A doença de Alzheimer é uma desordem neurodegenerativa cuja patogenia não é completamente elucidada. Atribui-se ao peptídeo beta-amilóide (A ), em sua forma oligomérica ou fibrilada, um importante papel neste processo. Uma vez que a produção e a fibrilação do peptídeo ocorrem ao nível de membrana neural, sua dinâmica e composição lipídica podem modular a cascata amilóide e/ou interferir na extensão do dano gerado pela mesma. Tendo isto em vista e considerando o potencial sinalizatório dos glicoesfingolipídios, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do peptídeo betaamilóide (A 25-35), em sua forma fibrilada ou não-fibrilada, sobre a biossíntese dos gangliosídios em modelo de cultura organotípica de hipocampo. Para tanto, foram utilizados ratos Wistar de 6-8 dias, dos quais o hipocampo foi dissecado, fatiado e submetido à cultura. No 28º dia de cultura foi adicionado A 25- 35 (25μM), em sua forma fibrilada ou não fibrilada; após 24h adicionou-se ao meio D- [1-14C]-galactose para avaliar a biossíntese dos gangliosídios; no 30º dia a morte celular foi analisada com iodeto de propídio. A partir das fatias, os gangliosídios radiomarcados foram extraídos, purificados, analisados por HPTLC, fluorografia e densitometria. Nossos resultados demonstraram uma alteração na biossíntese de gangliosídios induzida pelo peptídeo beta-amilóide A 25-35, um efeito que foi dependente de seu estado de fibrilação. Desta maneira, o A 25-35, em sua forma fibrilada, promoveu um aumento na biossíntese de GM3 e uma redução na biossíntese de GD1b, ao passo que o peptídeo não fibrilado levou a um aumento na síntese do gangliosídio GM1. Uma vez que o GM3 é considerado um gangliosídio apoptótico, quando expresso em neurônios adultos, um aumento em sua síntese pode estar relacionado aos eventos tóxicos desencadeados pelo peptídeo beta-amilóide fibrilado. O GM1, por sua vez, ainda não possui um papel suficientemente claro no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Uma série de efeitos neuroprotetores são atribuídos a este gangliosídio enquanto fortes evidências sugerem que o GM1 poderia acelerar o processo de fibrilação do beta-amilóide, e assim influenciar a progressão da doença. A fim de investigar o papel do GM1 no presente modelo, realizamos uma série de experimentos com a finalidade de avaliar uma possível ação neuroprotetora deste gangliosídio. Como resultado, um pré-tratamento das fatias hipocampais com GM1(10μM) foi capaz de prevenir a toxicidade induzida pelo peptídeo beta-amilóide em sua forma fibrilada, como demonstram os resultados da captação de iodeto de propídio. Com o intuito de corroborar sua ação neuroprotetora, bem como investigar o mecanismo pelo qual esta neuroproteção seria mediada, analisamos o efeito de um tratamento com GM1 (1h, 6h, 12h ou 24h) sobre as alterações induzidas pelo peptídeo beta-amilóide no estado de fosforilação (ativação/inativação) da GSK3b. Nossos resultados demonstraram um importante efeito neuroprotetor do GM1 após 24 horas de tratamento, uma vez que nestas circunstâncias este gangliosídio foi capaz de reverter a ativação (defosforilação) da GSK3b, uma via de sinalização associada à morte celular programada. Como conclusão, nossos resultados dão suporte a participação dos gangliosídios em modelos de doença de Alzheimer, e sugerem uma ação neuroprotetora do gangliosídio GM1 frente à toxicidade induzida pelo beta-amilóide, o que, no futuro, pode ser explorado como uma alternativa terapêutica ao tratamento do Alzheimer. / Alzheimer disease (AD) is a neurodegenerative disorder whose pathogenesis is still poorly understood. It is attributed to beta-amyloid peptide, in its fibrillar or nonfibrillar forms, an important role in the disease development and progression. Once the production and fibrillation of beta-amyloid peptide occurs on the neural membrane surface, the lipid dynamic and composition of these membranes could modulate amyloid cascade and/or interfere in the damage triggered by it. Taking this into account, and considering the potential signalling role of glycosphingolipids, the objective of this study was to investigate the effect of fibrillar and non-fibrillar beta-amyloid peptide (Ab25-35) upon ganglioside biosynthesis in a model of organotypic hippocampal culture. In order to do this, we used 6-8 days old Wistar rats, whose hippocampi were dissected, sliced and subjected to culture. On the 28th in vitro day, A 25-35 (25μM) was added to the culture medium, in its fibrillar or non-fibrillar forms. After 24h incubation, D-[1-C14]-galactose was added to the medium with the purpose of labeling ganglioside; on day 30th in vitro day cell death was analyzed by PI uptake. The radiolabeled gangliosides were extracted from the hippocampal slices, purified, and analyzed by HPTLC, fluorography and densitometry. Our results demonstrated an Ab25-35 induced alteration in ganglioside biosynthesis, an effect which seemed to be dependent on the peptide fibrillation state. Furthermore, the fibrillar Ab25-35 caused an increase in GM3 and a reduction in GD1b biosynthesis, whereas the non-fibrillar form of this peptide was able to enhance the synthesis of GM1 ganglioside. Once GM3 is an apoptotic ganglioside, when expressed in adult neurons, an increase in its synthesis could take part of the toxic events triggered by the fibrillar betaamyloid peptide. GM1, in turn, has a still poorly understood participation in Alzheimer development. A sort of neuroprotective effects are attributed to this ganglioside while several evidences suggest that GM1 could accelerate the endogenous fibril formation, and thence influence the disease progression. To further investigate the role of GM1 ganglioside in our model, we have performed some experiments in order to test a possible neuroprotective effect of this gangliosides. As a result, a pre-treatment of the hippocampal slices with 10μM GM1 was able to prevent the toxicity triggered by the fibrillar beta-amyloid peptide, when measured by PI uptake protocol. In order to corroborate its neuroprotective action, as well as to investigate a candidate mechanism by which GM1 could promote neuroprotection, we have analyzed the effect of GM1 treatment (1h, 6h, 12h and 24h) upon the amyloid-induced alterations in GSK3b phosphorylation/dephosphorylation state. Our results demonstrated an important effect of GM1 after 24h incubation, once it was able to reverse the amyloid-induced dephosphorilation (activation) of GSK3b, a signalling pathway involved in apoptosis triggering. Taken together, our results provides new and important support for the ganglioside participation in Alzheimer models, and suggests a protective role of GM1 upon the amyloid induced toxicity, which, in the future, could expand the therapeutic strategy available for Alzheimer disease treatment.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Educação Física, Programa de Pós-Graduação em Educação Física, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo restrito: Capítulos 1, 2 e 3. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2018-01-05T15:02:53Z No. of bitstreams: 1 2017_ThaisBorgesdeAraujo_PARCIAL.pdf: 525305 bytes, checksum: 3c5320ffde19f5063ff0dc9d468b2630 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-03-15T18:53:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_ThaisBorgesdeAraujo_PARCIAL.pdf: 525305 bytes, checksum: 3c5320ffde19f5063ff0dc9d468b2630 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-15T18:53:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_ThaisBorgesdeAraujo_PARCIAL.pdf: 525305 bytes, checksum: 3c5320ffde19f5063ff0dc9d468b2630 (MD5) Previous issue date: 2018-03-15 / Introdução: A Doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por sintomas cognitivos e comportamentais, além de limitações físicas e funcionais. A Equoterapia é uma atividade que envolve aspectos físicos e cognitivos e tem sido utilizada como uma abordagem terapêutica em diversas patologias. Objetivo: Avaliar os efeitos da equoterapia no equilíbrio, capacidade funcional, cognição, aspectos emocionais, sociais e comportamentais, de idosos com Alzheimer e seus cuidadores. Método: Participaram do estudo 9 idosos com DA, de ambos os sexos, com média de idade de 79,7 ± 7,82 anos, que realizaram 20 sessões de equoterapia. Os instrumentos utilizados para avaliação foram: plataforma de força, Timed Up and Go (TUG), teste de sentar e levantar da cadeira em 30seg (TSL-30seg), fluência verbal, diário de campo e entrevista semiestruturada. Resultado: Houve melhora significativa no equilíbrio (COPy, p = 0,017; r = 0,75) e capacidade funcional (TUG, p = 0,036; r = 0,43. TSL-30seg, p = 0,012; r = 0,80). Por meio da entrevista semiestruturada foi detectado que a vivência do diagnóstico está atrelada à estigmas relacionados a aspectos físicos, cognitivos, além de uma sobrecarga emocional. Nesse cenário a equoterapia proporcionou alterações sociais, comportamentais e emocionais. Conclusão: A experiência com a equoterapia gerou confiança e disposição para atividades cotidianas, permitindo interação social e troca de experiências, além da melhora do equilíbrio e capacidade funcional. / Introduction: Alzheimer's disease (AD) is characterized by cognitive and behavioral symptoms, as well as physical and functional limitations. Equine Assisted Therapy (EAT) is an activity that involves physical and cognitive aspects and has been used as a therapeutic approach in several pathologies. Objective: To evaluate the effects of equine therapy on balance, functional capacity, cognition, emotional, social and behavioral aspects of Alzheimer's and their caregivers. Method: Participated in the study 9 elderly people with AD, of both sexes, of 79.7 ± 7.82 years, who performed 20 sessions of equine therapy. The instruments used for evaluation were: power platform, Timed Up and Go (TUG), chair sit and stand test in 30sec (CST-30sec), verbal fluency, field diary and semi-structured interview. RESULTS: There was a significant improvement in the balance (COP, p = 0.017, r = 0.75) and functional capacity (TUG, p = 0.036, r = 0.43, TSL-30sec, p = 0.012, r = 0.80). Through the semi-structured interview it was detected that the experience of the diagnosis is linked to stigmas related to physical, cognitive aspects, besides an emotional overload. In this scenario, equine therapy provided social, behavioral and emotional changes. Conclusion: The experience with equine therapy generated confidence and willingness for daily activities, allowing social interaction and exchange of experiences, as well as improving balance and functional capacity.

A doença de Alzheimer (DA) resulta de múltiplos eventos patogênicos, que incluem anormalidades no processamento protéico, inflamação e estresse oxidativo, levando à destruição seletiva de populações neuronais, especialmente de neurônios colinérgicos. Tal hipótese colinérgica justifica o uso de inibidores da acetilcolinesterase (AChE) como a estratégia utilizada para tratamento de pacientes com DA. Huperzina A (HupA), um alcalóide Licopodium extraído de uma espécie vegetal (Huperzia serrata) de uso tradicional pela medicina chinesa, parece se apresentar como uma alternativa. A HupA atua como um inibidor potente, reversível e altamente específico da AChE. Sua potência como anticolinesterásico é similar ou superior à da fisostigmina, galantamina, donepezil e tacrina, anticolinesterásicos aprovados para o tratamento da DA Este alcalóide também demonstrou múltiplos efeitos neuroprotetores, incluindo modificação do processamento do peptídeo -amilóide, redução do estresse oxidativo, proteção neuronal contra apoptose e regulação da expressão e secreção de fatores tróficos, tais como fator de crescimento neuronal e em situações de injúria com comprometimento de funções glutamatérgicas. A S100B é uma proteína da família S100 de proteínas ligantes de cálcio, produzida e secretada por astrócitos no SNC. Quando em baixas concentrações no meio extracelular (nanomolar), ela é trófica; já em concentrações maiores (micromolar), é tóxica, podendo levar à apoptose. Sabe-se que a S100B está envolvida na patofisiologia de diversas doenças neurodegenerativas, como por exemplo, na DA, no qual ocorre um aumento dos níveis dessa proteína no líquor em sua fase precoce. Neste trabalho investigamos o efeito da HupA, da tacrina (tetraaminoacridina ou THA) e da acetiltiocolina (ATCh) em astrócitos e em fatias hipocampais, quanto à secreção e conteúdo intracelular de S100B e proteína fibrilar glial ácida (GFAP), durante 1 e 24 h. A HupA (100 μM) aumentou a secreção em cultura de astrócitos em 1 h, mas diferentemente causou uma redução em fatias hipocampais, bem como ATCh (100 μM). Após 24 h de tratamento, foi possível observar em cultura de astrócitos um efeito da tacrina a 100 μM sobre a redução do conteúdo de S100B intracelular, mas não de HupA ou ATCh. O imunocontéudo de GFAP não foi alterado após os tratamentos. Uma análise geral desses resultados nos mostra que a HupA pode regular mecanismos de secreção da S100B. Além disto, a modulação de secreção desta proteína parece ser modulada por receptores colinérgicos. / Alzheimer´s Disease (AD) results in multiple pathogenic events, which include abnormalities of protein process, inflammation and oxidative stress, leading to a neuronal population destruction, especially of cholinergic neurons. This cholinergic hypothesis justifies the use of acetylcholinesterase inhibitors (IAChE) as the strategy for patients with AD. Huperzine A (HupA), a novel Lycopodium alkaloid isolated originally from a traditional Chinese medicine, seems to be an alternative. HupA is a reversible, potent and selective IAChE. Its potency and duration of AChE inhibition rival those of physostigmine, galanthamine, donepezil and tacrine, approved for treatment of DA. HupA also demonstrated multiple neuroprotector effects, including modifying the β-amyloid processing, decreasing oxidative stress, protecting neurons against apoptosis and also expressing and regulating secretion of trophic factors, such as neuronal growth factor (NGF) and also acts reducing glutamatergic excitotoxicity. S100B is a calcium-binding protein, produced and secreted by astrocytes in the central nervous system (CNS) and plays a regulatory role in the cytoskeleton and cell cycle. Moreover, extracellular S100B, a marker of glial activation in several conditions of brain injury, for example in AD, has a trophic or apoptotic effect on neurons, depending on its concentration. Here we investigated the effect of HupA, tacrina (tetraminoacridine or THA) and acetilthiocholine (ATCh), on S100B secretion, S100B and GFAP intracellular contend in cortical astrocytes cultures and hippocampal slices treated for 1 and 24 h. For 1 h, HupA and ATCh (100 μM) increased the secretion in astrocytes for 1 h, but caused a reduction on hippocampal slices (P < 0.05). After 24 h of treatment, tacrine (100 μM) reduced the S100B intracellular contend in astrocytes cultures, but it was not observed with HupA or ATCh. The GFAP immunocontent did not change after these treatments. Generally, our data show that HupA can regulate S100B secretion mechanisms and that this modulation could be activated by cholinergic receptors.

O discurso dos indivíduos com Doença de Alzheimer (DA) é descrito como desorganizado e vazio, apresentando um grande número de termos indefinidos e frases sem significado (Obler, Albert & Helm-Estabrooks, 1985). Além disso, estudos apontam a ausência de elementos importantes para a compreensão do discurso pelo interlocutor (Ripich & Terrel, 1988). Essas características discursivas refletem uma dificuldade evidente na produção do discurso, especialmente nos níveis pragmáticos e semânticos do processamento. O objetivo desta pesquisa foi investigar a coerência e os déficits no manejo do conhecimento de pessoas com DA em três tarefas de discurso, comparando as relações dessas características com habilidades cognitivas. Participaram do estudo 8 idosos com DA no estágio GDS 4, 10 com DA no estágio GDS 5 e 16 idosos do grupo controle sem DA. Os discursos foram analisados a partir de uma tarefa sem pistas informativas, uma tarefa com pistas informativas e uma tarefa com pistas visuais Os participantes foram avaliados com testes neuropsicológicos relacionados à compreensão verbal, memória semântica, memória episódica e memória de trabalho. Os resultados demonstraram que participantes com DA apresentaram escores de coerência global mais baixos do que idosos sem D.A. Idosos com DA também apresentaram maiores dificuldades de manejo do conhecimento do que idosos normais. As características discursivas de participantes com DA correlacionaram-se com suas habilidades cognitivas. Os grupos GDS 4 e GDS 5 diferiram com relação à coerência local (na tarefa com pistas visuais) e ao déficit no manejo do conhecimento (na tarefa com pistas informativas). Os desempenhos discursivos dos participantes com DA diferiram significativamente entre as tarefas autobiográficas e a tarefa com pistas visuais. Esses dados podem contribuir para ampliar e aprofundar os métodos de detecção precoce, avaliação e intervenção das desordens discursivas de pessoas com DA.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do extremo Sul Catarinense, UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Estudos mostram uma estreita relação entre níveis de melatonina e pacientes com doença de Alzheimer (DA). Quanto maior a progressão da DA menor os níveis deste hormônio. Além disso, a deficiência de melatonina pode estar associada à inflamação crônica na DA. Dessa forma, o presente estudo teve por objetivo avaliar o efeito da melatonina sobre a neuroinflamação presente na DA. Foram utilizados 40 camundongos Balb/c adultos machos, na qual, para induzir características da DA, foi aplicado o peptídeo β-amilóide 1-42 (Aβ1-42) no ventrículo lateral em um volume de 4 μL unilateralmente. O grupo controle recebeu volume idêntico de fluido cerebroespinhal artificial (ACSF), formando-se quatro grupos (peptídeo+água; peptídeo+melatonina; ACSF+água; ACSF+melatonina) com 10 camundongos em cada grupo. Após 24h à cirurgia, foi iniciado o tratamento com melatonina (10mg/kg) ou água por via oral durante 15 dias. A partir do 14° dia os animais foram submetidos ao teste comportamental no labirinto radial e ao final foram eutanasiados. O córtex total e hipocampo foram retirados para análises bioquímicas. As citocinas antiinflamatórias (IL-10 e IL-4) foram diminuídas no grupo peptídeo+água, entretanto nos grupos associados com melatonina, houve restauração dos níveis, aproximando-os ao grupo controle. Além disso, o tratamento com melatonina diminuiu os níveis de IL-1β tanto no hipocampo quanto no soro, assim como TNF-α. No teste comportamental do labirinto radial, a melatonina mostrou-se neuroprotetora, revertendo o dano cognitivo induzido pelo peptídeo Aβ1-42, comprovado pela redução em todos os parâmetros avaliados. Os resultados sugerem que a melatonina pode ser uma alternativa ao tratamento na DA, pois contribui para atenuar a neuroinflamação e a progressão da doença.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / A Doença de Alzheimer (DA), descrita em 1906 pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer caracterizando a doença como uma afecção neurodegenerativa progressiva e irreversível, com aparecimento insidioso, ou seja, muito lento, e que leva a perda da memória e diversos distúrbios cognitivos. O biomarcador ideal para diagnóstico da DA não deve ser capaz apenas de detectar uma característica fundamental da neuropatologia da DA, mas também deve detectar DA no início de seu curso e distingui-la de outras formas de demência. Foi realizada uma revisão sistemática e metanálise para estimar a acurácia do Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano para o diagnóstico de DA. As bases de dados pesquisadas foram: Cochrane Library, MEDLINE, LILACS, Grey literature e EMBASE. Os artigos pesquisados foram publicados a partir de janeiro de 1990 a agosto de 2013. Os bancos de dados foram pesquisados utilizando-se os seguintes termos: "Doença de Alzheimer”, "DA", “β-amilóide", “AB1–42”. Foram incluídos estudos caso-controle, transversais, prospectivos e retrospectivos, que avaliaram o nível de Aβ1-42 na doença de Alzheimer. A análise estatística foi realizada utilizando os softwares RevMan 5.2, Meta Disc e Stata 11.0. Um total de 804 citações foi identificado pela estratégia de busca, e 41 estudos foram incluídos na revisão sistemática. A metanálise mostrou uma sensibilidade de 84,3% (95% IC: 85,6% - 81%) e especificidade de 79,4 % (95% IC: 77,6 % - 81,1%). A DOR foi de 28,9 (95% IC: 21,2 - 39,5). Há uma redução de cerca de 50% no nível do peptídeo Aβ1-42 no LCR de pacientes com DA vs controles. A razão para os baixos níveis de Aβ não é clara, mas foi colocada a hipótese de ser o resultado de sequestro de Aβ1-42 no tecido cerebral. Nosso estudo demonstrou que Aβ1-42 pode discriminar a doença de Alzheimer com boa sensibilidade e especificidade.

Submitted by Renata Valle Pedroso null (re.pedroso@hotmail.com) on 2017-06-19T13:22:15Z No. of bitstreams: 1 TESE_Renata Valle Pedroso.pdf: 4436223 bytes, checksum: 1738ef55f20cf60e3b8829a4dd9d6157 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-06-19T14:50:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 pedroso_rv_dr_rcla.pdf: 4436223 bytes, checksum: 1738ef55f20cf60e3b8829a4dd9d6157 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-19T14:50:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 pedroso_rv_dr_rcla.pdf: 4436223 bytes, checksum: 1738ef55f20cf60e3b8829a4dd9d6157 (MD5) Previous issue date: 2017-05-15 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A Doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por declínios cognitivos, motores e funcionais que tendem a se agravar com o avanço da doença. O exercício físico é uma das alternativas de tratamento que parece atenuar tais alterações. Assim, com o objetivo geral de analisar os efeitos do treinamento funcional e do convívio social na cognição e capacidade funcional de idosos com doença de Alzheimer, esta tese está estruturada em 6 capítulos, sendo o Capitulo 1: objetivos, revisão de literatura e delineamento do estudo; Capítulo 2: artigo de revisão sistemática que mostrou as evidências sobre os efeitos positivos da atividade física sobre o potencial evocado P300 em idosos; Capítulo 3: estudo transversal que teve como objetivo comparar a cognição, P300 e capacidade funcional de idosos preservados cognitivamente e idosos no estágio leve e moderado da DA. Participaram deste estudo 24 idosos preservados cognitivamente, 35 idosos com DA leve e 22 com DA moderado. Todos os participantes foram submetidos a uma bateria de avaliação cognitiva, de medição do P300, do desempenho em atividades de vida diária (AVD) e dos componentes da capacidade funcional. Os resultados mostraram que o declínio dessas variáveis ocorre de forma progressiva, de acordo com a gravidade da doença. Capítulo 4: estudo longitudinal com objetivo de verificar os efeitos do treinamento funcional (TF) e do convívio social na cognição, nas atividades da vida diária e na capacidade funcional de idosos com DA. No estudo descrito no Capítulo 4, somente participaram idosos com DA que foram distribuídos em três grupos, avaliados antes e após um período de intervenção de 12 semanas: Grupo Controle (GC; n=14); Grupo Treinamento Funcional (GTF; n=22) e Grupo Convívio Social (GCS; n=21). Os participantes em ambos os grupos de intervenção realizaram três sessões semanais de uma hora por sessão, por 12 semanas. Todos os participantes foram submetidos à mesma avaliação descrita no Capítulo 3, nos momentos pré e pós intervenção. Foram observadas melhorias significativas nas funções executivas e resistência aeróbia, no GCS; e na memória, força de membros superiores e agilidade, no GTF. Capítulo 5: artigo versando sobre outro estudo longitudinal, agora com o objetivo de verificar os efeitos do TF e do convívio social no P300 de idosos com DA. Os participantes com DA foram divididos nos grupos GCS (n=14) e GTF (n=22), avaliados nos momentos pré e pós intervenção (12 semanas). Neste estudo participaram também 19 idosos preservados cognitivamente, que não passaram por intervenção. Os resultados mostraram que o TF promoveu redução do tempo de reação e melhora da amplitude do potencial P300 e o convívio social promoveu diminuição da latência do P300. Por fim, o Capítulo 6 traz as considerações gerais da tese e as principais conclusões: o TF promoveu efeitos positivos nas funções cognitivas, também reveladas na amplitude e/ou latência de P300, atividades de vida diária e capacidade funcional de idosos com DA, contribuindo para retardar o processo de deterioração causado por esta doença. / Alzheimer's disease (AD) is characterized by cognitive, motor and functional declines that tend to worsen with disease progression and physical exercise is one alternative treatment that seems to attenuate such alterations. Thus, the aim of this study was to analyze the effects of functional training and social interaction on the cognition and functional capacity of elderly people with Alzheimer's disease, and this thesis is structured in 6 chapters. Chapter 1: objectives, literature review and research design. Chapter 2: systematic review about the positive effects of physical activity on the P300 evoked potential in the elderly people. Chapter 3: transversal study article aiming to compare cognition, P300 and functional capacity of healthy elderly controls and elderly in the mild and moderate stage of AD. Participants of the Chapter 3 study included 24 healthy elderly control, 35 elderly with mild AD and 22 with moderate AD. All participants were evaluated by a battery of cognitive assessment, P300 measurement, performance in activities of daily living (ADL) and components of functional capacity. The results showed a progressive decline of these variables, related to disease severity. Chapter 4: longitudinal study article intending to verify the effects of functional training (FT) and social interaction on cognition, performance on daily living activities and functional fitness in elderly with AD. In the fourth-chapter study, only the elderly with AD were invited to participate and they were divided into three groups, which were then evaluated before and after a 12-week intervention period: Control Group (CG; n = 14); Functional Training Group (FTG, n = 22) and Social Gathering Group (SGG; n = 21).Participants in both intervention groups carried out three one-hour sessions per week of a functional-task program and social gathering activities for 12 weeks. Both groups performed the same evaluation protocol described in Chapter 3, in the pre and post-intervention moments. Significant improvements were observed on executive functions and aerobic endurance in the SGG; and on memory, upper limb strength and agility, in the FTG. Chapter 5: another longitudinal study article, now aiming to verify the effects of FT and social interaction on the P300 of elderly with AD. Participants with AD were divided into GCS (n = 14) and GTF (n = 22) groups, evaluated at the pre- and postintervention moments (12 weeks). Also participated in this study 19 cognitively preserved elderly individuals, who did not undergo intervention. The results showed that TF promoted a reduction in reaction time and an improvement in the amplitude of the P300 potential, and social interaction promoted a decrease in P300 latency. Finally, Chapter 6 presents the general considerations of the thesis and the main conclusions: TF promoted improvements or maintenance of cognitive functions, also revealed in the amplitude and / or latency of P300, daily life activities and functional capacity of elderly with AD, contributing to delay the process of deterioration caused by this disease.

Made available in DSpace on 2015-05-22T12:36:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000468720-Texto+Completo-0.pdf: 6747791 bytes, checksum: dc8f03c538738774e24f74700ad72365 (MD5) Previous issue date: 2015 / New animal models for neurodegenerative diseases study are necessary for the knowledge of molecular mechanisms and behavioral patterns involved on the progression of dementias as Alzheimer’s Disease (AD) as well as for new therapies development. We characterized four neurodegenerative approaches including: (1) ß-amyloid(1-42) peptide injection, one of the hallmark proteins of patients with AD. In this model, we observed that intra-ventricular brain injection of ß-amyloid soluble oligomers in 24hpf embryos caused an increase in tau phosphorylation followed by cognitive deficits at 5dpf, both results being reversed by Lithium treatment, a tau kinase (GSK-3ß) inhibitor. (2) The inhibition of exon 8 splicing of Presenilin-1, protein responsible for the Amyloid Precursor Protein (APP) cleavage, was achieved using Morpholino oligonucleotides. This approach caused a dysfunction of Presenilin-1, characteristic of patients with the familiar form of AD, that disturbed cognitive behavior and caused morphological phenotype similar to the ones observed by modifications of Notch pathway. We also developed two transgenic animals, (3) one overexpressing through a heat-shock promoter the ß-amyloid protein. These animals when exposed to a temperature of 37ºC activate the heat-shock protein expression and as a consequence amyloid-ß protein, one of the hallmark proteins of AD. The second transgenic animal (4) we knocked-out the Appb gene using TALEN as a genetic manipulation technic. This model will provide a better understanding of Appb function during animal development and AD progression. Those four animal models include features suggesting that, when used separately or in combination, can hereafter elucidate those pathways interactions and clarify the cellular and molecular mechanism associated with cognitive deficits during Alzheimer’s disease progression. With these models we were able to characterize zebrafish as a potential animal model, not just for understanding the role of those proteins over neurodegenerative process, but also on their normal functions in the system. Besides that, zebrafish have been used for a few years in pharmacological tests, and the development of animal models for Alzheimer’s disease as ours, make this animal a robust model for development of new treatments for this and other diseases. / Novos modelos para o estudo de doenças neurodegenerativas são necessários para a caracterização dos mecanismos moleculares e comportamentais envolvidos na progressão de demências como a Doença de Alzheimer (DA), além de serem importantes para a identificação de novos alvos com potencial terapêutico. Aqui caracterizamos quatro abordagens neurodegenerativas incluindo: (1) A injeção do peptídeo ß-amilóide(1-42), uma dos principais peptídeos alterados em pacientes com DA. Neste modelo observamos que a injeção de oligômeros solúveis de ß-amilóide no ventrículo cerebral de embriões de 24hpf causou um aumento na fosforilação da proteína tau em resíduos de estágios iniciais da DA acompanhados por déficit cognitivo aos 5dpf, ambos revertidos pelo tratamento com Lítio, inibidor da enzima GSK-3ß que fosforila tau. (2) Realizamos também a inibição do splicing do éxon 8 da proteína Presenilina-1, membro do complexo gama-secretase que é responsável pela clivagem da Proteína Precursora do Amilóide (APP), através do bloqueio com oligonucleotídeos Morfolinos. Esta abordagem causou uma alteração na funcionalidade da Presenilina-1, característica de pacientes com a forma familiar da DA, comprometendo a cognição dos animais e ocasionando alterações morfológicas similares às causadas pela modificação da via Notch. Também realizamos a produção de dois animais transgênicos, o primeiro (3), superexpressando a proteína ß-amilóide através de um promotor heat-shock. Estes animais quando expostos a uma temperatura de 37ºC ativam a expressão das proteínas heat-shock e por consequência a expressão da proteína ß-amilóide, que como dito anteriormente é uma das principais alterações em pacientes com a DA.O segundo (4), inibindo a expressão da APP através da técnica de manipulação genética utilizando TALEN. Este ultimo modelo irá fornecer informações importantes sobre a participação desta proteína durante desenvolvimento e a progressão da DA. Estes quatro modelos abrangem características que sugerem que, quando usados separadamente ou em combinação, poderão contribuir tanto na elucidação de mecanismos celulares e moleculares associados a déficits cognitivos quanto nas interações destas vias com a DA. A possibilidade de desenvolver modelos complementares com abordagens diversas em um mesmo organismo confirma o potencial do zebrafish não só para o entendimento da participação destas proteínas no processo neurodegenerativo mas também em suas funções normais no sistema nervoso.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:57:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000419704-Texto+Completo-0.pdf: 1346255 bytes, checksum: 3b450ed57df5d5c22f7a99088c81b9e7 (MD5) Previous issue date: 2009 / This search was performed with learn clinical characteristics of Alzheimer's disease through the symptoms, and treatment. Also assessed the stress of caregiverʹs family on elder bearer of Alzheimerʹs disease. Is conducting a study of the qualitative type using standardized and validated instruments in Brazil as: Stress Symptoms Inventory for Adults and Burden Interview. Together, and yet these instruments had directed an interview where semiprocessors has distanced three categories: 1- caregiverʹs family knowledge : 2- be caregiver a person from Alzheimerʹs disease; If the caregiver have some kind of emotional support, what? The results showed that the initial phase of more, highest stress level of the people. On the knowledge that the caregiver is on, we can say that the thesis that take care of the elderly with the negatively affects the quality life of caregiver, causing stress in varying levels as the stage of the disease in the elderly. The results showed that the initial phase of more, highest stress level of the people. On the knowledge that the caregiver is on, we can say that is minimal and superficial, because this is acquired through experience of people who have experencied the same situation with this family; care is seen by the caregiverʹs family as a commitment to love and gratitude, and emocional support that people need is found at meetings of the ABRAZ. / Esta pesquisa foi realizada com o objetivo de conhecer as características clínicas da Doença de Alzheimer, através dos sintomas, fases e tratamento. Também avaliou-se o estresse do cuidador familiar do idoso portador da DA. Optou-se por realizar um estudo do tipo qualitativo utilizando-se de instrumentos validados e padronizados no Brasil como: Inventário de Sintomas de Stress para Adultos e Burden Interview. Juntamente, e somando-se à estes instrumentos utilizou-se uma entrevista semi-dirigida onde demarcou-se três categorias: 1- o conhecimento do cuidador familiar sobre a DA: 2- como é ser cuidador de uma pessoa com a DA: 3- se o cuidador tem algum tipo de suporte emocional, qual? Os resultados mostraram que quanto mais inicial a fase da DA, mais alto é o nível de estresse dos cuidadores. Sobre o conhecimento que o cuidador tem sobre a DA, podemos dizer que confirma-se a tese de que cuidar do idoso com DA afeta negativamente a qualidade de vida do cuidador, provocando estresse em níveis variados conforme a fase da doença em que o idoso se encontra. Os resultados mostraram que quanto mais inicial a fase da DA, mais alto é o nível de estresse dos cuidadores. Sobre o conhecimento que o cuidador tem sobre a DA, podemos dizer que é mínimo e superficial, pois este é adquirido através da experiência das pessoas que já passaram pela mesma situação com seu familiar; o cuidado é visto pelo cuidador familiar como um compromisso de amor e gratidão, e o apoio emocional que os cuidadores precisam, é encontrado nas reuniões da ABRAZ.

Emaranhados neurofibrilares intraneuronais, juntamente com as placas beta-amilóide e astrogliose são importantes marcadores neuropatológicos da doença de Alzheimer (DA). Apesar dos mecanismos envolvidos na DA do tipo esporádica ainda não estarem bem esclarecidos, a hiperfosforilação da proteína tau é sugerida como grande fator para o desenvolvimento dos emaranhados neurofibrilares, que podem gerar disfunção neuronal e morte. A toxina ácido ocadáico (AO) é considerada um efetivo inibidor das fosfatases 1 e 2A, as quais podem gerar a hiperfosforilação da tau. Dessa forma, este trabalho tem como objetivo, avaliar alterações neurogliais em hipocampo e líquido cerebroespinhal (LCE) de ratos expostos ao AO intracerebroventricular após 3 e 12 semanas da infusão. E ainda, verificar alterações neurogliais de fatias hipocampais expostas de forma aguda ao AO (in vitro). Como resultados encontramos no modelo in vivo, declínio cognitivo, hiperfosforilação da tau (Ser 396) e alteração astroglial hipocampal principalmente devido a redução da captação de glicose e aumento da expressão da GFAP e ainda, redução da S100B no LCE, a qual pode atuar na sinalização neurônio-astrócito, em condições fisiológicas ou patológicas, como na DA. Ao observar as alterações neurogliais 12 semanas após a infusão, verificamos que o modelo é parcialmente reversível, uma vez que a fosforilação da proteína tau não mostrou alteração, mas foi observado declínio cognitivo em um dos comportamentos realizados e hipometabolismo da glicose. E ainda, in vitro, o AO foi capaz de hiperfosforilar a proteína tau (Ser 396), mas não alterou parâmetros astrogliais. Portanto, o modelo animal se mostra adequado para avaliação de alterações neuroquímicas. Mas nossos resultados também apontam para uma reversibilidade parcial do modelo a longo prazo, indicando a necessidade de cautela na avaliação de estratégias terapêuticas com este modelo. E ainda, nossos dados reforçam a importância de investigar alterações do metabolismo cerebral da glicose em indivíduos com déficit cognitivo. / Intraneuronal aggregates of neurofibrillary tangles (NFTs), together with beta-amyloid plaques and astrogliosis, are important markers of Alzheimer’s disease (AD). The underlying mechanism of sporadic AD remains poorly understood, but abnormal hyperphosphorylation of tau protein is suggested to have a role in NFTs genesis, which leads to neuronal dysfunction and death. The okadaic acid (OKA) toxin is a protein phosphatase 1 e 2A inhibitor and can lead to tau protein hyperphosphorylation. We have investigated the effects of intracerebroventricular (ICV) OKA on neuroglial alterations 3 and 12 weeks after OKA infusion. We have also researched the effects on neuroglial parameters on hippocampal slices treated with OKA in vivo. Our results have shown cognitive impairment, hippocampal astrogliosis, based on GFAP increment, decreased glucose uptake and increase on tau phosphorylation (at Ser396) in hipocamppus and decrease in S100B protein on cerebrospinal fluid 3 weeks after ICV OKA-infusion. Moreover, 12 weeks after ICV OKA infusion we also observed a cognitive impairment and decreased on glucose uptake. In vitro, exposure of hippocampal slices to OKA altered tau phosphorylation at Ser396 without any associated change in astroglial function. In conclusion, the OKA-animal model proved to be a suitable model for neurochemical parameters assessment. Our results also indicate a partial reversibility of long-term animal model, suggesting that therapeutics strategies evaluations must be caution on this model; and reinforce how important is to investigate on brain glucose metabolism alterations on cognitive impairment.