Les amines homoallyliques sont des synthons clés pour la construction de nombreuses molécules d’intérêt biologique. Du fait de la double liaison carbone-carbone du fragment allylique, facilement fonctionnalisable, elles sont également très utilisées en synthèse organique. Ce travail de recherche s’oriente sur la synthèse d’amines homoallyliques grâce à des complexes de titane. En effet, le couplage réducteur d’imines et de diènes promu par du titane permet la formation d’amines homoallyliques diastéréoisomères syn et anti. La diastéréosélectivité de la réaction est directement affectée par le substituant porté par l’atome d’azote. Selon qu’il s’agit d’un groupement benzyle ou phényle, la sélectivité sera marquée en faveur de l’amine syn ou anti respectivement. De plus, l’ajout de l’acide de Lewis BF3.OEt2 permet de diminuer considérablement le temps de réaction mais également d’inverser la diastéréosélectivité obtenue avec la réaction sans acide de Lewis.L’instabilité des amines homoallyliques durant le processus de purification a permis d’autre part de mettre en lumière un réarrangement cationique 2-Aza-Cope. Ce réarrangement a été appliqué à la synthèse catalytique d’homocrotylamines et d’un acide aminé , insaturé. Ce manuscrit rapporte également la synthèse d’amines homoallyliques par couplage entre des diènes et des dérivés benzotriazole. Ces dérivés génèrent des iminiums qui réagissent plus efficacement que les imines pour former les amines souhaitées. De plus, la réaction effectuée avec des dérivés de type bis(benzotriazole) conduit sélectivement à des homoallyl-(E)- homocrotylamines. Cette réactivité est expliquée par une triple réaction en cascade à savoir : allyltitanation – réarrangement cationique 2-Aza-Cope – allyltitanation.D’autre part, une partie de ce manuscrit s’intéresse à la réaction entre le complexe Ti(NMe2)4 et des dioxocyclames qui forment de nouvelles diamidines macrocyliques. Les propriétés chimiques de ces amidines présentent de nombreux intérêts pour la formation de complexes avec des métaux tels que le Cu, le Ni et le Pd. Les analyses des complexes méritent d’être approfondies afin de déterminer sans ambigüité leur structure et de mieux comprendre le mode de coordination de ces nouveaux macrocycles azotés. / Homoallylic amines are key reagents for the formation of a large number of biologically interesting products. Due to the double bond of their allylic moiety, easily functionalisable, they are commonly used in organic synthesis. This research work deals with the synthesis of homoallylic amines thanks to titanium complexes. In fact, the reductive coupling between of imines and dienes promoted by titanium allows the formation of diastereoisomeric homoallylamines syn and anti. The diastereoselectivity of the reaction is directly affected by the nitrogen substituent. Whether it is benzyl or phenyl, the selectivity will be in favour of syn or anti respectively. Moreover, the addition of a the Lewis acid BF3.OEt2 not only considerably decreases the reaction time but also inverts the diastereoselectivity obtained with the reaction without a Lewis acid.The decomposition of homoallylamines during the purification process allowed to highlights a cationic 2-Aza-Cope rearrangement. This rearrangement was applied to the catalytic synthesis of homocrotylamines and of a _,_ unsaturated amino acid. This manuscript also reports the synthesis of homoallylamines by coupling between dienes and benzotriazole derivatives. These derivatives generate iminiums which react efficiently than imines to form the desired amines. Moreover, the reaction ran with bis(benzotriazole) derivatives lead selectively to homoallyl-(E)-homocrotylamines. This reactivity is explained by a triple cascade reaction meaning an allyltitanation - cationic 2-Aza-Cope rearrangement – allyltitanation.Secondly, part of this thesis focuses on the reaction between Ti(NMe2)4 complex and dioxocyclams to produce new macrocyclic diamidines. The chemical properties of this amidines present several interests for the formation of complexes with metals such as Cu, Ni and Pd. The analyses of the complexes deserve further investigation to determine unambiguously their structure in order to understand much better the coordination of these new nitrogen macrocycles.

L’auteure traite des stratagèmes de propriété occulte et de vote vide orchestrés par l’entremise des instruments dérivés. Dans un premier temps, cette recherche expose les diverses perturbations occasionnées par ces stratagèmes sur le système d’alerte et de notification ainsi que sur le droit corporatif canadien. Pour illustrer ces propos, une revue de la jurisprudence est détaillée. De plus, de nombreuses solutions législatives sont proposées afin de pallier aux utilisations potentiellement abusives des instruments dérivés. La solution la mieux adaptée au contexte des marchés financiers canadiens est finalement sélectionnée. / The research paper herein deals with hidden morphable ownership schemes and empty voting strategies orchestrated through derivatives. Initially, the author exposes the various disturbances caused by these schemes on early warning systems and follows up with repercussions that reverberate through to the Canadian corporate laws framework. Detailed case reviews are also presented to highlight the practical implications of these aforementioned schemes. Legislative solutions to mitigate the potential misuse of derivatives are proposed and ultimately the preferred solution tailored to Canadian financial markets is selected.

Les dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés sont des composés intéressants dans de nombreux domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse, tout d’abord diastéréosélective puis énantiosélective de ces composés. Nous nous sommes en particulier intéressés à l’utilisation de la zinciocyclopropanation pour l’obtention de ces dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés. Cette méthode consiste en l’utilisation d’un carbénoïde gem-dizincique pour effectuer une réaction de type Simmons-Smith. Cette stratégie a l’avantage d’être diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur qu’est l’oxygène allylique basique. Lors de cette réaction, l’existence d’une réaction compétitive avec un réactif monozincique diminuait l’utilité de la zinciocyclopropanation. L’issue de la réaction s’est avérée dépendre fortement de la nature du carbénoïde utilisé, de la température réactionnelle et de la présence de ZnI2 dans le milieu. L’étude par GCMS de nombreuses conditions pour la formation des différents carbénoïdes a permis d’identifier les paramètres clés conduisant à la zinciocyclopropanation. Ces découvertes ont notamment permis d’étendre la réaction de zinciocyclopropanation aux alcools allyliques portant un seul groupement directeur (ie. non dérivé du 1,4-buténediol). Dans ces conditions, la réaction s’est avérée extrêmement diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur. Afin de fonctionnaliser les zinciocyclopropanes ainsi obtenus, plusieurs réactions de fonctionnalisation in situ ont été développées. Chacune de ces méthodes a montré une conservation totale de la diastéréosélectivité obtenue lors de la réaction de zinciocyclopropanation. La versatilité de la zinciocyclopropanation a donc été démontrée. Avec une méthode diastéréosélective efficace pour la formation de zinciocyclopropanes à partir d’alcools allyliques ne portant qu’un seul groupement directeur, il est devenu possible d’envisager le développement énantiosélectif de la réaction. L’utilisation d’un dioxaborolane énantiopur a permis la zinciocyclopropanation avec de très bons excès énantiomères de divers alcools allyliques chiraux. La présence sur la même molécule d’un lien C–Zn nucléophile est d’un atome de bore électrophile a conduit à un échange bore-zinc in situ, formant un cyclopropylborinate énantioenrichi. La formation de ce composé bicyclique a permis d’obtenir une diastéréosélectivité parfaite. De nombreux alcools allyliques ont pu ainsi être convertis en cyclopropylborinates. Une réaction de Suzuki subséquente a permis la formation de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-trisubstitués avec de très bons excès énantiomères et une excellente diastéréosélectivité. Les cyclopropylborinates obtenus à l’issue de la zinciocyclopropanation énantiosélective se sont avérés être des unités très versatiles puisque de nombreuses méthodes ont pu être développés pour leur fonctionnalisation. / 1,2,3-Substituted cyclopropanes are useful compounds present in several chemical domains. This thesis considers both the diastereo- and enantioselective synthesis of these compounds, particularly focusing on zincocyclopropanation methodologies. This method relies on a gem-diorganozinc carbenoid undergoing a Simmons-Smith type cyclopropanation. This method is advantageous due to its diastereoselectivity, forming the cyclopropylzinc adduct, where the zinc atom is cis relative to the directing group involved in the cyclopropanation. In this reaction, the existence of a competitive pathway involving a monoorganozinc reagent dramatically decreased the efficiency of the zincocyclopropanation. Reactivity studies, and screening of numerous conditions for the formation of the carbenoids highlighted the crucial parameters favouring the zincocyclopropanation reaction. This work demonstrated that the outcome of the reaction strongly depends on the nature of the carbenoid used, the temperature, and the presence of ZnI2 in the reaction mixture. Due to these findings, zincocyclopropanation was extended to allylic alcohols bearing one directing group only (i.e. not derived from 1,4-butenediol). As predicted, under these optimized conditions the zincocyclopropanation was highly cis-diastereoselective. To functionalize these cyclopropylzinc reagents many in situ functionalization reactions were developed. All these methods demonstrated total retention of the diastereoselectivity, and as such, the versatility of zincocyclopropanation for the synthesis of 1,2,3-susbtituted cyclopropanes is demonstrated. With a diastereoselective method in hand for the synthesis of 1,2,3-substituted cyclopropanes, we explored the development of an enantioselective version for this reaction. The use of a dioxaborolane-based ligand allowed the zincocyclopropanation of various allylic alcohols with high enantioselectivity. The presence of a nucleophilic C-Zn bond and an electrophilic boron center within the same molecule led to an in situ zinc-boron exchange and the formation of a cyclopropylborinate. This intramolecular zinc to boron exchange is responsible of the perfect diastereoselectivity of the reaction. These cyclopropylborinates were submitted to a Suzuki cross-coupling reaction leading to various 1,2,3-substituted cyclopropane with high enantioselectivities and excellent diastereoselectivities. These cyclopropylborinates are versatile intermediates as other functionalization reactions have been developed for these compounds.

Le présent mémoire a pour sujet le développement d’une méthode rapide et efficace vers la production d’allènes hautement substitués à partir de dérivés cyclopropaniques électrophiles énantioenrichis. L’avancement de méthodes synthétiques intéressantes pour la production asymétrique de ces dérivés de cyclopropane-1,1-diesters sera également présenté. Dans un premier temps, les différentes méthodes de synthèses des cyclopropanes activés seront abordées, ainsi que leur utilisation dans la préparation de molécules plus complexes. Par la suite, les techniques précédentes de préparation asymétrique des allènes seront introduites, démontrant ainsi la difficulté de leur accessibilité. Le développement d’une méthode fiable pour la synthèse de cyclopropane-1,1-diesters utilisant les ylures d’iodonium sera présenté. Finalement, l’accessibilité à plusieurs types d’allènes hautement substitués par l’utilisation de cuprates sera détaillée. Dans une seconde partie, il sera davantage question de l’accessibilité des cyclopropane-1,1-diesters énantioenrichis. Ces derniers sont d’un intérêt particulier, car ils constituent le point de départ de notre méthodologie précédente. Le développement d’une méthode pouvant être utilisée à grande échelle et à faible coût a donc été explorée. Les deux derniers chapitres présenteront donc les tentatives de générer ces cyclopropanes activés par résolution cinétique ou encore par l’hydrogénation asymétrique des cyclopropènes correspondants. / The subject of this present M.Sc. thesis is the developpement of an efficient and fast methodology toward the production of highly substituted allenes using enantioenriched cyclopropanes derivatives. The development of new synthetic methodologies in the production of these enantioenriched cyclopropan-1,1-diesters will be presented. First, the various methodologies for the preparation of activated cyclopropanes will be discussed along with their uses in the synthesis of more complex molecules. Then, the precedents in the field of asymmetric allenes synthesis will be introduced. The developpement of a viable method for the synthesis of cyclopropane-1,1-diesters using iodonium ylides will be presented. Finally, the accessibility of different highly substituted allenes by the used of cuprates will be detailed. In a second part, we will elaborate on the accessibility of the enantioenriched cyclopropane-1,1-diesters derivatives. These compounds are interesting, because they are used as starting materials in the previous methodology of allenes synthesis. This methodology has to be usable in large scale and at small cost. The last two chapters of this thesis will present the alternatives strategies for the preparation of these activated cyclopropanes by either kinetic resolution or the asymmetric hydrogenation of cyclopropenes.

L’émergence des souches bactériennes résistantes aux antibiotiques est un phénomène inquiétant, qui se répand à travers le monde. Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa sont des bactéries pathogènes opportunistes multi résistantes qui peuvent causer plusieurs maladies. Cependant, ces bactéries deviennent difficiles à traiter avec des antibiotiques sans occasionner de toxicité. Alors pour trouver des solutions, c’est nécessaire de développer de nouvelles molécules afin de combattre les agents pathogènes résistants. Grâce à leur action pharmacologique, les fluorures exercent un certain effet antibactérien au niveau de l'émail des dents; donc, leur association aux antibiotiques pourrait bien a méliorer l’activité antimicrobienne. De ce fait, nous nous sommes proposés d’étudier les activités in vitro de la vancomycine (VAN), l’oxacilline (OXA), la ceftazidime (CFT) et la méropenème (MER) libre ou associée au fluorure de sodium (NaF) et fluorure de lithium (LiF) qui ont été évaluées sur des souches S.aureus et P.aeruginosa sensibles et résistantes, par la méthode de la microdilution en bouillon, déterminant leur concentration minimale inhibitrice (CMI), leur concentration minimale bactéricide (CMB), leur courbe cinétique (Time-Kill). Leur cytotoxicité sur les globules rouges humains, et leur stabilité à la température de 4°C et 22°C ont été étudiées. Les associations des antimicrobiens aux dérivés des fluorures ont montré une amélioration de l’effet des antibiotiques par la réduction des leurs concentrations et toxicité pour traiter correctement ces pathogènes résistants. Par conséquent, des antibiotiques associés aux dérivés de fluorure pourraient devenir une option de traitement contre des souches résistantes afin de diminuer la toxicité causée par de fortes doses des antibiotiques conventionnels. / The emergence of bacterial strains resistant to antibiotics is a worrying phenomenon, which has spread worldwide. Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa are multi-resistant opportunistic pathogenic bacteria that can cause many diseases. However, they have become difficult to treat with antibiotics without causing toxicity to humans. It is therefore necessary to develop new molecules against resistant pathogens to combat this problem. Due to their pharmacological action, fluorides have an antibacterial effect on tooth enamel which suggests that their combination with antibiotics could improve antimicrobial activity. Thus, we proposed to study in vitro activities of vancomycin (VAN), oxacillin (OXA), ceftazidime (CFT) and meropenem (MER) alone or combined with sodium fluoride (NaF) and lithium fluoride (LiF ) that were evaluated against resistant and susceptible strains of S. aureus and P. aeruginosa by antimicrobial susceptibility testing , in determining their minimum inhibitory concentration (MIC), minimum bactericidal concentration (MBC), and kinetics (Time-Kill). The evaluation of cytotoxicity on human red blood cells, and determination of stability at two different temperatures (4°C, 22°C) were also performed. Associations of antibiotics with fluoride derivatives showed an improvement by increasing the effect of antibiotics with minimal levels necessary to achieve the same result by reducing their toxicity and to properly kill these resistant pathogens. Therefore, antibiotics associated with fluoride derivatives could become a treatment option against resistant strains and at the same time reduce the toxicity caused by high doses of conventional antibiotics.

Les titres financiers sont souvent modélisés par des équations différentielles stochastiques (ÉDS). Ces équations peuvent décrire le comportement de l'actif, et aussi parfois certains paramètres du modèle. Par exemple, le modèle de Heston (1993), qui s'inscrit dans la catégorie des modèles à volatilité stochastique, décrit le comportement de l'actif et de la variance de ce dernier. Le modèle de Heston est très intéressant puisqu'il admet des formules semi-analytiques pour certains produits dérivés, ainsi qu'un certain réalisme. Cependant, la plupart des algorithmes de simulation pour ce modèle font face à quelques problèmes lorsque la condition de Feller (1951) n'est pas respectée. Dans ce mémoire, nous introduisons trois nouveaux algorithmes de simulation pour le modèle de Heston. Ces nouveaux algorithmes visent à accélérer le célèbre algorithme de Broadie et Kaya (2006); pour ce faire, nous utiliserons, entre autres, des méthodes de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCMC) et des approximations. Dans le premier algorithme, nous modifions la seconde étape de la méthode de Broadie et Kaya afin de l'accélérer. Alors, au lieu d'utiliser la méthode de Newton du second ordre et l'approche d'inversion, nous utilisons l'algorithme de Metropolis-Hastings (voir Hastings (1970)). Le second algorithme est une amélioration du premier. Au lieu d'utiliser la vraie densité de la variance intégrée, nous utilisons l'approximation de Smith (2007). Cette amélioration diminue la dimension de l'équation caractéristique et accélère l'algorithme. Notre dernier algorithme n'est pas basé sur une méthode MCMC. Cependant, nous essayons toujours d'accélérer la seconde étape de la méthode de Broadie et Kaya (2006). Afin de réussir ceci, nous utilisons une variable aléatoire gamma dont les moments sont appariés à la vraie variable aléatoire de la variance intégrée par rapport au temps. Selon Stewart et al. (2007), il est possible d'approximer une convolution de variables aléatoires gamma (qui ressemble beaucoup à la représentation donnée par Glasserman et Kim (2008) si le pas de temps est petit) par une simple variable aléatoire gamma. / Financial stocks are often modeled by stochastic differential equations (SDEs). These equations could describe the behavior of the underlying asset as well as some of the model's parameters. For example, the Heston (1993) model, which is a stochastic volatility model, describes the behavior of the stock and the variance of the latter. The Heston model is very interesting since it has semi-closed formulas for some derivatives, and it is quite realistic. However, many simulation schemes for this model have problems when the Feller (1951) condition is violated. In this thesis, we introduce new simulation schemes to simulate price paths using the Heston model. These new algorithms are based on Broadie and Kaya's (2006) method. In order to increase the speed of the exact scheme of Broadie and Kaya, we use, among other things, Markov chains Monte Carlo (MCMC) algorithms and some well-chosen approximations. In our first algorithm, we modify the second step of the Broadie and Kaya's method in order to get faster schemes. Instead of using the second-order Newton method coupled with the inversion approach, we use a Metropolis-Hastings algorithm. The second algorithm is a small improvement of our latter scheme. Instead of using the real integrated variance over time p.d.f., we use Smith's (2007) approximation. This helps us decrease the dimension of our problem (from three to two). Our last algorithm is not based on MCMC methods. However, we still try to speed up the second step of Broadie and Kaya. In order to achieve this, we use a moment-matched gamma random variable. According to Stewart et al. (2007), it is possible to approximate a complex gamma convolution (somewhat near the representation given by Glasserman and Kim (2008) when T-t is close to zero) by a gamma distribution.

Suite à l’exposition à des facteurs de risque incluant la malnutrition, la dyslipidémie, la sédentarité et les désordres métaboliques, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont caractérisées par un état pro-oxydant et pro-inflammatoire, et une dérégulation de l’expression de divers facteurs responsables de l’homéostasie de l’environnement rédox et inflammatoire. L’implication d’enzymes antioxydantes telles que les superoxyde dismutases (SOD) et les glutathion peroxydases (Gpx), ainsi que la contribution de médiateurs pro-inflammatoires tels que l’angiopoietin-like 2 (Angptl2) ont été rapportées dans le cadre des MCV. Toutefois, les mécanismes moléculaires sensibles aux facteurs de risque et menant au développement des MCV sont peu connus. L’épigénétique est un mécanisme de régulation de l’expression génique sensible aux stimuli extracellulaires et pourrait donc contribuer au développement des MCV. La méthylation de l’ADN est un des mécanismes épigénétiques pouvant varier tant de manière gène-spécifique qu’à l’échelle génomique, et la conséquence de tels changements sur l’expression des gènes ciblés dépend du site de méthylation. Puisqu’il a été démontré que des variations au niveau de la méthylation de l’ADN peuvent être associées à divers contextes pathologiques incluant les MCV, le but de nos travaux était d’étudier le lien entre la méthylation de gènes antioxydants et pro-inflammatoires avec leurs répercussions fonctionnelles biologiques en présence de facteurs de risques associés aux MCV, tels que le vieillissement, la dyslipidémie et la sédentarité. Dans la première étude, nous avons observé que dans l’artère fémorale de souris vieillissantes, la méthylation au niveau du promoteur du gène Sod2, codant pour l’enzyme antioxydante superoxyde dismutase de type 2 (SOD2 ou MnSOD), diminue avec l’âge. Ceci serait associé à l’induction de l’expression de MnSOD, renforçant ainsi la défense antioxydante endogène. Le vieillissement étant associé à une accumulation de la production de radicaux libres, nous avons étudié la vasodilatation dépendante de l’endothélium qui est sensible au stress oxydant. Nous avons observé que la capacité vasodilatatrice globale a été maintenue chez les souris âgées, aux dépens d’une diminution des facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium (EDHF) et d’une contribution accentuée de la voie du monoxyde d’azote (NO). Nous avons ensuite utilisé deux approches visant à réduire les niveaux de stress oxydant in vivo, soit la supplémentation avec un antioxydant, la catéchine, et l’exposition chronique à de l’exercice physique volontaire. Ces interventions ont permis de prévenir à la fois les changements au niveau de la fonction endothéliale et de l’hypométhylation de Sod2. Cette première étude démontre donc la sensibilité de la méthylation de l’ADN à l’environnement rédox. Dans la deuxième étude, nous avons démontré une régulation de l’expression de l’enzyme antioxydante glutathion peroxydase 1 (Gpx1) en lien avec la méthylation de son gène codant, Gpx1, dans un contexte de dyslipidémie sévère. Nos résultats démontrent que dans le muscle squelettique de souris transgéniques sévèrement dyslipidémiques (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 est hyperméthylé, ce qui diminue l’expression de Gpx1 et affaiblit la défense antioxydante endogène. Chez ces souris, l’exercice physique chronique a permis d’augmenter l’expression de Gpx1 en lien avec une hypométhylation transitoire de son gène. Cette étude démontre que le stress oxydant associé à la dyslipidémie sévère altère les mécanismes de défense antioxydante, en partie via un mécanisme épigénétique. De plus, on observe également que l’exercice physique permet de renverser ces effets et peut induire des changements épigénétiques, mais de manière transitoire. La troisième étude avait pour but d’étudier la régulation de l’Angptl2, une protéine circulante pro-inflammatoire, dans le contexte des MCV. Nous avons observé que chez des patients coronariens, la concentration circulante d’Angptl2 est significativement plus élevée que chez des sujets sains et ce, en lien avec une hypométhylation de son gène, ANGPTL2, mesurée dans les leucocytes circulants. Nous sommes les premiers à démontrer qu’en réponse à l’environnement pro-inflammatoire associé à une MCV, l’expression de l’Angptl2 est stimulée par un mécanisme épigénétique. Nos études ont permis d’identifier des nouvelles régions régulatrices différentiellement méthylées situées dans les gènes impliqués dans la défense antioxydante, soit Sod2 en lien avec le vieillissement et Gpx1 en lien avec la dyslipidémie et l’exercice. Nous avons également démontré un mécanisme de régulation de l’Angptl2 dépendant de la méthylation d’ANGPTL2 et ce, pour la première fois dans un contexte de MCV. Ces observations illustrent la nature dynamique de la régulation épigénétique par la méthylation de l’ADN en réponse aux stimuli environnementaux. Nos études contribuent ainsi à la compréhension et l’identification de mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du phénotype pathologique suite à l’exposition aux facteurs de risque, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. / Following exposure to risk factors including malnutrition, dyslipidemia, physical inactivity and metabolic disorders, cardiovascular diseases (CVD) are characterized by a pro-oxidative and pro-inflammatory state, and a dysregulation in the expression of various factors responsible for the redox and inflammatory environment homeostasis. The implication of antioxidant enzymes, such as superoxide dismutases (SOD) and glutathione peroxidases (Gpx), as well as the contribution of pro-inflammatory mediators such as angiopoietin-like 2 (Angptl2) are well characterized in the context of CVD. However, little is known about the molecular mechanisms sensitive to environmental cues leading to the development of CVD. Epigenetics are mechanisms regulating gene expression that are sensitive to extracellular stimuli and could therefore contribute to the pathogenesis of CVD. DNA methylation is an epigenetic mechanism that can vary both at gene and genomic levels; the consequence of these epigenetic changes on the expression of targeted genes is dependent on the methylation site. Since it has been reported that DNA methylation variations can be associated with diverse pathological conditions including CVD, the goal of our work was to study the link between the methylation of antioxidant and pro-inflammatory genes, and their consequences on biological functions in the context of risk factors associated with CVD, such as aging, dyslipidemia and physical inactivity. In the first study, we observed that in the femoral artery of aging mice, the methylation at the promoter of the Sod2 gene, which codes for the antioxidant enzyme superoxide dismutase, type 2 (SOD2 or MnSOD), decreases with age. This suggests an induction of MnSOD expression and thus a strengthening of the endogenous antioxidant defense. Since aging is associated with an accumulation of free radicals, we studied the endothelium-dependant vasodilation, known to be sensitive to oxidative stress. We observed that, overall, vasodilatory capacity was preserved in aging mice, due to a concomitant decrease in endothelium-derived hyperpolarizing factors (EDHF) and an increased contribution of the nitric oxide (NO) pathway. We then used two in vivo oxidative stress-reducing approaches, namely the supplementation with the antioxidant catechin and chronic exposure to voluntary physical exercise. These interventions prevented the changes in endothelial function and the Sod2 hypomethylation-dependent induction of MnSOD expression. Hence, this first study demonstrates the sensitivity of DNA methylation to the redox environment. In the second study, we demonstrated that the antioxidant enzyme glutathione peroxidase 1 (Gpx1) expression was regulated through the methylation of its coding gene, Gpx1, in the context of severe dyslipidemia. Our results show that in the skeletal muscle of severely dyslipidemic transgenic mice (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 is hypermethylated, which in turn decreased Gpx1 expression and weakened the endogenous antioxidant defense. In these mice, chronic physical exercise managed to increase Gpx1 expression, an effect linked with a transient gene hypomethylation. This study demonstrates that oxidative stress associated with severe dyslipidemia alters antioxidant defense mechanisms, partially through an epigenetic mechanism. Moreover, we also observed that physical exercise can revert these changes and can induce epigenetic changes, at least transiently. The goal of the third project was to study Angptl2 regulation, a circulating pro-inflammatory protein, in the context of CVD. We observed that, in coronary patients, circulating Angptl2 concentration is significantly increased in conjunction with hypomethylation of its gene, ANGPTL2, measured in circulating leukocytes. We are the first to show that in response to the pro-inflammatory environment associated with a CVD, Angptl2 expression is stimulated by an epigenetic mechanism. In conclusion, our studies allowed the identification of novel regulatory differentially methylated regions located in genes involved in antioxidant defense, namely Sod2, in the context of aging, and Gpx1 in the context of dyslipidemia and exercise. We also revealed, for the first time, an Angptl2 regulating mechanism dependent on ANGPTL2 methylation in a context of CVD. These observations illustrate the dynamic nature of epigenetic regulation through DNA methylation in response to environmental cues. Our studies therefore contribute to the understanding and identification of molecular mechanisms involved in the development of pathological phenotypes following exposure to risk factors, which opens the way to novel therapeutic strategies.

L’article 1844 C. civ. suggère que seuls les associés sont titulaires du droit de vote. Une telle affirmation suscite cependant des interrogations. Elle laisse insatisfait, de prime abord, au vu de l’imprécision des contours de la notion d’associé. Elle invite, en outre, à s’interroger sur sa justification. Une analyse attentive des textes montre que pour déterminer le titulaire du droit de vote, ceux-ci se réfèrent indifféremment, à la qualité d’associé ou à la qualité de propriétaire de parts sociales ou d’actions – les deux étant censées se confondre. Et cela s’explique par le fait que les associés sont supposés supporter l’aléa social, aléa inhérent à la propriété de parts sociales ou d’actions. Mais seule la propriété dotée de l’absolutisme que les rédacteurs du Code civil voulaient lui conférer permet de présumer l’aléa social. Or le développement de propriétés temporaires ou pour autrui a conduit à attribuer le droit de vote à des associés ne le supportant pas, ébranlant ainsi la construction sociétaire. A cela, s’ajoutent des pratiques permettant à un non-associé de voter, sans garantie qu’il agisse pour le compte d’un associé. La recherche d’une solution cohérente et complète invite à redéfinir la notion d’associé en la fondant sur l’aléa social. Le droit de vote bénéficierait ainsi aux seuls acteurs courant un tel aléa. Cette solution peut être aisément mise en oeuvre moyennant quelques aménagements des modalités de reconnaissance de la qualité d’associé et des prérogatives sociales. Un encadrement spécifique des mécanismes d’accès au vote par un non-associé reste cependant nécessaire. / Article 1844 of the Civil Code suggests that only shareholders hold voting rights. Such an assertion gives rise to several questions. It leaves dissatisfied, prima facie, considering the vagueness of the concept of shareholder. In addition, it leads to a question about the justification of the allocation of voting rights to shareholders. A careful analysis of the texts shows that, in view of defining the holders of voting rights, they indifferently refer to the capacity of shareholder or to the capacity of owner of shares – as both are supposed to coincide. And this can be explained by the idea that shareholders are meant to bear the corporate hazard. However, this hazard can only be inferred from an ownership corresponding to the absolutist conception of the Civil Code’s authors. Yet, the development of temporary ownerships or ownerships for others has lead to assign voting rights to shareholders who do not bear this hazard, and has undermined the corporate construction. In addition to this, practices allowing a non-shareholder to vote, without assurance that the vote will be cast on behalf of a shareholder, have a similar effect. The pursuit of a coherent and complete solution prompts to redefine the notion of shareholder, basing it on the concept of corporate hazard. Voting rights would thus only benefit to persons who bear such a hazard. This solution can easily be implemented by slightly adapting the current methods for recognizing shareholder’s capacity and corporate rights. Nevertheless, a specific legal framework for devices allowing non-shareholder to vote remains necessary.

Sirt3, une des sept sirtuines chez les mammifères, est une déacétylase mitochondriale NAD+-dépendante qui joue un rôle dans le contrôle des facteurs clés de plusieurs voies métaboliques. Sirt3 déacétyle et active un grand nombre d'enzymes mitochondriales impliquées dans l'activité de la chaîne respiratoire, la production d'ATP, le cycle de Krebs, ainsi que le cycle de l'urée. Parallèlement à son rôle dans le métabolisme énergétique, l'activité mitochondriale intervient également dans l'induction de l'apoptose ainsi que dans la régulation de la prolifération et la différenciation cellulaires. En particulier les travaux du laboratoire ont montré qu'il existe une véritable régulation de la différenciation myogénique par l'activité mitochondriale. Comme Sirt3 régule l'activité mitochondriale, nous nous sommes intéressés à étudier l'implication de cette sirtuine dans la différenciation des myoblastes. Dans une première partie, nous avons évalué l'expression endogène de Sirt3 au cours de la différenciation des myoblastes murins C2C12, puis étudié l'effet de son inhibition sur le processus de différenciation et sur l'activité mitochondriale. Nous avons montré que l'expression de Sirt3 endogène augmente après induction de la différenciation des C2C12. Une inhibition stable de l'expression de Sirt3 par interférence (Short hairpin Sirt3, shSirt3) entraîne : 1) un blocage de la différenciation terminale des C2C12 reflété par une chute significative de l'index de fusion ainsi que de l'expression des marqueurs myogéniques MyoD, Myogénine et troponine T ; 2) une diminution de l'activité mitochondriale reflétée par une altération de l'expression de PGC-1alpha, VDAC et citrate synthase, et une diminution des activités enzymatiques des complexes de la chaîne respiratoire et de la respiration maximale des myoblastes ; 3) une augmentation de la production de DROs. Ces résultats suggèrent un rôle important de Sirt3 dans la différenciation des myoblastes, en relation avec son influence sur l'activité mitochondriale.Dans une seconde partie, nous avons évalué l'importance de Sirt3 in vivo sur le développement et le métabolisme du tissu musculaire en étudiant le phénotype de souris surexprimant l'isoforme courte (MCK-SIRT3M3) ou l'isoforme longue (MCK-SIRT3M1) de Sirt3 spécifiquement dans le muscle squelettique. Nos premiers résultats obtenus à l'âge de 3 mois montrent que la capacité oxydative des souris MCK-SIRT3M1 est plus faible et celle des souris MCK-SIRT3M3 plus élevée par rapport aux souris sauvages. Les souris MCK-SIRT3M3 présentent une atrophie musculaire dès l'âge de trois mois alors que la capacité musculaire et l'activité mitochondriale dans les muscles de ces souris ne sont pas modifiées. Avec l'âge, le phénotype des souris surexprimant l'isoforme M3 dans le muscle est plus marqué : l'atrophie s'accentue, le nombre de mitochondries augmente, et l'expression de la myosine de type 1 augmente alors que l'expression des myosines de type II diminue. Ces données indiquent que l'isoforme courte de Sirt 3 aurait une influence dans le développement et le métabolisme du muscle squelettique de souris. / Sirt3, one of the seven mammalian sirtuins, is a mitochondrial nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-dependent deacetylase, and has been shown to control multiple key metabolic pathways. Sirt3 deacetylates and activates a large number of mitochondrial enzymes implicated in the activity of respiratory chain and ATP production, TCA and Urea cycles. We have previously shown that mitochondrial activity is importantly involved in the regulation of myoblast differentiation. Since Sirt3 modulates mitochondrial activity, we have investigated its influence on myoblast differentiation. First, we have evaluated endogen Sirt3 expression during C2C12 myoblast differentiation and then we examined the effect of its inhibition on the differentiation processes and on mitochondrial activity. We have shown that Sirt3 protein expression increased after the induction of myoblast differentiation. A stable inhibition of Sirt3 expression, using short hairpin Sirt3 (shSirt3) in C2C12 myoblasts resulted in: 1) abrogation of terminal differentiation reflected by a sharp decrease of the fusion index and a significant decrease of Myogenin, MyoD and Troponin T protein expression; 2) a decrease in mitochondrial activity reflected by alterations in PGC1-alpha, VDAC and citrate synthase expression, and a decrease in respiratory chain complexes activity and myoblast maximal respiration, 3) an increase in ROS production. These data suggest that Sirt3 plays an important role in the regulation of myoblast differentiation through its influence on mitochondrial activity.In a second part, to investigate the role of Sirt3, in vivo, in myogenesis and in mitochondrial activity, we have studied the effect of Sirt3 isoforms (short and long, MCK-SIRT3M3 and MCK-SIRT3M1 respectively) overexpression exclusively in skeletal muscle tissue of transgenic mice. We show that basal metabolism is lower MCK-SIRT3M1 mice and higher in MCK-SIRT3M3 compared to WT mice at 3 months of age. In 3 month-old MCK-SIRT3M3 mice, skeletal muscle is atrophied while muscle capacity and mitochondrial activity are not altered. Skeletal muscle phenotype evolves with age, in MCK-SIRT3M3 mice : increase in muscle atrophy, mitochondrial content. These data suggest that Sirt3 short isoform plays an important role in skeletal muscle development and metabolism in mice.

Le premier volet de cette thèse traite de l’évaluation du risque de crédit. Après un chapitre introductif offrant une synthèse technique des modèles de risque, nous nous intéressons à la modélisation de la dépendance entre les risques de défaut par les copules qui permettent de mieux fonder les mesures du risque de crédit. Ces dernières assurent une description intégrale de la structure de dépendance et ont l’avantage d’exprimer la distribution jointe en termes des distributions marginales. Nous les appréhendons en termes probabilistes telles qu’elles sont désormais familières, mais également selon des perspectives algébriques, démarche à certains égards plus englobante que l’approche probabiliste. Ensuite, nous proposons un modèle général de pricing des dérivés de crédit inspiré des travaux de Cherubini et Luciano (2003) et de Luciano (2003). Nous évaluons un Credit Default Swap « vulnérable », comprenant un risque de contrepartie. Nous y intégrons la Credit Valuation Adjustment (CVA)préconisée par Bâle III pour optimiser l’allocation du capital économique. Nous reprenons la représentation générale de pricing établie par Sorensen et Bollier (1994) et contrairement aux travaux cités ci-dessus, le paiement de protection ne survient pas forcément à l’échéance du contrat. La dépendance entre le risque de contrepartie et celui de l’entité de référence est approchée par les copules. Nous examinons la vulnérabilité du CDS pour des cas de dépendance extrêmes grâce à un choix de copule mixte combinant des copules usuelles « extrêmes ». En variant le rho de Spearman, la copule mixte balaie un large spectre de dépendances, tout en assurant des closed form prices. Le modèle qui en résulte est adapté aux pratiques du marché et facile à calibrer.Nous en fournissons une application numérique. Nous mettons ensuite en évidence le rôle des dérivés de crédit en tant qu’instruments de couvertures mais aussi comme facteurs de risque, accusés d’être à l’origine de la crise des subprime. Enfin, nous analysons cette dernière ainsi que celle des dettes souveraines, héritant également de l’effondrement du marché immobilier américain. Nous proposons à la suite une étude de soutenabilité de la dette publique des pays périphériques surendettés de la zone euro à l’horizon 2016. / The first part of this thesis deals with the valuation of credit risk. After an introductory chapter providing a technical synthesis of risk models, we model the dependence between default risks with the copula that helps enhancing credit risk measures. This technical tool provides a full description of the dependence structure; one could exploit the possibility of writing any joint distribution function as a copula, taking as arguments the marginal distributions. We approach copulas in probabilistic terms as they are familiar nowadays, then with an algebraic approach which is more inclusive than the probabilistic one. Afterwards, we present a general credit derivative pricing model based on Cherubini and Luciano (2003) and Luciano (2003). We price a “vulnerable”Credit Default Swap, taking into account a counterparty risk. We consider theCredit Valuation Adjustment (CVA) advocated by Basel III to optimize theeconomic capital allocation. We recover the general representation of aproduct with counterparty risk which goes back to Sorensen and Bollier (1994)and differently from the papers mentioned above, the payment of protectiondoes not occur necessarily at the end of the contract. We approach the dependence between counterparty risk and the reference credit’s one with the copula. We study the sensitivity of the CDS in extreme dependence cases with a mixture copula defined in terms of the “extreme” ones. By varying the Spearman’s rho, one can explore the whole range of positive and negative association. Furthermore, the mixture copula provides closed form prices. Our model is then closer to the market practice and easy to implement. Later on, we provide an application on credit market data. Then, we highlight the role of credit derivatives as hedging instruments and as risk factors as well since they are accused to be responsible for the subprime crisis. Finally, we analyze the subprime crisis and the sovereign debt crisis which arose from the U.S. mortgage market collapse as well. We then study the public debt sustainability of the heavily indebted peripheral countries of the eurozone by 2016.