Abstract Uterine leiomyomas are the most common benign tumours in females. They are myometrial neoplasms, may present single or multiple, and may be located in various sites of the uterus. Leiomyomas distort the uterine cavity and the uterus itself, causing abnormal vaginal bleeding, reduced fertility and also pelvic pressure and pain symptoms. The aim of this study was to elaborate current knowledge on familial uterine leiomyomas and to explore the possible association between uterine leiomyoma and cardiovascular disease risk factors, and also the association between leiomyomas and endometriosis. The natural history of familial uterine leiomyoma study showed significant differences between familial and non-familial leiomyoma cases, familial cases having more severe clinical characteristics. They presented with multiple uterine leiomyomas and were more often symptomatic. They were also diagnosed at a younger age. The prevalence study on uterine leiomyomas and endometriosis offered confirmation of an association between the diseases. Uterine leiomyomas and endometriosis seem to decrease female fertility independently of each other. Uterine leiomyomas related to the hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) tumour syndrome were studied in regard to their clinical characteristics and immunophenotype. The study provided evidence that women with HLRCC may be identified through distinct leiomyoma clinical characteristics, and routine-use IHC of CD34 and Bcl-2. Distinguishing these leiomyoma cases from sporadic ones may identify families affected by fumarate hydratase (fumarase, FH) mutation. Uterine leiomyoma and cardiovascular disease risk factors were studied in The Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC1966). The study showed an association between leiomyomas and raised cardiovascular disease risk factors, serum lipids and metabolic syndrome in particular. These findings may suggest that there are shared predisposing factors underlying both uterine leiomyomas and adverse metabolic and cardiac disease risks, or that metabolic factors have a role in biological mechanisms underlying leiomyoma development. This study provides novel information on clinical characteristics of familial uterine leiomyomas and on the immunophenotype of HLRCC-related leiomyomas. The study also offers significant confirmation of associations between uterine leiomyomas and both endometriosis and several CVD risk factors. / Tiivistelmä Kohdun leiomyoomat ovat naisten yleisin hyvänlaatuinen kasvain. Ne ovat myometriumin neoplastisia muutoksia ja ne ilmenevät joko yksittäisinä tai monilukuisina, ja ne voivat sijaita missä tahansa kohdun myometriumia. Leiomyoomat muuttavat kohdun ja kohtuontelon säännöllistä muotoa. Lisäksi ne aiheuttavat vuotohäiriöitä, alentunutta hedelmällisyyttä, ja lantion alueen painetta ja kipua. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli laajentaa nykyistä tietämystä suvuittain esiintyvistä kohdun leiomyoomista ja selvittää mahdollista leiomyoomien ja kardiovaskulaaritautiriskin assosiaatiota, ja lisäksi selvittää leiomyoomien ja endometrioosin assosiaatiota. Suvuittain esiintyvien kohdun leiomyoomien taudinkulkua selvittävässä tutkimuksessa osoitettiin merkittäviä eroja suvuittain ja ei-suvuittain esiintyvien leiomyoomien välillä. Suvuittain esiintyvien leiomyoomien kliininen taudinkuva oli vaikeampi, leiomyoomia oli kohdussa useampia ja ne aiheuttivat useammin oireita ja lisäksi ne diagnosoitiin nuoremmalla iällä. Kohdun leiomyoomien ja endometrioosin yleisyyttä selvittävä tutkimus antoi lisävahvistusta sille havainnolle, että nämä taudit assosioivat keskenään. Tutkimustuloksen mukaan leiomyoomat ja endometrioosi vähentävät naisen hedelmällisyyttä toisistaan riippumatta. Perinnöllinen kohdun leiomyomatoosi ja munuaissyöpä (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC) -kasvainoireyhtymään liittyvän kohdun leiomyoomia selvittävän tutkimuksen tuloksien mukaan HLRCC-naisten kohdun leiomyoomien kliiniset ominaisuudet poikkeavat satunnaisesti esiintyvien leiomyoomien ominaisuuksista. Naisella HLRCC voitaisiinkin tunnistaa näiden poikkeavien ominaisuuksien perusteella, sekä immunohistokemiallisilla värjäyksillä CD34 ja Bcl-2. Fumaraattihydrataasi (fumaraasi, FH) -geenin mutaatiota kantava suku voitaisiin siten tunnistaa yksittäisen HLRCC leiomyoomatapauksen avulla. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 (Northern Finland Birth Cohort 1966, NFBC1966) tutkittiin kohdun leiomyoomia ja kardiovaskulaarisairauden riskitekijöitä. Tutkimustuloksien perusteella kohdun leiomyoomat assosioivat koholla olevien kardiovaskulaarisairauden riskien kanssa, erityisesti seerumin lipidien ja metabolisen syndrooman suhteen. Näiden tutkimustulosten perusteella voidaan esittää, että leiomyoomien ja terveydelle epäedullisen metabolian ja kardiovaskulaaritaudin riskien taustalla on mahdollisesti joitain yhteisiä altistavia tekijöitä, tai että metabolisilla tekijöillä on rooli kohdun leiomyoomien tautimekanismissa. Tämä tutkimus on tuottanut uutta tietoa suvuittain esiintyvien kohdun leiomyoomien kliinisestä taudinkuvasta ja HLRCC:n liittyvien leiomyoomien immunofenotyypistä. Lisäksi tämä tutkimus esittää lisävahvistusta kohdun leiomyoomien ja endometrioosin assosiaatiolle sekä useille kardiovaskulaaririskitekijöille.

Abstract Skin diseases are common: one in every three of all general practice patients have at least one dermatological problem. However, epidemiological studies addressing the overall prevalence of skin diseases are sparse. The skin is the largest organ in the body and it has several vital and immunological functions. Cutaneous signs are often the first manifestation of many systemic diseases. The aim of this study was to determine the overall prevalence, and the distribution according to sex and socioeconomic status, of skin diseases in an adult population. The study particularly focused on multiple melanocytic naevi and their risk factors because multiple melanocytic naevi are the strongest risk factor for melanoma. A further aim was to analyse the association between cutaneous disorders and systemic conditions; specifically to determine whether abnormal skin findings in toe webs have an association with abnormal glucose metabolism and whether skin diseases have a relationship with systemic low-grade inflammation. For these purposes a comprehensive dermatological evaluation was performed as a part of the 46-year follow-up survey of the Northern Finland Birth Cohort 1966. Data on this cohort have been collected since birth. Numerous laboratory tests were also performed cross-sectionally during the 46-year follow-up survey, including an oral glucose tolerance test and the measurement of fasting plasma glucose and glycated haemoglobin fraction. High sensitivity C-reactive protein was measured as a marker of low-grade inflammation. Over half (60%) of the 1 932 individuals examined had at least one skin disorder requiring further treatment. The need for treatment was more common in males and those with lower socioeconomic status. Multiple melanocytic naevi were found in 12% of individuals; high educational level, male sex and fair skin type increased the risk. Abnormal skin findings in toe web spaces was associated with undiagnosed type 2 diabetes. Atopic eczema, rosacea and onychomycosis were associated with low-grade inflammation. This unique study with nearly 2 000 subjects reports for the first time the overall prevalence of skin diseases in an unselected Finnish population. Its findings support the previous postulate that skin diseases are common in adults and suggest that skin evaluation should be an essential part of routine medical examinations in clinical practice. / Tiivistelmä Ihotaudit ovat yleisiä, ja jopa 30 %:lla yleislääkärin potilaista on jokin ihoon liittyvä ongelma. Väestötason tutkimuksia ihotaudeista on kuitenkin niukasti. Iho on ihmisen suuri elin, ja sillä on useita tärkeitä tehtäviä, kuten osallistuminen immunologiseen puolustukseen. Monet yleissairaudet voivat näkyä iholla jo ennen taudin puhkeamista ja ihoilmentymät voivat olla varhaisia merkkejä piilevästä sairaudesta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää ihotautien esiintyvyys aikuisväestössä sekä ihotautien jakautuminen sukupuolen ja sosiaalisen aseman suhteen. Lisäksi tarkoituksena oli selvittää runsasluomisuuden (yli 50 pigmenttiluomea) esiintyvyyttä ja sen riskitekijöitä, sillä runsasluomisuus on melanooman merkittävin riskitekijä. Tutkimuksen tavoitteena oli myös selvittää ihotautien yhteyttä yleissairauksiin, kuten poikkeavien varvasvälilöydösten yhteyttä häiriintyneeseen sokeriaineenvaihduntaan sekä matala-asteisen tulehduksen ja ihotautien välistä yhteyttä. Osana Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966:n 46-vuotistarkastusta tehtiin kokonaisvaltainen ihon tutkiminen yhteensä 1 932:lle tutkimushenkilölle vuosina 2012–13. Samassa yhteydessä tutkittavilta määritettiin paastoverensokeri ja pitkäaikainen verensokeri sekä tehtiin sokerirasitustesti sokeriaineenvaihdunnan häiriön toteamiseksi. Matala-asteisen tulehduksen arvioimiseksi määritettiin herkkä C-reaktiivinen proteiini. Tutkimusjoukon pitkäaikaiset taustatiedot perustuivat syntymäkohortin aiempiin aineistoihin. Tutkittavista 60 %:lla todettiin jokin hoitoa vaativa ihotauti. Hoidon tarve oli suurempaa miehillä ja matalammissa sosiaaliluokissa. Runsasluomisuutta esiintyi 12 %:lla, ja korkea koulutustaso, miessukupuoli ja vaalea ihotyyppi lisäsivät riskiä. Varvasväleissä esiintyvät muutokset liittyivät diagnosoimattomaan diabetekseen. Atooppinen ihottuma, ruusufinni ja kynsien sieni-infektioon sopivat muutokset olivat yhteydessä matala-asteiseen tulehdukseen. Tämä lähes 2 000 henkilön koko ihon kliiniseen tutkimukseen perustuva työ raportoi ensimmäistä kertaa ihotautien yleistä esiintyvyyttä suomalaisessa, valikoitumattomassa väestössä. Tutkimus tukee aiempaa oletusta, jonka mukaan ihotaudit ovat aikuisväestössä yleisiä; ihon tutkiminen tulisi olla oleellinen osa potilaan kliinistä perustutkimusta.

Abstract The primary aim of this study was to survey attention and behavioural problems among Finnish adolescents living in different family environments. The second aim was to study the psychosocial well-being of these adolescents. The third aim was to study the psychiatric comorbidity of ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) in association with the family environment. The fourth aim was to study the persistence of ADHD from childhood to adolescence. In the first phase, 15-year-old adolescents and their parents from the Northern Finland 1986 Birth Cohort (N = 9432) completed questionnaires on attention and behavioural problems, family characteristics and the life situation of the adolescents. In the second phase, 457 adolescents aged from 16 to 18 years were drawn from the cohort. After assessment with a clinical semi-structured interview, logistic regression models were used to study ADHD and the persistence of the diagnosis and comorbid psychopathology in association with family characteristics. Girls reported more commonly than boys attention and behavioural problems, while their parents reported more attention problems in their sons than daughters. Living in other than intact families was related to attention and behavioural problems in both genders. Adolescents with ADHD symptoms considered their physical health and psychosocial well-being poor more often than their controls. Psychosocial problems accumulated for those with many ADHD symptoms. Adolescents with ADHD had more commonly than others comorbid behavioural disorder, alcohol abuse and depression. Those with ADHD and comorbidity lived more commonly than others in non-intact families, in low-income families, with mothers who were dissatisfied with life and with parents who showed little interest in their adolescent's activities. Persistence of ADHD into adolescence occurred in about two thirds of cases. Those who persisted with the diagnosis compared to those who remitted it had more dreamy-like inattentive symptoms, and had more often early-onset comorbid depression or oppositional defiant disorder and had more often fathers with attention problems. These results indicate that attention and behavioural problems are common among adolescents in Finland, especially among those living in disrupted families. Being a persistent disorder, ADHD warrants more concern in primary health care and the educational system in order to prevent the concurrent development of other psychiatric and psychosocial problems. In primary health care, family intervention is essential. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli ensiksi selvittää suomalaisten nuorten tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmia suhteessa nuoren perherakenteeseen. Toiseksi tutkittiin näiden nuorten psykososiaalista hyvinvointia. Kolmanneksi tavoitteena oli tutkia ADHD:n (tarkkaavuushäiriö) psykiatrisia liitännäissairauksia suhteessa perheympäristöön. Neljäntenä tavoitteena oli tutkia ADHD:n pysyvyyttä lapsuudesta nuoruuteen. Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohorttiin kuuluvat 15-vuotiaat nuoret (N = 9 432), ja heidän vanhempansa täyttivät kyselylomakkeet. Kysymykset koskivat nuoren tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmia, perheympäristöä ja nuoren elämäntilannetta. Toisessa vaiheessa tutkittiin 457 16–18-vuotiasta kohorttiin kuuluvaa nuorta. Nuoret arvioitiin käyttäen puolistrukturoitua kliinistä haastattelua. Logistisia regressiomalleja käytettiin kuvaamaan ADHD-diagnoosia ja sen pysyvyyttä sekä psykiatrisia liitännäissairauksia suhteessa perheympäristöön. Tytöt raportoivat poikia useammin tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmista, kun taas vanhemmat raportoivat tarkkaavuuden ongelmia olevan useammin pojilla kuin tytöillä. Perhetaustaltaan muu kuin ydinperhe oli yhteydessä tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmiin sekä tytöillä että pojilla. Nuoret, joilla oli ADHD-oireita, pitivät terveyttään ja psykososiaalista hyvinvointiaan huonona useammin kuin nuoret, joilla näitä oireita ei ollut. Psykososiaaliset ongelmat kasaantuivat niillä nuorilla, joilla oli paljon ADHD-oireita. Myös käyttäytymishäiriöistä, alkoholin väärinkäytöstä ja masennuksesta kärsivät muita useammin nuoret, joilla havaittiin ADHD. Nuoret, joilla oli ADHD ja edellä mainittu liitännäissairaus, asuivat muita useammin muussa kuin ydinperheessä, alemman tulotason perheessä, äidin kanssa, joka oli tyytymätön elämäänsä tai vanhempien kanssa, jotka eivät olleet kiinnostuneet nuorensa asioista. ADHD-diagnoosi pysyi nuoruuteen noin kahdella kolmasosalla niistä, joilla se oli lapsuudessa. Niillä nuorilla, joilla diagnoosi pysyi, oli muita useammin unelmoivasta hajamielisyydestä kertovia tarkkaamattomuusoireita, varhain alkanut masennus- tai käyttäytymishäiriö tai isä, jolla oli itsellään ADHD-oireita. Nämä tulokset osoittavat, että tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmat ovat yleisiä suomalaisilla nuorilla, ja erityisesti niillä, jotka asuvat muussa kuin ydinperheessä. Koska ADHD on pysyvä häiriö, se tulee ottaa paremmin huomioon perusterveydenhuollossa ja koulumaailmassa, jotta voitaisiin ehkäistä muita psykiatrisia ja psykososiaalisia ongelmia. Perusterveydenhuollossa erityisesti perheinterventiot ovat tärkeitä.

Abstract Recognition of individuals at highest risk for psychosis is challenging and no definitive biomarkers are yet available. Physical illnesses associated with a sedentary lifestyle are common in patients with severe mental illness. Both, bodyweight and risk for psychosis are associated with brain white matter (WM) abnormalities. There are several dysregulated pathways which are common in psychiatric illnesses and weight-related processes, but it is not known how weight and vulnerability for psychosis interact in the brain. The present study examines brain WM microstructure and its association to body mass index (BMI) in young adults with a familial risk for psychosis (FR). In addition, the level of physical activity and cardiorespiratory fitness in individuals vulnerable to psychosis was examined. Participants of the present study are members of the Northern Finland Birth Cohort 1986. Two separate clinical substudies were conducted. The first having been done when the participants were at age 15–16. At that time, physical activity was defined by postal questionnaire (n=6,987) and cardiorespiratory fitness was measured by a submaximal cycle ergometer test (n=4,803). Risk for psychosis was viewed from three perspectives, with possible overlap between groups: having familial risk for psychosis, existing prodromal symptoms at age 15–16, and development of hospital treated psychosis between the ages of 16 and 20 years. The latter substudy was conducted when the participants were aged between 20 and 25 years. Diffusion tensor imaging was performed on 108 participants. Our study showed that there was no difference in WM microstructure between FR and control groups suggesting that WM abnormalities are not a genetic feature for risk of psychosis in all populations. However, the association between BMI and WM microstructure differed significantly between the FR and control groups. We also demonstrated that the level of physical activity was lower before the onset of psychotic illness. Therefore, these results imply that it would be of great importance to consider weight and physical activity levels in subjects at risk for psychosis, in order to avoid the detrimental effects of a sedentary lifestyle on overall health. / Tiivistelmä Korkeimmassa psykoosiriskissä olevien tunnistaminen on haastavaa, eikä kunnollisia biomarkkereita ole käytettävissä. Vähäiseen liikunta-aktiivisuuteen liitetyt fyysiset sairaudet ovat yleisiä vakavaa mielenterveyshäiriötä sairastavilla. Sekä kehonpaino että psykoosialttius on yhdistetty aivojen valkean aineen rakenteen poikkeavuuksiin. Useat kehon säätelymekanismien poikkeavuudet liittyvät sekä psykiatrisiin sairauksiin että painoon liittyviin prosesseihin, mutta ei ole olemassa tutkimustietoa siitä, miten paino ja psykoosialttius vaikuttavat yhdessä aivojen rakenteeseen. Tässä osajulkaisuväitöskirjassa tutkitaan aivojen valkean aineen mikrorakennetta nuorilla aikuisilla, jotka ovat sukuriskissä sairastua psykoosiin, sekä painon vaikutusta valkean aineen rakenteeseen psykoosiriskissä. Lisäksi tutkitaan psykoosialttiiden nuorten liikunta-aktiivisuutta ja kuntoa. Tutkittavat kuuluvat Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohorttiin. Kaksi osatutkimusta toteutettiin, joista aikaisempi kliininen tutkimus tutkittavien ollessa 15–16-vuotiaita. Tuolloin selvitettiin liikunta-aktiivisuus postikyselyn avulla (n=6,987) ja aerobinen kunto mittaamalla hapenottokyky polkupyöräergometrilla (n=4,803). Psykoosialttiutta tarkasteltiin kolmella tavalla, ja ryhmien välillä esiintyi osittaista päällekkäisyyttä: sukurasitus, 15–16 v. iässä raportoidut psykoosinkaltaiset oireet ja sairaalahoitoon johtanut psykoosi 16–20 v. iässä. Toinen kliininen osatutkimus toteutettiin tutkittavien ollessa 20–25-vuotiaita. Tutkimuksen yhteydessä tehtiin aivojen diffuusiotensorikuvaus 108 osallistuneelle. Aivojen valkean aineen mikrorakenteessa ei havaittu eroa sukuriskissä olevien ja kontrollien välillä viitaten siihen, että poikkeavuudet valkean aineen rakenteessa eivät olisi psykoosiriskin geneettinen piirre kaikissa populaatioissa. Havaitsimme kuitenkin, että assosiaatio painoindeksin ja valkean aineen rakenteen välillä oli erilainen sukuriski- ja kontrolliryhmissä. Tutkimus osoitti myös, että liikunta-aktiivisuus on alentunut jo ennen psykoosisairauden puhkeamista. Psykoosiriskissä olevien liikuntatottumuksiin ja painoon tulisi kiinnittää erityistä huomiota jo varhaisessa vaiheessa elimellisten sairauksien ehkäisemiseksi.

Abstract Early risk factors of the antenatal period and infancy have been increasingly linked to psychiatric disorders. The aim of this thesis was to study the associations between very early parental separation and maternal depressed mood in pregnancy on the other hand, and schizophrenia and criminality in the offspring in adolescence and adulthood, on the other, in two data sets. In the Christmas Seal Home Children Study the index cohort consisted of 3 020 subjects born in Finland in 1945–65 who were temporarily isolated from their family immediately after birth to nursing homes, the Christmas Seal Homes, due to tuberculosis in the family. The average separation time was seven months. For every index subject, two reference subjects were matched for sex, year of birth and place of birth. Data were obtained on schizophrenia from the Finnish Hospital Discharge Register (FHDR) in 1971–98 and on criminal offences from Statistics Finland in 1977–98. The 28-year cumulative incidence of schizophrenia was 1.6% both in the index cohort and in the reference cohort (RR 1.0; 95% CI 0.8–1.4). Both male and female index subjects had committed crimes more commonly than the reference subjects (in men RR 1.3; 95% CI 1.2–1.4; in women RR 1.5; 1.2–2.0). Of the male index subjects 12.1% as compared with only 7.1% of the reference cohort had committed violent offences (RR 1.7; 1.4–2.1). In the Northern Finland 1966 Birth Cohort mothers of 12 058 babies were asked at mid-gestation at the antenatal clinic if they felt depressed. This general population birth cohort of the children was followed up for 31 years being record-linked with the FHDR covering the years 1982–97 and with the criminal register of the Ministry of Justice up to 1998. We divided the schizophrenia patients into those having a psychotic first-degree relative (schizophrenia patients with familial risk for psychosis FR) and those without one. The cumulative incidence of hospital-treated schizophrenia was 1.3% among the offspring of depressed mothers and 0.9% among the descendants of non-depressed mothers (RR 1.5; 95% CI 0.9–2.4). The prevalence of antenatal depression was 35% in mothers of schizophrenia patients with FR. The respective prevalence was 14% both in the mothers of schizophrenia patients without FR and in the mothers of other cohort members. Both male and female offspring of antenatally depressed mothers were more commonly criminal offenders than offspring of non-depressed mothers (in men adjusted OR 1.5; 95% CI 1.2–1.9; in women OR 1.5; 0.8–3.0). In males, 6.5% with depressed mothers and 3.2% with non-depressed mothers had committed violent offences (adjusted OR 1.6; 1.1–2.4). Very early separation and mothers' depressed mood in pregnancy are per se unlikely to increase the risk for schizophrenia in the offspring, but seem to be connected to criminal behaviour, especially violent criminality in men. / Tiivistelmä Raskaus- ja imeväisajan varhaiset tekijät on lisääntyvästi yhdistetty lapsen tuleviin mielenterveyshäiriöihin. Tarkoituksena oli tutkia hyvin varhaisen eron (separaation) ja äidin raskaudenaikaisen masentuneen mielialan yhteyttä lasten skitsofreniaan ja rikollisuuteen nuoruudessa ja aikuisuudessa kahdessa eri aineistossa. Joulumerkkikoti-lasten tutkimuksessa indeksikohortti koostui 1945–65 syntyneistä 3 020 tutkittavasta, jotka erotettiin väliaikaisesti perheistään heti syntymän jälkeen hoitokoteihin, Joulumerkkikoteihin, perheen tuberkuloosin takia. Ero vanhemmista kesti keskimäärin seitsemän kuukautta. Jokaiselle indeksitutkittavalle valittiin kaksi sukupuolen, syntymävuoden ja -paikan mukaan kaltaistettua verrokkitutkittavaa. Tieto skitsofreniaan sairastumisesta hankittiin sairaaloiden poistoilmoitusrekisteristä vv. 1971–98 ja rikoksista Tilastokeskuksesta 1977–98. 28 vuoden kumulatiivinen sairastuvuus skitsofreniaan oli 1,6 % sekä indeksi- että verrokkikohortilla (riskisuhde RR 1.0; 95 %:n luottamusväli CI 0,8–1,4). Sekä miehistä että naisista indeksitutkittavat olivat tehneet useammin rikoksia kuin vertailuryhmä (miehillä RR 1,3; 1,2–1,4; naisilla RR 1,5; 1,2–2,0). Miehistä 12,1 % indeksitutkittavista ja vain 7,1 % vertailuryhmästä oli tehnyt väkivaltarikoksen (RR 1,7; 1,4–2,1). Pohjois-Suomen 1966 syntymäkohortin 12 058 lapsen äideiltä kysyttiin keskiraskauden aikana äitiysneuvolassa, kokivatko he mielialansa masentuneeksi. Tämän väestötason syntymäkohortin (siis lasten) tietoja hankittiin 31-vuotisseurannassa sairaaloiden poistoilmoitusrekisteristä vuosilta 1982–97 ja oikeusministeriön rikosrekisteristä vuoteen 1998. Skitsofreniaan sairastuneet jaettiin niihin, joiden 1. asteen sukulainen oli ollut / ei ollut ollut psykoottinen. Sairaalahoitoa vaatineen skitsofrenian kumulatiivinen sairastuvuus oli 1,3 % masentuneiden ja 0,9 % masentumattomien äitien lapsilla (RR 1,5; 0,9–2,4). Raskaudenaikaisen masentuneen mielialan esiintyvyys oli 35 % niiden skitsofreniapotilaiden äideillä, joilla oli ollut lähisuvussa psykoosia. Vastaavasti masentunutta mielialaa esiintyi 14 %:lla sekä niiden skitsofrenia-potilaiden äideistä, joilla ei ollut sukurasitusta, että muiden kohorttitutkittavien äideistä. Sekä masentuneiden äitien pojista että tyttäristä useampi oli tehnyt rikoksen kuin masentumattomien äitien lapset (miehillä vakioitu vedonlyöntisuhde OR 1,5; 1,2–1,9; naisilla OR 1,5; 0,8–3,0). Masentuneiden äitien pojista 6,5 % ja masentumattomien äitien pojista 3,2 % oli tehnyt väkivaltarikoksen (vakioitu OR 1,6; 1,1–2,4). Hyvin varhainen ero ja äidin masentunut mieliala raskauden aikana eivät todennäköisesti sinänsä lisää skitsofrenian vaaraa lapsilla, mutta näyttävät olevan yhteydessä lasten rikolliseen käyttäytymiseen, erityisesti väkivaltarikoksiin miehillä.

Contexte. Les premières années de vie apparaissent particulièrement propices au développement de la sensibilisation allergénique. Objectifs. Cette thèse vise à : i) décrire les profils de sensibilisation allergénique chez le nourrisson et l’enfant, ii) étudier l’association entre ces profils et la morbidité allergique et iii) identifier les facteurs de risque de cette sensibilisation. Méthodes. Dans le cadre du suivi de la cohorte prospective de naissances en population générale Pollution and Asthma Risk: an Infant Study (PARIS), la sensibilisation allergénique a été évaluée chez 1 860 nourrissons à 18 mois et 1 007 enfants à 8/9 ans par dosage des IgE spécifiques dirigées contre 16 et 19 allergènes, respectivement. Les informations concernant la santé et le cadre de vie des enfants ont été recueillies par questionnaires standardisés répétés. Des profils de sensibilisation et des profils de morbidité ont été identifiés par classification non supervisée et mis en relation par régression logistique multinomiale. Enfin, les facteurs associés à la sensibilisation allergénique chez le nourrisson ont été étudiés par régression logistique multivariée. Résultats. Dès 18 mois, 13,8% des enfants étaient sensibilisés et 6,2%, multi-sensibilisés. À 8/9 ans, ces prévalences étaient de 34,5% et 19,8%, respectivement. Les profils de sensibilisation identifiés chez le nourrisson (3) et dans l’enfance (5) différaient au regard de la morbidité allergique. L’analyse étiologique a permis de préciser le rôle des expositions précoces aux allergènes et aux microorganismes sur la sensibilisation allergénique. Conclusion. Cette thèse contribue à une meilleure compréhension de l’histoire naturelle de la sensibilisation allergénique, et ce, dès les premières années de vie. Cette connaissance est essentielle à la prévention des maladies allergiques qui en découlent. / Background. The first years of life appear to be critical for the development of allergic sensitization. Objectives. This thesis aims: i) to describe allergic sensitization profiles in infants and children, ii) to assess the link between these sensitization profiles and allergic morbidity, and iii) to identify risk factors for allergic sensitization. Methods. This work concerns children involved in the Pollution and Asthma Risk: an Infant Study (PARIS) population-based prospective birth cohort. Allergic sensitization was assessed in 1,860 18-month-old infants and 1,007 8/9-year-old children by specific IgE measurements towards 16 and 19 allergens, respectively. Lifelong health and living condition data were collected by repeated standardized questionnaires. Sensitization profiles and morbidity profiles were identified using unsupervised classification, and related to each other by multinomial logistic regression. Finally, risk factors for early allergic sensitization were assessed by multivariate logistic regression. Results. As soon as 18 months of age, 13.8% of children were sensitized and 6.2%, multi-sensitized. When 8/9 years old, corresponding prevalence was 34.5% and 19.8%, respectively. Sensitization profiles identified in infancy (3) and in childhood (5) differed in terms of allergic morbidity. Risk factor analysis allowed to clarify the role of early exposure to allergens and microorganisms on allergic sensitization. Conclusion. This thesis improves the natural history of allergic sensitization understanding, as soon as the first years of life. This knowledge is essential for subsequent disease preventing.

Contexte : L’influence de la végétation urbaine sur le développement de l’asthme infantile est controversée. Il est avancé que les arbres (canopée urbaine) réduisent la pollution atmosphérique, un facteur de risque de l’asthme mais également, que certains peuvent émettre des pollens et des composés organiques volatils biogéniques, tout-autant des facteurs de risque pour le développement de l’asthme chez l’enfant. Cependant, les risques associés à la canopée urbaine ont été étudiés à l’aide de données rudimentaires souvent, sans considération pour la saison. Objectifs : 1) Caractériser l’association entre la végétation urbaine et le développement de l’asthme en distinguant la végétation totale et de la canopée des feuillus et de conifères, en fonction des saisons de production de pollens et de feuilles des arbres. 2) Évaluer l’influence de la canopée d’arbres sur l’association entre les particules fines (PM2.5) et le développement de l’asthme infantile. Méthodes : Nous avons utilisé les données d’une cohorte de naissance ouverte contenant tous les enfants nés sur l’île de Montréal (Canada) entre 2000 et 2015 et suivis jusqu’à leurs 12 ans, créée à partir de données médico-administratives agrégées. L’exposition à la végétation totale a été estimée à l’aide d’une mesure satellitaire appelée l’indice de végétation par différence normalisée (NDVI) et l’exposition à la canopée urbaine, a été estimée à l’aide de données de télédétection laser aéroporté - LiDAR permettant d’estimer l’aire de la canopée des feuillus et des conifères dans un rayon de 250 m autour de la résidence des participants, tout au long du suivi. En dehors des saisons de pollens et de feuilles des arbres, les variables d’expositions ont été fixées à zéro. Des modèles de risque proportionnels de Cox ont été développés pour estimer le risque associé au NDVI et aux canopées d’arbres lors de la saison de pollens et de feuilles des arbres. La non-linéarité a été modélisée à l’aide de catégories et de splines cubiques pour les expositions. Nous avons ensuite évalué l’effet de la canopée urbaine sur l’association entre les particules fines (PM2.5) et le développement de la maladie. Résultats : Parmi les 352 946 enfants inclus dans la cohorte et suivis pour un total de 1,7 millions de personnes-années, 30 816 nouveaux cas d'asthme ont été identifiés pour un taux moyen de nouveaux cas d’asthme était de 17,79 nouveaux cas par 1 000 personnes-années. Le NDVI moyen annuel s’élevait à 0,365 (Écart-type (ET) : 0,106) dans un rayon de 250 m centré sur la résidence des participants. En saison de pollens, le NDVI moyen se réduisait à 0,089 (ET : 0,106) et à 0,15 (ET : 0,185) en saison de feuilles. En moyenne, les enfants étaient exposés à trois fois plus de canopées de feuillus (moyenne = 12,3 (ET : 17,0) ×103 m2) que de conifères en saison de feuilles (moyenne= 4,5 (ET : 4,3) ×103 m2), et sept fois plus en saison de pollens. Nos analyses ont révélé des associations distinctes en fonction des saisons pour le NDVI et la canopée de feuillus. Trop peu de conifères étaient présents pour tirer des conclusions quant à leur effet. Les analyses à l’aide des splines cubiques pour les expositions ont indiqué la présence de relations non-linéaires. La catégorisation des expositions a indiqué que des niveaux moyens de canopée de feuillus en saisons de feuilles avaient un effet protecteur lorsque comparés aux non-exposés (Rapport de Risque (RR): 0,694 ; Intervalle de confiance (IC95%) : 0,680 – 0,708). À l’inverse, pour les journées de pollens, la canopée de feuillus autour de la résidence était associée à l’augmentation du risque (RR =1,082 (IC95% 1,056 – 1,108)). Pour les catégories de NDVI annuel (non subdivisé par saisons), aucune association n’a été détectée. Pour finir, la canopée d’arbres et le NDVI n’ont influencé que très faiblement l’association entre les PM2.5 régionaux et le développement de l’asthme infantile. Cependant, une légère interaction a été observée entre les feuillus en saison de feuilles et les PM2.5. Des niveaux élevés de feuillus autour de la résidence en période de feuilles diminueraient le risque d’asthme associé à l’exposition aux PM2.5. Discussions : Les résultats suggèrent que l’effet de la végétation varie en fonction des saisons. L’effet capté par le NDVI semble être en grande partie attribuable à la canopée de feuillus. L’influence de la végétation sur l’association entre les PM2.5 et le développement de l’asthme est très faible. / Background: The influence of urban vegetation and tree canopy on the development of childhood asthma is controversial. It is argued that trees reduce air pollution, a risk factor for asthma, but at the same time, some species emit pollens and biogenic volatile organic compounds, all of which are risk factors for the development of asthma in children. Yet, the risks associated with the urban canopy have been studied using rudimentary data, often without consideration for the season. Objectives: 1) To characterize the association between urban vegetation and asthma development by distinguishing between total vegetation and deciduous and evergreen tree canopy, according to the pollen and leaf-on seasons. 2) To assess the influence of tree canopy on the association between fine particulate matter (PM2.5) and the development of childhood asthma. Methods: We used data from an open birth cohort containing all children born on the island of Montreal, Canada, between 2000 and 2015 and followed up until their 13th birthday, created from aggregated medico-administrative data. Exposure to total vegetation was estimated using a satellite measure called the normalized difference vegetation index (NDVI). Exposure to the urban canopy was estimated using LiDAR, an airborne remote laser sensing technology that was used to estimate the area of the deciduous and coniferous canopy within a 250 m buffer centered on participants' residential postal codes, updated throughout the follow-up. Outside of the pollen and tree leaf-on seasons, exposure variables were set to zero. Cox proportional hazard models were developed to estimate the risk associated with NDVI and tree canopies for the pollen and tree leaf-on seasons. Nonlinearity was modeled using categories and restricted cubic splines for exposures variables. We then assessed the effect of the urban canopy on the association between fine particulate matter (PM2.5) and asthma development. Results: Among the 352,946 children included in the cohort and followed for a total of 1.7 million person-years, 30,816 new asthma cases were detected, for an average incidence rate of 17.79 new cases per 1,000 person-years. The mean annual NDVI was 0.365 (Standard Deviation (SD): 0.106) within a 250 m buffer centered on participants' residential postal codes. In the pollen season, the mean NDVI was reduced to 0.089 (SD: 0.106) and to 0.15 (SD: 0.185) for the leaf-on season. On average, children were exposed to three times as much deciduous canopy (mean= 12.3 (SD: 17.0) ×103 m2) as coniferous canopy in leaf-on season (mean= 4.5 (SD: 4.3) ×103 m2), and seven times as much in pollen season. Our analyses revealed distinct associations by season for NDVI and deciduous trees. Too few evergreens were present to draw conclusions about their effect. Cubic spline analyses for exposures indicated the presence of nonlinear relationships. Exposure categorization indicated that average levels of deciduous trees canopy in the leaf-on season had a protective effect when compared to unexposed (Hazard Ratio (HR): 0.694; Confidence Interval (CI95%): 0.680 - 0.708). Conversely, for pollen days, the residential deciduous canopy was associated with increased risk (HR =1.082 (CI95% 1.056 - 1.108)). For annual NDVI categories (not subdivided by season), no association was detected. Finally, tree canopy and NDVI only weakly influenced the association between regional PM2.5 and childhood asthma development. However, a slight interaction was observed between leaf-on-season deciduous canopy and PM2.5. High levels of deciduous trees canopy at residential postal codes during the leaf-on season decrease the risk of asthma associated with PM2.5 exposure. Discussion: Our results suggest that the effect of vegetation varies with season. The effect captured by NDVI appears to be largely due to the deciduous canopy. The influence of vegetation on the association between PM2.5 and asthma development appeared to be marginal.

Antecedents: No hi ha gaire coneixement sobre el neurodesenvolupament de preescolars i la seva susceptibilitat enfront a factors ambientals. Objectius: Avaluar les respostes del neurodesenvolupament en nens i les seves característiques psicomètriques, i, si factors ambientals primerencs (ex., duració de la lactància materna i mares que fumen) poden influir tals respostes. Mètodes: Dues cohorts prospectives des del naixement en població general (Menorca (N=421) i Ribera d'Ebre (N=79)) van se seguides fins als 4 anys d'edat durant un període de dos anys (2001-2003). Els nens van ser avaluats per tres psicòlegs i els seus respectius mestres per les funcions neuropsicològiques (MCSA), els comportaments de dèficit d'atenció i d'hiperactivitat (TDAH-DSM-IV) i la competència social (CPSCS); junt amb l'administració (en persona) a les mares de qüestionaris generals.Resultats: Les respostes van mostrar característiques psicomètriques acceptables i els patrons neuropsicològics del TDAH eren consistents amb altres troballes sobre TDAH. La lactància materna de llarga durada estava associada amb una millora de totes les àrees comportamentals avaluades. Fumar durant l'embaràs estava associat a puntuacions cognitives més baixes.Conclusions: Avaluar el neurodesenvolupament a preescolars sans és factible i necessari per investigar efectes primerencs de factors ambientals i aplicar polítiques preventives de salut pública. / Background: Little is known about neurodevelopment among preschoolers and its susceptibility to environmental factors.Objectives: Assess neurodevelopmental outcomes and their psychometric characteristics in children; and, if early environmental factors (i.e., duration of breastfeeding and maternal smoking) influence the neurobehavioral outcomes. Methods: Two prospective population-based birth cohorts (Menorca (N=421) and Ribera d'Ebre county (N=79)) were followed up at the age of 4 years during a two year period (2001-2003). Children were assessed by three psychologists and their respective teachers for neuropsychological functions (MCSA), inattention-hyperactivity behaviors (ADHD-DSM-IV) and social behavior (CPSCS); in addition to maternal in person general questionnaires. Results: Outcomes showed acceptable psychometric characteristics and ADHD neuropsychological patterns were consistent with other ADHD findings. Long-term breastfeeding was associated with the improvement of all behavioral areas assessed. Maternal smoking during pregnancy was associated with lower cognitive scores.Conclusions: Assessing neurodevelopment in healthy preschoolers is feasible and necessary to investigate early effects of environmental factors and apply public health preventive policies.

Abstract Neuropsychiatric illnesses usually become overtly manifest in adolescence and early adulthood. A critical long-term aim is to be able to prevent the development of such illnesses, which requires instruments to identify subjects at high risk of illness and to offer them effective interventions. There is an indisputable need for more sophisticated methods to enable more precise detection of adolescents and young adults who are at high risk of developing psychosis. Abnormal function in brain networks has been reported in people with schizophrenia and other psychotic disorders. Similar abnormalities have been found also in people at risk for developing psychosis, but it is not known whether this applies also to spontaneous resting state activity in young people with a familial risk for psychosis. We conducted resting-state functional MRI (R-fMRI) in 72 (29 male) young adults with a history of psychosis in one or both parents (FR) but without psychosis themselves, and 72 (29 male) similarly healthy control subjects without familial risk for psychosis. Both groups in the Oulu Brain and Mind study were drawn from the Northern Finland Birth Cohort 1986. All volunteers were 20–25 years old. Parental psychosis was established using the Care Register for Health Care. R-fMRI data was pre-processed using independent component analysis (ICA). A dual regression technique was used to detect between-group differences with p < 0.05 threshold corrected for multiple comparisons at voxel level. FR subjects demonstrated significantly decreased activity compared to control subjects in the default mode network and in the central executive network and increased activity in the cerebellum. The findings clarify previously controversial literature on the subject. The finding suggests that abnormal activity in these brain networks in rest may be associated with increased vulnerability to psychosis. The findings maybe helpful in developing more precise methods for detecting young people at highest risk for developing psychosis. / Tiivistelmä Psykoottisiin häiriöihin sairastutaan yleensä nuoruudessa tai varhaisaikuisuudessa. Psykoositutkimuksen tavoitteena on löytää uusia menetelmiä, joiden avulla kyettäisiin tunnistamaan suurimmassa psykoosiriskissä olevat nuoret, jotta heille voitaisiin tarjota sairautta ennaltaehkäiseviä hoitokeinoja. Skitsofreniaan ja muihin psykoottisiin häiriöihin sairastuneilla on havaittu aivotoiminnan poikkeavuuksia. Samankaltaisia aivotoiminnan poikkeavuuksia on havaittu myös nuorilla, jotka ovat vaarassa sairastua psykoosiin. Toistaiseksi on ollut epäselvää, onko psykoosiin sairastuneiden henkilöiden lapsilla aivohermoverkkojen toiminnan poikkeavuuksia lepotilassa. Suoritimme aivojen lepotilan MRI-tutkimuksen (R-fMRI) 72:lle (29 miestä) nuorelle aikuiselle, joiden jompikumpi vanhempi oli sairastunut psykoosin sekä 72:lle (29 miestä) nuorelle aikuiselle, joiden vanhemmat eivät olleet sairastaneet psykoosia. Molemmat tutkimusryhmät tässä Oulu Brain and Mind -tutkimuksessa olivat Pohjois-Suomen 1986 syntymäkohortin jäseniä. Tutkittavat olivat 20–25 vuoden iässä. Lepotilan toiminnallinen magneettikuvaus suoritettiin 1.5 Teslan Siemensin magneettikuvantamislaitteella. Tutkimuskohteiksi valittiin lepotilan toiminnallinen aivohermoverkko, toiminnan ohjauksesta vastaava aivohermoverkko ja pikkuaivot. Kuvantamisdataan sovellettiin itsenäisten komponenttien analyysia aivohermoverkkojen määrittämistä varten. Ryhmien välisen eron havaitsemiseen käytettiin ei-parametristä permutaatiotestiä, joka kynnystettiin tilastollisesti merkitsevään tasoon (p < 0.05). Lepotilan oletushermoverkossa ja toiminnanohjauksesta vastaavassa aivohermoverkoissa havaittiin vähäisempää aktiivisuutta ja pikkuaivoissa kohonnutta aktiivisuutta perinnöllisessä psykoosiriskissä olevilla nuorilla aikuisilla verrattuna verrokkeihin. Tutkimustulokset selkeyttivät aiempaa ristiriitaista kirjallisuutta tutkimusaiheesta. Tutkimuksessa havaittujen aivoalueiden poikkeava toiminta lepotilassa voi liittyä kohonneeseen psykoosin puhkeamisriskiin. Tutkimuslöydösten avulla voidaan todennäköisesti edesauttaa parempien kuvantamismenetelmien kehittämistä suurimmassa psykoosiriskissä olevien nuorten tunnistamiseen.

Après des décennies d'amélioration, l'espérance de vie a stagné dans plusieurs pays à faible mortalité ces dernières années, avec, dans certains cas, quelques reculs. L’augmentation de la mortalité due à la grippe et aux surdoses de drogue, en particulier dans la génération des baby-boomers, a été le principal responsable de cette stagnation de l’espérance de vie. Cette découverte était inattendue, car il est considéré que la mortalité extrinsèque – par opposition à la mortalité intrinsèque due à des maladies dégénératives se déclarant souvent aux grands âges – joue un rôle négligeable dans les changements actuels d'espérance de vie. Pour la même raison, les tendances temporelles de la mortalité extrinsèque n’ont guère retenu l’attention des chercheurs. Les crises périodiques dues aux épidémies de grippe et à la crise des opioïdes sont considérées comme les principaux déterminants des variations de la mortalité extrinsèque. Cependant, des preuves récentes suggèrent que les effets de cohorte jouent un rôle important dans la modulation de la mortalité extrinsèque, mais que de telles influences sont encore mal connues. L'objectif principal de cette thèse est d'examiner le rôle des effets de cohorte sur l’évolution de la mortalité extrinsèque dans les dernières décennies, avec un accent particulier mis sur la grippe et les causes de décès comportementales. Plus spécifiquement, elle vise à (1) déterminer les différences par cohorte de mortalité par la grippe et l’influence des expositions précoces au virus sur cette mortalité; (2) analyser le désavantage de mortalité des baby-boomers au Canada et aux États-Unis en identifiant la contribution des causes comportementales à ce désavantage; et (3) développer un outil méthodologique permettant à la fois l'analyse visuelle de la dynamique temporelle des effets non linéaires d'âge, de période et de cohorte (APC) et la comparaison entre divers phénomènes ou populations. Pour ces analyses, nous utilisons des micro-données de mortalité provenant de systèmes de statistiques de l’état civil au Canada et aux États-Unis. Nous utilisons également les taux de mortalité et de fécondité de divers pays pour généraliser l'analyse visuelle des effets non linéaires à d'autres phénomènes démographiques que la mortalité. Les analyses ont été réalisées en appliquant des modèles de Serfling pour l’estimation de la mortalité par grippe, des mesures démographiques permettant une décomposition par cause des variations de la mortalité, des techniques de lissage pour identifier les tendances et des approches statistiques et visuelles sur des configurations de Lexis pour l’analyse des effets APC. Les résultats, sous la forme de trois articles scientifiques, montrent que malgré des fluctuations marquées au cours des années calendrier (période), les cohortes de naissance ont une influence indépendante et durable sur la mortalité liée à la grippe ou due au comportement. Les principaux résultats du premier article suggèrent que deux mécanismes modulent la mortalité grippale au fil des cohortes. Pour la population jeune et adulte, les risques de mortalité par cohortes dépendent du contraste en le premier virus auquel on est vraisemblablement exposé (le virus laissant« l’empreinte antigénique ») et le virus rencontré à l’âge adulte, au moment de l’épidémie sous observation. Des modifications significatives du risque de décès ont ainsi été observées lors d’épidémies de grippes pour les cohortes nées lors d'importants changements antigéniques (par exemple, une diminution significative du risque pour les cohortes nées entre 1957 et 1968). Pour les âges plus avancés, nous n’avons pas identifié de tels effets de cohorte « ponctuels », mais plutôt un effet de cohorte de plus longue haleine, qui aura conduit à un déclin progressif de la mortalité par grippe entre 1959 et 2016. En nous inspirant des théories dites de technophysio ou de cohort morbidity phenotype, nous attribuons ce déclin à des changements s’étant produit bien avant, c’est-à-dire à l’amélioration marqué des conditions sanitaires qui a eu lieu entre 1900 et 1930, au moment où les cohortes concernées venaient au monde et dont elles ont pu bénéficier. Les travaux du deuxième article de cette thèse révèlent que la plupart des excès de mortalité chez les baby-boomers au Canada et aux États-Unis sont dus à des causes comportementales. Le désavantage des baby-boomers résulte de plusieurs effets de cohortes sur des causes comportementales différentes, et non pas d'effets de période ponctuels affectant la même cohorte aux âges différents, un mécanisme alternatif qui pourrait expliquer la «pénalité des boomers». Les baby-boomers présentaient respectivement un risque d'hépatite C et de mortalité par drogue trois fois et deux fois plus élevé que les cohortes voisines. La contribution méthodologique des graphique de courbure APC, présentée dans le troisième article, nous a permis d'analyser la dynamique des effets non linéaires au fil du temps, à travers divers phénomènes et populations. Cette technique offre une plus grande flexibilité que les modèles statistiques ou autres graphiques de Lexis. Les résultats présentés dans cette thèse montrent l'importance d'analyser les effets de cohortes sur la mortalité extrinsèque. Nos résultats indiquent que même en présence de perturbations de période importantes affectant la mortalité extrinsèque à la plupart des âges, les effets de cohorte se sont maintenus au fil du temps. Ces résultats suggèrent également que les politiques publiques peuvent améliorer considérablement la santé de la population en formulant des politiques qui prennent en compte la sensibilité différentielle des cohortes aux facteurs de risque et en fournissant un soutien social aux cohortes les plus vulnérables. / After decades of improvement, life expectancy momentarily declined during 2014-15 in several high income countries, with subsequent reversals in some cases. The main sources of this stagnation have been increases in mortality from influenza and drug overdoses, mainly for the baby-boomer generation. This trend is unexpected because it has long been assumed that extrinsic mortality, which is due to causes originating outside the body – in opposition to intrinsic mortality from degenerative diseases at old ages –, plays a negligible role in life expectancy changes. For this reason, the temporal patterns of extrinsic mortality have received little attention in demographic research. Period crises such as influenza epidemics and the opioid crisis are considered the main determinants of variations of extrinsic mortality. However, despite recent evidence suggesting that cohort effects have an important role in modulating extrinsic mortality, little is known about this relationship. The main objective of this dissertation is to help fill this gap by examining cohort influences on extrinsic mortality change, with a particular emphasis on influenza and behavioral causes. More specifically, we aim (1) to quantify cohort differences in mortality from influenza and the influence of early life exposures to the virus on subsequent influenza mortality; (2) to analyze the baby boomers’ disadvantage in mortality in Canada and the United States, while identifying the contributions of behavioral causes to this disadvantage; and (3) to develop a methodological tool that can be used to both conduct visual analysis of the temporal dynamics of nonlinear Age-Period-Cohort (APC) effects, and compare these dynamics across various phenomena or populations. To achieve these goals, we use micro-level mortality data from vital statistics in Canada and the United States. We also employ death and fertility rates from various countries to generalize the visual analysis of nonlinear effects to other demographic phenomena. The analyses were conducted by applying Serfling models for the estimation of influenza mortality, demographic measures for the decomposition of cause-specific mortality changes, smoothing techniques for the identification of trends, and statistical and visual approaches on the Lexis configuration for the analysis of APC effects. The results, in the form of three scientific articles, show that despite marked fluctuations over calendar years (periods), birth cohorts have an independent and sustained influence on influenza and mortality from behavioral causes. The main results from the first paper suggest that two mechanisms modulated influenza mortality over cohorts. For the young and adult population, the mortality risks over cohorts depend of the contrast between the first virus to which individuals were exposed (the virus producing an antigenic imprinting) and the virus encountered in adulthood during the observed epidemic. For this age segment, significant changes in risk were found during influenza epidemics among cohorts born during important antigenic shifts (e.g., a decrease in risk for cohorts born between 1957 and 1968). For older ages, we did not identify such “punctual” cohort effects but rather a smooth and monotonic change in cohort effects that might have driven a progressive decline in influenza mortality between 1959 and 2016. Inspired by so-called cohort morbidity phenotype and technophysio evolution theories, we attributed this decline to changes produced earlier, i.e., to the sharp sanitary improvements occurred between 1900 and 1930, when the concerned cohorts were born and when they could have benefited. Findings from the second paper revealed that most of the baby boomers’ excess mortality in Canada and the United States is driven by behavioral causes of death. The “boomer disadvantage” resulted from multiple cohort effects on behavioral-related mortality, and not from punctual period effects affecting the same cohort at different ages. Among the baby boomers, the risk of dying from hepatitis C was almost three times higher, and the risk of dying from drug-related causes was almost two times higher, than among the adjacent cohorts. These results were obtained using an innovative methodology developed in the third paper, which allowed us to analyze the dynamics of nonlinear effects over time through APC curvature plots. This technique provides greater flexibility than statistical models or other Lexis plots, and it has been shown to be applicable to other demographic phenomena, such as fertility. The findings presented in this dissertation offer evidence of the importance of analyzing cohort effects on extrinsic mortality. Our results indicate that even in the presence of substantial period disturbances affecting extrinsic mortality at most ages, cohort effects were sustained over time. These findings also suggest that public policies can significantly improve the health of the population by formulating policies that take into account the differential sensitivity of cohorts to risk factors and by providing social support to the most vulnerable cohorts.