramos alteração no RNA; portanto ela parece não ser uma mutação. No gene TCF21, a variante encontrada foi identificada em controles normais. No gene CBX2, das treze alterações encontradas, uma não foi identificada em 206 alelos normais, e há troca de aminoácidos (p.C132R / g.394 T>C). Trata-se de uma variante que pode ter relação com o fenótipo do paciente, portador de DDG 46, XY. No gene FOXL2, das três alterações encontradas, uma não foi identificada em 206 alelos normais; contudo, não há troca de aminoácidos (p.A181A / g.543 C>T). Conclusão: Esse estudo sugere que mutações nos genes CBX2, TCF21, FOXL2 e DHH são causas raras de distúrbios do desenvolvimento gonadal. / Introduction: Congenital disorders of gonadal development (DGD) include conditions whose gonadal development is atypical. Studies in mice found that some genes such as Cbx2 and Tcf21 interfere in the initial phase of gonadal development, affecting both XX and XY gonads. Dhh gene, in turn, encodes the transcription factor Dhh, produced by Sertoli cells, which is essential for the differentiation of Leydig cells in XY gonads. In the ovaries, genes as FOXL2 act in folliculogenesis, fundamental to the development of the ovaries. Objectives: To analyze patients with disorders of gonadal development (DGD) 46, XY and 46, XX and research mutations in CBX2, TCF21, DHH and FOXL2 genes. Methods: We analyzed 60 patients (41 DGD 46, XY patients and 19 DGD 46, XX patients). The whole coding region of CBX2, TCF21, DHH and FOXL2 genes were amplified by PCR and direct sequenced. Results: Several allelic variations have been found in the four genes, some not even described by literature. One intronic variation in DHH was described in one patient with 46, XY DGD and it wasnt found in any of the 360 normal control alleles studied (g.IVS2 +29G>A). We studied this variant through RNA extraction from the affected patients testes, but we didnt find any alteration in the RNA, so it doesnt seem to be a mutation. In TCF21 gene, the single variant that was found was identified in normal controls. In CBX2 gene, among the 13 alterations described, one wasnt identified in 206 normal control alleles, and there is aminoacid change (p.C132R / g.394 T>C). This is a variant that may be a mutation, causing the patients phenotype that had 46, XY DGD. In FOXL2, among the 3 variations described, one wasnt indentified in 206 normal control alleles, but there wasnt amino acid change (p.A181A / g.543 C>T).Conclusion: This study suggests that mutations in CBX2, TCF21, FOXL2 and DHH genes are rarely causes of disorders of gonadal development.